陳海亮，王琦

(山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科，太原 030001)

酒是最常用的社會(huì)可接受的肝毒素[1]。酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是酒精濫用最常見的臨床后果，包括酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。營養(yǎng)不良是酒精濫用最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生在ALD的各個(gè)階段。肌肉減少癥亦稱肌肉衰減綜合征，是指以骨骼肌質(zhì)量減少、肌力下降和肌功能減退為特征的綜合征，是肝病營養(yǎng)不良的主要成分，是肝硬化最常見的并發(fā)癥，也是輕度ALD患者的一種并發(fā)癥[2]。最大的數(shù)據(jù)來自美國退伍軍人醫(yī)院對酒精性肝炎患者的經(jīng)典研究，該研究結(jié)果表明，肌肉損失確實(shí)是ALD中營養(yǎng)不良的主要組成部分[3]。骨骼肌肉量減少或肌肉減少癥是肝硬化的主要和常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致生存率下降、生活質(zhì)量下降、肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生率更高、移植預(yù)后更差[4]。研究ALD肌肉減少癥的發(fā)病機(jī)制和治療措施可更好地糾正肌肉減少癥，改善臨床結(jié)局?，F(xiàn)就ALD肌肉減少癥的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展綜述如下。

1 酒精性肝病患者肌肉減少癥發(fā)生的機(jī)制

通常認(rèn)為乙醇(ethyl alcohol,EtOH)代謝的主要器官是肝臟和大腦，但有證據(jù)表明，EtOH也在骨骼肌中代謝[5]。肝臟疾病和EtOH或其代謝產(chǎn)物的協(xié)同不良反應(yīng)可能導(dǎo)致肌肉減少癥。

1.1 EtOH或其代謝物的直接影響

1.1.1 EtOH與蛋白質(zhì)合成 由于骨骼肌是體內(nèi)蛋白質(zhì)最大的儲存庫，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是維持肌肉質(zhì)量所必需的[6]。EtOH導(dǎo)致骨骼肌線粒體功能受損，受損的線粒體功能導(dǎo)致較低的ATP生成，其損害蛋白質(zhì)合成，因?yàn)閙RNA翻譯是能量消耗最大的細(xì)胞過程[7]。EtOH暴露抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 (mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)及其信號靶標(biāo)，伴隨著蛋白質(zhì)合成而減少。在酒精性肝硬化的人類患者中，全身蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)研究顯示，在吸收后和餐后階段蛋白質(zhì)合成受損表現(xiàn)出“合成代謝抵抗”狀態(tài)[8]。

1.1.2 EtOH與蛋白質(zhì)水解 肌肉量減少不僅僅是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)合成減少，同時(shí)也出現(xiàn)蛋白水解增加。泛素蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasome pathway, UPP)被認(rèn)為是骨骼肌蛋白水解的主要途徑[9]。未激活經(jīng)典泛素介導(dǎo)的肌肉蛋白水解可能是由于EtOH誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和細(xì)胞ATP儲存減少，其損害蛋白酶體活性[10]。

1.1.3 EtOH與自噬 由于EtOH抑制泛素蛋白酶體組分[11]，肌肉量的減少可能與蛋白水解的替代途徑有關(guān)[12]。自噬是一個(gè)分解代謝過程，通過細(xì)胞應(yīng)激和介導(dǎo)錯(cuò)誤折疊蛋白及受損細(xì)胞器的降解，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[13]。UPP的抑制在細(xì)胞應(yīng)激條件下激活自噬過程[14]。EtOH導(dǎo)致骨骼肌線粒體功能受損，并因此產(chǎn)生活性氧，從而激活自噬[15]。自噬是EtOH暴露后骨骼肌中的主要蛋白水解機(jī)制。mTORC1抑制自噬，EtOH抑制mTORC1信號的機(jī)制是非常重要的，作為mTORC1上游調(diào)控因子的Akt/PKB1和AMPK均為EtOH誘導(dǎo)調(diào)控的潛在靶點(diǎn)[16]。乙醛可能通過多種機(jī)制刺激自噬，包括線粒體和微粒體膜脂質(zhì)的改變和蛋白復(fù)合物的產(chǎn)生[17]。體外和動(dòng)物模型中的短期EtOH暴露不能等同于長期存在的酒精性肝硬化，因?yàn)榧∪庾允刹粌H通過EtOH暴露增加，而且還被包括高氨血癥在內(nèi)的肝硬化的其他代謝產(chǎn)物刺激所增加[18]。需要進(jìn)一步研究解剖增加自噬的分子機(jī)制及其對ALD患者骨骼肌反應(yīng)的作用。

1.2 高氨血癥

氨是由氨基酸分解代謝、嘌呤周轉(zhuǎn)和腸微生物代謝產(chǎn)生的細(xì)胞毒性化合物。生理上，氨的處理是通過肝細(xì)胞的尿素合成作用完成。乙醛(一種細(xì)胞毒性的EtOH代謝物)損害鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶，這是肝細(xì)胞中尿素合成的關(guān)鍵限速酶[19]。因此，對于ALD患者，即使沒有嚴(yán)重的肝細(xì)胞功能障礙或門體分流，肝尿素生成仍可能受損。在肝硬化患者中，肝細(xì)胞功能障礙和門體分流協(xié)同導(dǎo)致氨水平升高。氨在骨骼肌中引起一系列分子和代謝紊亂，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成抑制和肌肉減少癥[20]。高氨血癥增加p65NFκB的核易位，其轉(zhuǎn)錄上調(diào)肌生長抑制素，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成受損。增加的肌肉生長抑制素會(huì)損害mTORC1，其是增加蛋白質(zhì)合成并減少自噬的關(guān)鍵信號分子。非肝組織中的氨處理是通過與關(guān)鍵三羧酸(tricarboxylic acid，TCA)循環(huán)中間體α酮戊二酸(ketoglutaric acid,α-KG)反應(yīng)形成谷氨酸并由谷氨酸脫氫酶催化[21]。谷氨酸與另一氨分子反應(yīng)生成谷氨酰胺，然后通過交換劑SLC7A5[22]交換為亮氨酸(即進(jìn)入肌肉)。這種氨處理過程導(dǎo)致α-KG損失，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙。除了由于α-KG的過度消耗引起的線粒體功能障礙之外，高氨血癥還導(dǎo)致來自線粒體內(nèi)膜中電子傳遞鏈的復(fù)合物Ⅲ的電子泄漏，其所產(chǎn)生的活性氧增加引起細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)自噬[23]。高氨血癥還誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，其由eIF2α激酶(initiation factors in eukaryotes)、GCN2(general control nondepressed 2)介導(dǎo)，其在氨基酸缺乏期間被激活，伴隨著mRNA翻譯和蛋白質(zhì)合成的減少[24]。

1.3 肝病因素

盡管高氨血癥改變了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，肝硬化中的其他代謝、激素和細(xì)胞因子紊亂也會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成受損和自噬增加[25]。肝硬化是一種加速饑餓的狀態(tài)，這表現(xiàn)為呼吸商減少，這也發(fā)生于酒精性肝硬化戒酒患者[26]。反復(fù)和頻繁的禁食導(dǎo)致反復(fù)的蛋白水解，并且合成代謝抵抗導(dǎo)致蛋白質(zhì)儲存恢復(fù)不完全，最終導(dǎo)致肝硬化患者肌肉損失[27]。

由于睪丸激素是一種合成代謝激素，肝硬化和EtOH攝入對性腺功能減退的加和作用可能導(dǎo)致ALD患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的肌肉損失，尤其是男性。腸道微生物組的改變可導(dǎo)致循環(huán)細(xì)胞因子和脂多糖的改變，這兩者均可直接導(dǎo)致骨骼肌蛋白質(zhì)平衡受損，并由此引起肌肉減少癥[28]。慢性肝病患者常處于“促炎”狀態(tài)，而炎癥因子與肌肉減少癥的發(fā)生密切相關(guān)[29]。

1.4 廢用性萎縮

臥床休息引起的骨骼肌量丟失(稱為廢用性萎縮)歸因于骨骼肌中蛋白質(zhì)合成速率的變化。對營養(yǎng)物質(zhì)誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成刺激的抵抗被稱為“合成代謝抵抗”，并且已在人類廢用模型(臥床休息)中觀察到[30]。負(fù)責(zé)降低廢用性萎縮中蛋白質(zhì)合成和合成代謝抵抗的機(jī)制目前尚不清楚，但是減弱mTORC1信號傳導(dǎo)和抑制胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF-1)信號傳導(dǎo)可能與之有關(guān)。在廢用性萎縮模型中抑制IGF-1信號傳導(dǎo)的可能機(jī)制包括肌肉生長抑制素表達(dá)的增加、p38MAPK信號傳導(dǎo)途徑的激活和促炎細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)[31]。

1.5 年齡

老年人的骨骼肌對氨基酸的合成代謝作用具有抗性。因此，與年輕人相比，老年人體內(nèi)刺激肌肉蛋白質(zhì)合成所需的必需氨基酸或亮氨酸的濃度更大[32]。隨著年齡的增長，營養(yǎng)不良會(huì)進(jìn)一步加重，特別是膳食蛋白質(zhì)。肌肉蛋白質(zhì)合成對氨基酸誘導(dǎo)刺激的相對不敏感性可能因年齡相關(guān)的氨基酸吸收速率下降和隨后的胰島素分泌減少而進(jìn)一步復(fù)雜化。炎癥水平較低的老年鼠在餐后狀態(tài)的蛋白質(zhì)合成率高于高炎癥組[33]。人類數(shù)據(jù)顯示，老年人體內(nèi)循環(huán)白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)和IL-6受體的水平顯著升高，IL-6水平是肌肉減少癥的重要預(yù)測指標(biāo)。

2 ALD肌肉減少癥的治療進(jìn)展

營養(yǎng)不良導(dǎo)致ALD各個(gè)階段均出現(xiàn)不良后果，盡管臨床意義重大，但目前還沒有公認(rèn)的可有效預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥的有效療法[34]。早期識別和干預(yù)是改善肌肉減少癥患者預(yù)后的關(guān)鍵。

2.1 節(jié)制飲酒

EtOH攝入和ALD均為合成代謝抵抗?fàn)顟B(tài)。除了通過其他多種機(jī)制導(dǎo)致肝損傷，EtOH及其代謝物還通過抑制mTORC1信號傳導(dǎo)而誘導(dǎo)合成代謝抵抗?fàn)顟B(tài)[35]。除了禁酒之外，沒有其他有效的治療方法可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肝臟疾病，特別是ALD。因此，逆轉(zhuǎn)酒精引起的靶器官損傷的最重要的干預(yù)措施是禁酒，然后進(jìn)行有針對性的干預(yù)以逆轉(zhuǎn)肌肉損失。

2.2 鍛煉和身體活動(dòng)

缺乏體力活動(dòng)與失去肌肉力量和質(zhì)量有關(guān)。因此，鍛煉方案被認(rèn)為是治療肌肉減少癥的基石。短期抵抗運(yùn)動(dòng)已被證明可提高骨骼肌合成蛋白質(zhì)的能力[36]。肌肉的阻力訓(xùn)練和力量訓(xùn)練可成功預(yù)防和治療肌肉減少癥，這已在有干預(yù)措施的肌肉減少癥的相關(guān)研究中得到證明。據(jù)報(bào)道，阻力訓(xùn)練可積極影響神經(jīng)肌肉系統(tǒng)，同時(shí)增加激素濃度和蛋白質(zhì)合成速率[37]。盡管耐力運(yùn)動(dòng)已被證明對肝硬化有益，但在運(yùn)動(dòng)過程中，較低的運(yùn)動(dòng)耐受和增加的肌肉氨化作用的后果可能減少了獲益，而在肝臟尿素合成不減少的健康受試者中卻并非如此[38]。對ALD患者的運(yùn)動(dòng)方式?jīng)]有具體的建議，抵抗運(yùn)動(dòng)增加肌肉質(zhì)量，但是又有增加門靜脈壓力的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這是靜脈曲張出血的一個(gè)危險(xiǎn)因素，在給患者建議前應(yīng)該考慮到這一點(diǎn)[39]。

2.3 降氨治療

降低血氨目前已被批準(zhǔn)用于人類，但尚未系統(tǒng)評估其對人體肝硬化中分子和代謝紊亂以及肌肉減少癥的逆轉(zhuǎn)。最近有研究報(bào)道大鼠高氨血癥模型的長期降氨治療可逆轉(zhuǎn)受損的蛋白質(zhì)合成、增加自噬及分子擾動(dòng)，包括肌肉生長抑制素的增加、mTORC1信號傳導(dǎo)受損和GCN2-eIF2α磷酸化的增加[40]。然而，必須強(qiáng)調(diào)的是，即使是最復(fù)雜的量化肌肉質(zhì)量和功能的方法也是相對不敏感的，并且可能無法檢測到微小的變化。亟需開展長期精心設(shè)計(jì)的人體研究確定降氨是否可有效逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡和肌肉減少癥[41]。

2.4 氨基酸補(bǔ)充

在高氨血癥的細(xì)胞系統(tǒng)中，補(bǔ)充L-亮氨酸可逆轉(zhuǎn)受損的蛋白質(zhì)合成、GCN2活化和eIF2α磷酸化，這些數(shù)據(jù)是對富含L-亮氨酸的氨基酸混合物逆轉(zhuǎn)肝硬化骨骼肌中分子和代謝紊亂的人體研究的補(bǔ)充[22]。在一小組患有ALD的患者中也報(bào)道了單劑量的富含亮氨酸的氨基酸混合物可逆轉(zhuǎn)受損的mTORC1信號傳導(dǎo)和eIF2α的磷酸化，并恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)的分子反應(yīng)[35]。相應(yīng)氨基酸混合物的蛋白質(zhì)合成與健康對照相似。目前還不清楚這些益處是否能夠長期替代。

2.5 激素替代

最近有研究對男性肝硬化患者使用合成代謝類固醇(包括睪酮)刺激蛋白質(zhì)合成進(jìn)行了評估，結(jié)果表明肌肉質(zhì)量有所改善，但生存率無明顯改善[42]。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(selective androgen rece-ptor modulators, SARMs)因其組織選擇性而受到特別關(guān)注。希望使用這些藥物的雄激素信號傳導(dǎo)可在不發(fā)生劑量限制性不良事件的前提下獲得骨骼肌質(zhì)量和力量的增加[43]。

2.6 新興療法

目前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)用于治療肌肉減少癥的藥物。正在開發(fā)的新的治療策略包括靶向骨骼肌線粒體功能障礙和產(chǎn)生活性氧的物質(zhì)、肌肉生長抑制素拮抗劑、自噬調(diào)節(jié)劑、提供細(xì)胞滲透性TCA循環(huán)中間體，特別是α-酮戊二酸以及抑制eIF2α磷酸化和信號傳導(dǎo)等。

總之，肌肉減少癥是酒精性肝病營養(yǎng)不良的主要組成部分，是其常見并發(fā)癥，且預(yù)后不良。將來還需要更深入地研究ALD肌肉減少癥的發(fā)病機(jī)制和治療措施，更好地糾正肌肉減少癥，改善臨床結(jié)局。