王文曉，楊賢，方蕓

(1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，2中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是指冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂或糜爛引起血栓形成所導(dǎo)致的心臟急性缺血綜合征。脂質(zhì)代謝異常是發(fā)生ACS最重要的危險(xiǎn)因素。他汀類(lèi)藥物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性，從而有效降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平，延緩斑塊進(jìn)展，是治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的重要藥物[1]。現(xiàn)有研究證明，他汀類(lèi)藥物降低ASCVD事件的臨床獲益大小與其降低LDL-C水平幅度呈線性正相關(guān)[2]。最近，部分指南和共識(shí)均推薦ACS患者應(yīng)早期啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療(阿托伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d)[1,3,4]。但由于代謝他汀類(lèi)藥物的肝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因多態(tài)性使中國(guó)人群體他汀類(lèi)藥物及其代謝產(chǎn)物的暴露量升高，他汀相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高[5,6]。中國(guó)人群高強(qiáng)度使用他汀類(lèi)藥物的安全性尚未確定[7]。本文對(duì)中國(guó)ACS患者高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療的安全性研究進(jìn)展加以綜述，為臨床用藥提供參考。

1 他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)

他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)(statin-associated muscle symptoms,SAMS)是其常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，通常伴隨肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高(呈劑量相關(guān))，是導(dǎo)致停藥的主要原因之一。2014年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)將SAMS進(jìn)一步分為肌痛、肌無(wú)力、肌炎、肌壞死和橫紋肌溶解，其中橫紋肌溶解是最嚴(yán)重的肌肉不良反應(yīng)，亞裔、低體質(zhì)量指數(shù)、女性、高齡等更容易出現(xiàn)此不良反應(yīng)[8]。

短期高強(qiáng)度應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的SAMS發(fā)生率較低。在一項(xiàng)單中心研究中，研究者將120例ACS患者隨機(jī)分為兩組，分別給予40 mg/d和20 mg/d阿托伐他汀治療7 d，均未出現(xiàn)CK升高[9]。一項(xiàng)研究中國(guó)冠心病患者擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percuta-neous coronary intervention，PCI)治療術(shù)前高強(qiáng)度應(yīng)用他汀類(lèi)藥物(Intensive Statin Therapy for Chinese Patients with Coronary Artery Disease Undergoing Percutaneous Coronary Intervention，ISCAP)的研究納入了1202例ACS患者，并分為強(qiáng)化組(術(shù)前2 d給予阿托伐他汀80 mg/d，術(shù)后30 d給予阿托伐他汀40 mg/d)和對(duì)照組(一直使用阿托伐他汀 20 mg/d)。隨訪6個(gè)月后，僅對(duì)照組出現(xiàn)1例CK>5倍正常上限(upper limits of normal，ULN)的患者，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。在Jang等[11]的研究中，納入的499例ACS患者在PCI術(shù)后全部給予阿托伐他汀40 mg/d，治療30 d后僅3例患者出現(xiàn)肌痛。李京倡等[12]在探究早期高強(qiáng)度阿托伐他汀治療對(duì)ACS患者PCI術(shù)后預(yù)后影響的研究中，將136例患者分為強(qiáng)化組(80 mg/d)和常規(guī)組(20 mg/d)，治療6個(gè)月后分別有2例和1例患者出現(xiàn)肌無(wú)力，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

老年患者高強(qiáng)度應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療的肌肉安全性也較好。Zhao等[13]研究了老年ACS患者早期使用阿托伐他汀的安全性。他們納入了166例年齡>60歲的ACS患者，并隨機(jī)分為強(qiáng)化組(80 mg/d)和對(duì)照組(20 mg/d)，治療8周。3.01%(5/166)患者出現(xiàn)肌痛，其中強(qiáng)化組有1例患者因CK>3 ULN而停藥，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。郭筱燕等[14]的研究納入了120例≥80歲的ACS患者，給予阿托伐他汀40 mg/d，治療30 d，共7例患者出現(xiàn)肌肉酸痛癥狀，但未出現(xiàn)CK明顯升高等嚴(yán)重不良反應(yīng)患者。

2 肝臟損傷

他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)改變脂質(zhì)代謝而影響肝臟功能[15]，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高(劑量依賴性)，發(fā)生率約0.5%～3.0%。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)升高達(dá)正常值上限 3 倍以上及合并總膽紅素水平升高患者，在排除可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高的其他疾病或藥物后，應(yīng)停止使用他汀類(lèi)藥物[16]。

目前高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物對(duì)肝功能的影響尚有爭(zhēng)議。一項(xiàng)探究高強(qiáng)度阿托伐他汀治療效果的研究中，118例患者被隨機(jī)分為強(qiáng)化組(61例，40 mg/d)和常規(guī)組(57例，20 mg/d)，治療30 d后強(qiáng)化組 2例患者轉(zhuǎn)氨酶>5 ULN并停藥，2例患者轉(zhuǎn)氨酶>3 ULN，常規(guī)組無(wú)轉(zhuǎn)氨酶升高，說(shuō)明高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物會(huì)進(jìn)一步損害肝臟功能(P<0.05)[17]。

然而以下研究卻表明短期高強(qiáng)度應(yīng)用他汀類(lèi)藥物肝損害的發(fā)生率較低。Liu等[18]探究了中國(guó)ACS患者高強(qiáng)度阿托伐他汀治療的效果，高強(qiáng)度組(400例，PCI術(shù)前12 h 80 mg頓服，術(shù)后40 mg/d)和常規(guī)劑量組(398例，PCI術(shù)后20 mg/d)治療1年后分別有6例和5例患者出現(xiàn)ALT>3 ULN，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述ISCAP研究中僅1例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶>3 ULN[10]。上述Jang等[11]的研究中，轉(zhuǎn)氨酶>3 ULN的發(fā)生率<5%，強(qiáng)化組和常規(guī)組ALT升高比例分別為1.6%(4/245)和 2.8%(7/250)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。吳濤等[19]將100例ACS患者隨機(jī)分為阿托伐他汀強(qiáng)化組(50例,40 mg/d)和常規(guī)組(50例,20 mg/d)，治療30 d后兩組分別有7例和6例患者轉(zhuǎn)氨酶升高，但均≤3 ULN，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)探究不同劑量他汀類(lèi)藥物治療ACS患者療效的研究中，133 例患者被分為4 組：瑞舒伐他汀10 mg/d組(32例)和20 mg/d組(37例)、阿托伐他汀20 mg/d 組(33 例)和40 mg/d組(31 例)，僅瑞舒伐他汀20 mg/d組有1例患者ALT水平明顯升高[20]。

3 對(duì)腎功能的影響

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)可引起血脂譜改變，是獨(dú)立于其他風(fēng)險(xiǎn)因素的心血管事件危險(xiǎn)因子[1]。ACS患者合并CKD的比例較高[21]，且他汀類(lèi)藥物可能增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),因此，研究他汀類(lèi)藥物能否引起腎臟相關(guān)的微血管并發(fā)癥很有必要。

高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物可能不影響腎功能。上述李京倡等[12]的研究中，兩組中均有3例患者尿素氮水平升高，但組間無(wú)差異。上述Liu等[18]的研究中，在術(shù)后第3、6、12個(gè)月時(shí)隨訪，兩組患者肌酐水平均無(wú)明顯改變。董少紅等[22]將92例ACS患者隨機(jī)分為阿托伐他汀常規(guī)組(10 mg/d)和強(qiáng)化組(40 mg/d)，隨訪 24周，兩組各有2例患者血肌酐水平輕度升高,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

他汀類(lèi)藥物引起消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的國(guó)外報(bào)道較少，而國(guó)內(nèi)報(bào)道較普遍，但未顯示劑量依賴性。可能不僅與種族耐受性相關(guān)，也與臨床研究中未排除合并用藥、疾病或手術(shù)應(yīng)激等因素相關(guān)。

在上述吳濤等[19]的研究中，兩組分別有5例和3例患者出現(xiàn)胃腸不適癥狀，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，劉志福等[23]報(bào)道了83例ACS患者分別使用阿托伐他汀40 mg/d(42例)和10 mg/d(41例)治療8周，兩組分別有3例和2例患者出現(xiàn)胃腸不適，組間無(wú)差異。周波等[24]將78例ACS患者隨機(jī)分為阿托伐他汀強(qiáng)化組(38例，40 mg/d)和常規(guī)組(40例，20 mg/d)，治療14 d后強(qiáng)化組有2例患者出現(xiàn)消化道癥狀,但組間無(wú)差異。樊維娜等[25]報(bào)道了106例ACS患者使用阿托伐他汀治療30 d的研究，強(qiáng)化組(53例，40 mg/d)和常規(guī)組(53例，20 mg/d)分別有5例和2例患者出現(xiàn)腹脹，但組間無(wú)差異。因此，高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物不會(huì)進(jìn)一步增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 其他不良反應(yīng)

5.1 出血

近期研究表明，血液中膽固醇濃度與出血性腦卒中發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，特別是膽固醇濃度比較低的高血壓患者[26]。短期高強(qiáng)度應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可降低ADP誘導(dǎo)的血小板聚集[9]，可能與他汀類(lèi)藥物改變血小板膜內(nèi)的膽固醇含量有關(guān)[27]。因此對(duì)于規(guī)范化抗栓治療的ACS患者，短期內(nèi)高強(qiáng)度應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療是否會(huì)加重其出血風(fēng)險(xiǎn)是值得關(guān)注的問(wèn)題。

陳鐵漢等[28]將90例ACS患者隨機(jī)分為瑞舒伐他汀強(qiáng)化組(20 mg/d)和常規(guī)組(10 mg/d)，治療30 d，強(qiáng)化組和常規(guī)組術(shù)后30 d出血發(fā)生率分別為35.7%和16.3%，表明PCI術(shù)后短期內(nèi)高強(qiáng)度應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療能增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，但該研究選取的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短且術(shù)后觀察指標(biāo)不全面。

5.2 乏力

他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致乏力的機(jī)制不明，發(fā)病率較低，但與人的體能和實(shí)際活動(dòng)量減少顯著相關(guān)，可能會(huì)進(jìn)一步提高心血管事件發(fā)生率[29]。

盧青等[30]將 71 例ACS患者隨機(jī)分為阿托伐他汀常規(guī)組(36例，20 mg/d)和強(qiáng)化組(35例，40 mg/d)治療14 d，兩組分別有2例和3例患者出現(xiàn)乏力，組間無(wú)差異，但該研究未使用國(guó)際體力活動(dòng)量表對(duì)乏力程度進(jìn)行評(píng)估。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上，中國(guó)ACS患者高強(qiáng)度應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療具有較好的安全性，值得臨床推廣。但本綜述存在以下缺陷：(1)納入的部分文獻(xiàn)研究可能已經(jīng)排除了可能會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)的患者；(2)部分安全性數(shù)據(jù)是在研究高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物多效性時(shí)觀察到的，選用的觀察指標(biāo)相對(duì)局限；(3)部分研究隨訪時(shí)間較短；(4)大部分文獻(xiàn)未提及盲法。這些客觀存在的因素可能對(duì)結(jié)論有一定的影響。

膽固醇治療研究者協(xié)作組分析結(jié)果表明，使用他汀類(lèi)藥物治療，LDL-C每降低 1 mmol/L，主要心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)減少20%，全因死亡率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未見(jiàn)增加[2]。2014年中國(guó)ACS患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)和2016年非ST段抬高型ACS診斷和治療指南均推薦早期應(yīng)高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療[4,31]。出于對(duì)安全性的考慮，2016年中國(guó)成人血脂異常防治指南中并未推薦高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物[16]。但也有研究表明，ACS患者高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療總體安全性良好[32]，且中國(guó) CHILLAS研究[33]和Liu等[34]的研究也未顯示其會(huì)增加不良事件的發(fā)生率。因此臨床醫(yī)師應(yīng)在衡量臨床獲益和藥物不良反應(yīng)后，為患者制定個(gè)體化的調(diào)脂方案。

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