孫晟甲 高秀芳

心房顫動(簡稱房顫)是臨床常見的室上性心律失常，以快速、無序的心房電活動為特征。一般認為房顫持續(xù)48 h即可形成左房附壁血栓，左房附壁血栓脫落可導致動脈栓塞，90%的情況下栓塞腦動脈導致缺血性腦卒中，10%的情況下栓塞外周動脈[1]。長期以來關于房顫持續(xù)時間與房顫患者缺血性卒中的關系存在一定爭論，筆者就房顫持續(xù)時間與房顫患者缺血性卒中的關系進行綜述。

1 房顫患者缺血性腦卒中發(fā)生的機制

房顫患者左房血栓最常形成于左心耳[2]。房顫患者易于形成血栓的機制有以下三個方面：①心臟結構變化。房顫可導致左房和左心耳的擴大、心內膜水腫、心肌纖維化的發(fā)生[3]，導致單核細胞浸潤心肌[4]，心肌細胞外基質發(fā)生變化，使得左房內表面粗糙、皺褶[3]，易于形成血栓。②血流動力學改變。房顫時心房收縮功能下降和左房體積的增大，局部易于形成靜態(tài)血流[5]，形成血栓。③血液中促進凝血成分的改變。凝血酶原片段1和2、凝血酶-抗凝血酶復合物及其他血小板或內皮源性促凝物質濃度增高[6]，使機體處于血栓前狀態(tài)，易于形成血栓。在上述機制的共同參與下，左房血栓形成后一旦脫落，極易導致缺血性腦卒中。

2 認為房顫持續(xù)時間與房顫患者缺血性卒中無關的研究

早在上世紀80年代，F(xiàn)ramingham研究即表明非瓣膜性房顫患者缺血性卒中與房顫發(fā)作的持續(xù)時間無關[7]。2006年，ACTIVE W研究[8]公布，該研究共納入6 706名至少有1個卒中危險因素的房顫患者，卒中危險因素包括年齡大于75歲，高血壓或正在接受降壓治療，卒中史或一過性腦缺血(TIA)史，非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞史，左室射血分數(shù)<0.45，外周動脈疾病，合并糖尿病且正在接受藥物治療或先前有冠心病病史的55～74歲患者。針對ACTIVE W研究的亞組分析表明，盡管陣發(fā)性房顫患者(1 202人)的CHADS2評分低于持續(xù)性房顫患者(5 495人)的評分(1.79±1.03 vs 2.04±1.12，P<0.00001)，年卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞風險二者并無顯著差異(RR 0.87，95%CI 0.59～1.30，P=0.496)，在校正混雜基線變量后，相對風險仍無差異(RR 0.94，95%CI 0.63～1.40，P=0.755)。2010年，F(xiàn)riberg等[9]通過對855名陣發(fā)性房顫患者和1 126名持續(xù)性房顫患者平均隨訪3.6年后同樣發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性房顫患者和持續(xù)性房顫患者缺血性卒中風險無顯著差異(HR 1.07，95%CI 0.71～1.61)。

3 認為房顫持續(xù)時間與房顫患者缺血性卒中有關的研究

如前所述，房顫患者心臟結構變化、血流動力學改變、血液中促進凝血成分增多均使其左房及左心耳容易形成血栓。盡管指南[10]將房顫復律時是否抗凝的時間界限定在房顫發(fā)作后48 h，但證據(jù)并不充分。2013年，F(xiàn)inCV研究[11]公布，該回顧性研究共納入了2 481名初次診斷的急性(<48 h)房顫患者，患者年齡均在18歲以上，在無抗凝情況下共施行5 116次成功復律，最終在38名患者身上出現(xiàn)了38次血栓栓塞事件 (0.7%，95% CI 0.5%～1.0%)，其中31次為腦卒中。按照從癥狀出現(xiàn)到復律的時間分為3個亞組，分別為<12 h組，12～24 h組，24～48 h組。結果表明，12～24 h內復律、24～48 h內復律與小于12 h的復律相比，其血栓栓塞風險的比值比分別為4.0(95%CI 1.7～9.1，P=0.001)和3.3(95%CI 1.3～8.9，P=0.02)。對于房顫持續(xù)時間小于12 h的患者，無抗凝情況下的復律，其栓塞風險為0.3%；而房顫持續(xù)時間大于12 h的患者，其栓塞風險則升至1.1%。結果證實了對于急性房顫患者，復律時的卒中風險與房顫持續(xù)時間的相關性。而不久前Link等[12]發(fā)表的針對ENGAGE AF-TIMI 48試驗中不同模式房顫患者卒中或死亡風險的分析表明，陣發(fā)性房顫患者(5 366例)卒中/系統(tǒng)性栓塞風險(1.49%/年)要低于持續(xù)性房顫患者(4 868例)卒中/系統(tǒng)性栓塞風險(1.83%/年，P=0.015)或永久性房顫患者(10 865例)卒中/系統(tǒng)性栓塞風險(4.4%/年，P=0.004)，陣發(fā)性房顫患者的全因死亡率同樣低于后兩者(P<0.001)。

國內張學義等[13]分析了185例持續(xù)性非瓣膜性房顫患者，該185例房顫患者均未接受正規(guī)的抗凝治療，缺血性腦卒中的發(fā)生率接近自然狀態(tài)，結果表明房顫持續(xù)時間大于10年的患者，其卒中風險是房顫持續(xù)時間小于10年患者的4.25倍(RR 4.25，95% CI 1.690 9～10.682，P<0.005)。岳曉軍等[14]搜集了52例房顫持續(xù)時間大于7d的房顫患者，其中頭顱CT診斷腦栓塞21例，對52例患者的回顧性分析表明，腦卒中組房顫持續(xù)時間平均為(7.04±2.73)年，非卒中組房顫持續(xù)時間平均為(2.40±1.76)年，二者存在顯著差異(P<0.001)。

上述研究均證實對于診斷明確的房顫患者，其卒中風險與房顫持續(xù)時間呈正相關。然而，這些患者僅是房顫相關卒中的冰山一角?，F(xiàn)實中存在大量無癥狀房顫患者，直到發(fā)生卒中后才檢查發(fā)現(xiàn)房顫，這類房顫被稱為“亞臨床房顫”[15]。

2003年，MOST研究[16]顯示持續(xù)時間超過5 min的快心房率(>220次/分，持續(xù)10次以上)將使病竇綜合征患者死亡和非致死性卒中風險升高1.79倍(HR 2.79，95%CI 1.51～5.15)。2012年，Healey等[17]對ASSERT研究結果進行分析，旨在探討無癥狀的亞臨床房顫(該研究定義為心房率>190次/分，持續(xù)時間>6 min)是否會增加心源性卒中的風險。研究共納入了2 580名65歲以上植入起搏器或除顫器的無房顫病史的高血壓患者，通過植入的器械記錄心電事件，監(jiān)測心電事件的時間為3個月，平均隨訪2.5年。研究證實，無癥狀的亞臨床房顫持續(xù)時間>6 min的人群，其缺血性卒中或系統(tǒng)性栓塞的風險是無房顫人群的1.77倍(95%CI 1.01～3.10，P=0.047)；持續(xù)時間>6 h的人群，其缺血性卒中或系統(tǒng)性栓塞的風險是無房顫人群的2.99倍(95%CI 1.55～5.77，P=0.001)；持續(xù)時間>24 h的人群，其缺血性卒中或系統(tǒng)性栓塞的風險是無房顫人群的4.96倍(95%CI 2.39～10.3，P<0.001)。2013年，Boriani等[18]分析了10 016名植入心臟電子器械的非持續(xù)性房顫患者，旨在評價最大每日房顫負荷(每天記錄的房顫發(fā)作總時間)與卒中間的關系，隨訪時間為3個月。相較于ASSERT研究，此次分析所納入的人群更具有普適性。在排除抗凝因素干擾和矯正CHADS2評分后，證實房顫負荷>1 h的患者其卒中和卒中合并TIA的風險是<1 h患者的 1.89～2.09倍。同時還發(fā)現(xiàn)，每日最大房顫負荷每增加1 h，卒中風險增加3%。

4 不同研究結論不同的原因分析

盡管關于房顫持續(xù)時間與缺血性卒中的關系，不同研究之間的結論似有矛盾，但仔細分析原因可能有以下幾點：

第一，結果差異可能與房顫發(fā)作時間計量的準確性有關。上述認為房顫持續(xù)時間與卒中無關的研究，均是把房顫粗略的分為陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫，對于房顫的實際發(fā)生時間并沒有進一步的計量。近年來隨著心臟植入性電子器械的發(fā)展，對于房顫發(fā)生時間的記錄更加精確，MOST研究[16]、Healey等[17]對ASSERT研究結果的分析、Boriani等[18]的研究、FinCV研究[11]均表明短時間的房顫都會使卒中的風險增加，而且陣發(fā)性房顫患者房顫發(fā)生時間越長，相應風險會越高。這些風險的增加是陣發(fā)性房顫的大概念所不能區(qū)分的。所以對于陣發(fā)性房顫患者的群體而言，其本身即存在著房顫持續(xù)時間與缺血性卒中的正相關關系。

第二，結果差異可能與樣本量大小有關。同樣是將病人粗略分為陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、永久性房顫三類，在入選患者抗凝達標的情況下，ACTIVE W研究可能因樣本量偏小(抗凝組陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、永久性房顫分別為594、468、2 305人)，未能得出房顫持續(xù)時間與卒中的相關性；而ENGAGE AF-TIMI 48試驗中陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、永久性房顫患者分別為5 366、4 868 、10 865人，試驗結果則提示二者的正相關性。

第三，上述認為房顫持續(xù)時間與卒中無關的研究，可能存在抗凝不充分導致的卒中風險升高。在Friberg等[9]的研究中，陣發(fā)性房顫患者華法林(研究中所采用的抗凝藥)使用率不足1/3，且患者服藥期間國際正?；戎禌]有作說明；而針對該研究中陣發(fā)性房顫患者的分析也表明，服用華法林的患者其缺血性卒中風險可減少一半(HR 0.44，95% CI 0.30～0.65)。

5 結語

房顫導致心源性缺血性卒中的機制復雜，盡管目前指南[19]推薦根據(jù)CHA2DS2-VASc評分，對陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫患者采取相同的抗凝策略，但越來越多的研究數(shù)據(jù)將對這一策略提出挑戰(zhàn)。房顫持續(xù)時間的長短與卒中風險之間關系的進一步確定，將對房顫抗凝決策的進一步細化與精確起到重要作用，有利于避免對卒中低危患者的過度抗凝，也有利于篩檢出卒中高?；颊呓o予積極抗凝。

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