戴悅萱，李月春*，梁芙茹

（1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.內(nèi)蒙古包頭市中心醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040）

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）最新數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)到2035年，糖尿病患病人數(shù)將達(dá)到6億，增長至55%。其中2型糖尿病并發(fā)癥多，醫(yī)療負(fù)擔(dān)重，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。與此同時(shí)，與認(rèn)知障礙相關(guān)的阿爾茨海默病帶來的問題也日益嚴(yán)峻。目前兩種疾病的相關(guān)機(jī)理依然存在爭議，因此研究2型糖尿病和阿爾茨海默病的確切發(fā)病機(jī)制成為治療疾病的當(dāng)務(wù)之急。

1 2型糖尿病與胰島素抵抗

胰島素抵抗是指靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性、反應(yīng)性降低，即胰島素從周圍組織攝取和清除葡萄糖的能力減低導(dǎo)致糖代謝紊亂，出現(xiàn)這種現(xiàn)象主要由不正常β細(xì)胞分泌產(chǎn)物、胰島素拮抗劑持續(xù)供應(yīng)和靶向組織缺陷三種原因造成[2]。2型糖尿病與胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能缺損息息相關(guān)，其在環(huán)境或遺傳等因素的影響下常表現(xiàn)為胰島素抵抗[3]。胰島素抵抗，高胰島素血癥和葡萄糖利用障礙三者為2型糖尿病主要特征，且隨胰島素抵抗的增加，糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。

2 胰島素信號(hào)通路與糖代謝

PI3K/AKT/GSK3β（Phosphoinositide-3-Kinase/Protein kinase B/Glycogen synthase kinase-3）是重要的胰島素信號(hào)通路，調(diào)控血糖的功能主要依靠此信號(hào)通路。胰島素首先與細(xì)胞膜外的胰島素受體（IR）結(jié)合使胰島素受體構(gòu)象發(fā)生改變，并在酪氨酸激酶（PTK）的作用下磷酸化，進(jìn)而激活胰島素受體底物（IRS），引起下游信號(hào)分子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如磷脂酞肌醇激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3 K）/蛋白激酶B（protein kinaseB，PKB/AKT）。蛋白激酶B以磷酸化形式被活化，活化后抑制下游糖原合成酶的活性，促進(jìn)糖原合成和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低血糖水平[4]。該信號(hào)通路發(fā)生障礙可導(dǎo)致胰島素抵抗。

（1）PI3K

PI3 K根據(jù)序列同源性和底物特異性分為3類，其中I類具有磷脂激酶活性和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，它由p85調(diào)節(jié)亞基（p85α、p85β、p85γ）和p110催化亞基（p110α、p110β、p110δ）形成異二聚體。I類PI3K的p110α是PI3K調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路的最重要的分子[6]。PI3K主要有兩種活化途徑：（1）通過與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子或連接蛋白相互作用，使二聚體構(gòu)象發(fā)生改變，發(fā)生自身磷酸化而被激活；（2）通過與Ras和p110直接結(jié)合，活化PI3K。

（2）AKT

Akt蛋白家族有AKT1、AKT2和AKT3三種蛋白異形體，有相同的蛋白結(jié)構(gòu)，包括N端PH結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域和 C端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，3種異形體在不同的組織中各亞型分布不同。 AKT2在胰島素通路中行使了最重要的功能[7]。Akt有Thr308和Ser473兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)，分別位于催化域和調(diào)節(jié)域，PI3K激活后，使質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP3，PIP3通過Akt蛋白Ser473或Thr308位點(diǎn)的磷酸化使其活化?；罨?Akt通過激活或者抑制作用調(diào)節(jié)下游靶蛋白的活性[6-9]。

（3）GSK3β

糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase3β，GSK3β）是由Axin（Axis inhibition protein）、β-連環(huán)蛋白和腺瘤性結(jié)腸息肉病蛋白組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，有2種亞型，包括GSK-3α和GSK-3β，這2種亞型催化活性區(qū)的氨基酸序列有97%同源性且在細(xì)胞、組織中廣泛表達(dá)，具有相似的生物學(xué)特性。GSK-3β作為AKT 的重要底物，其活性受AKT的 負(fù)調(diào)節(jié)，AKT通過抑制GSK3β磷酸化糖原合成酶1（glycogen synthase1，GYS1）從而抑制糖原的合成，降低血糖。與此同時(shí)，GSK3β對(duì)胰島素信號(hào)通路有負(fù)反饋?zhàn)饔谩SK-3β通過磷酸化多種內(nèi)源性底物，包括參與代謝的多種蛋白和轉(zhuǎn)錄因子等而血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控、細(xì)胞生長、發(fā)育、腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮重要作用[10]。

3 胰島素信號(hào)通路與認(rèn)知障礙、2型糖尿病的關(guān)系

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease}AD）是以Aβ病理性堆積為主要病理特征、認(rèn)知障礙為主要臨床表現(xiàn)的一類疾病，其風(fēng)險(xiǎn)增加與2型糖尿?。╰ype2 diabetes mellitus T2 DM）呈正相關(guān)，目前國內(nèi)外有文獻(xiàn)提出稱 AD為“3型糖尿病”[11]。人和動(dòng)物的體內(nèi)體外研究表明Aβ代謝中，胰島素和胰島素抵抗起重要作用，反之，Aβ通過降低淀粉樣前體蛋白磷酸化水平降低Aβ淀粉樣蛋白水平或增加抗淀粉樣蛋白如胰島素降解酶，金屬蛋白酶的活化胰島素來調(diào)節(jié)和影響腦胰島素信號(hào)。除了調(diào)節(jié)外周胰島素水平外，胰島素降解酶在大腦中的高表達(dá)可促進(jìn)Aβ清除和細(xì)胞內(nèi)降解[12-13]。T2 DM與AD的共同發(fā)病機(jī)制為胰島素信號(hào)通路受損，且胰島素抵抗為T2 DM三大核心特征之一，由此可見，探索胰島素信號(hào)通路的作用機(jī)制對(duì)明確胰島素抵抗與AD關(guān)系極為關(guān)鍵。

4 總 結(jié)

綜上所述，胰島素信號(hào)通路PI3K/AKT/GSK3β調(diào)節(jié)血糖、參與體內(nèi)糖代謝，該通路受損與2 型糖尿病發(fā)病關(guān)系密切；同時(shí)，PI3K/AKT/GSK3β信號(hào)通路參與Aβ代謝影響認(rèn)知功能，T2DM與認(rèn)知障礙兩種疾病的發(fā)生均與胰島素信號(hào)通路受損有關(guān)。因此，進(jìn)一步研究PI3K/AKT/GSK3β胰島素信號(hào)通路的相關(guān)機(jī)制成為人類生命科學(xué)領(lǐng)域的重要命題，我們亟需探究出該通路的生理病理學(xué)機(jī)制從而為 2 型糖尿病及認(rèn)知障礙的治療提供更多依據(jù)。

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