李延婷，王紫霄，何夏秀

作者單位:100053北京，中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 (李延婷、何夏秀);200433上海，中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué) (王紫霄)

復(fù)發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一少見的以軟骨組織反復(fù)發(fā)作性的炎癥伴軟骨破壞為特征的多系統(tǒng)受累的疾病，易誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

1 病例報告

患者，女，55歲，因多關(guān)節(jié)腫痛5年余、耳聾2年、雙耳廓紅腫10 d于2015年10月在中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院入院治療?；颊哂?010年9月無明顯誘因出現(xiàn)右膝關(guān)節(jié)腫痛，后逐漸出現(xiàn)雙踝關(guān)節(jié)腫痛，手指關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)疼痛，未接受系統(tǒng)規(guī)范治療，自行服用布洛芬膠囊后疼痛感減輕?；颊?011年7月因出現(xiàn)雙眼鞏膜充血及眼干澀診斷為鞏膜炎，予用妥布霉素地塞米松滴眼液點眼，癥狀時輕時重。2011年9月因雙膝關(guān)節(jié)腫痛加重在風(fēng)濕科接受診療，實驗室檢查結(jié)果:血小板(platelet，PLT)432.1×109/L，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)124 mm/h，C-反 應(yīng) 蛋 白 (C-reactive protein，CRP)73.20 mg/L，免疫球蛋白(immunoglobulin，IgG)16.76 g/L，類 風(fēng) 濕 因 子(rheumatoid factor，RF)29.55 U/L(測定單位)，抗角蛋白抗體(anti-keratin antibody，AKA)、抗核周因子(antiperinuclear factor，APF)抗體反應(yīng)均陰性，抗環(huán)瓜胺酸肽(cyclopamine peptide，CCP)抗體反應(yīng)陽性，抗核抗體(antinuclear antibody，ANA):ANA核顆粒型反應(yīng)陽性1∶100，抗雙股脫氧核糖核酸(double-stranded deoxyribonucleic acid，ds-DNA)反應(yīng)陰性，抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)反應(yīng)陰性。雙手X線攝片顯示近端指間關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松。臨床診斷:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，給予甲氨蝶呤10 mg口服，1次/周，吲哚美辛緩釋片25 mg口服，2/d，配合中藥局部外治。患者治療后膝關(guān)節(jié)腫痛較前緩解，但復(fù)查ESR波動于55～90 mm/h。甲氨蝶呤維持用藥一年，因肝功能異常停藥，用藥期間時有皮膚多型性紅斑伴瘙癢。2012年4月因雙膝關(guān)節(jié)腫痛加重，加用醋酸潑尼松10 mg口服，1/d。

2013年6月和2014年3月患者無明顯誘因先后出現(xiàn)右耳及左耳聽力下降，接受擴張血管、高壓氧及營養(yǎng)神經(jīng)方案治療，效果不佳。耳鼻喉科?？茩z查:雙側(cè)外耳道及鼓膜均未見異常，純音測聽檢查提示雙耳重度感音性神經(jīng)耳聾，診斷為重度感音神經(jīng)性耳聾。2014年6月患者因下肢關(guān)節(jié)腫痛加重再次住院治療，實驗室檢查顯示白細(xì)胞計數(shù):5.8×109/L，血紅蛋白(hemoglobin，HGB)93 g/L，PLT 271×109/L，ESR 56 mm/h，CRP 25.3 mg/L，RF 12.3 U/ml，AKA、APF、抗CCP抗體反應(yīng)均為陰性，ANA核顆粒型反應(yīng)陽性，為1∶100，抗ENA反應(yīng)陰性，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)加滴度反應(yīng)陰性。綜合考慮患者四肢多關(guān)節(jié)反復(fù)腫痛4年余，以膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)為主，且X線攝片檢查膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)未見骨質(zhì)破壞，此次住院復(fù)查抗CCP抗體反應(yīng)陰性，而炎癥相關(guān)指標(biāo)ESR和CRP值顯著升高，炎癥指標(biāo)升高程度與關(guān)節(jié)腫痛程度不符，參照1987年ACR、2009年ACR/EULAR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為原診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎依據(jù)不足。結(jié)合患者多關(guān)節(jié)炎、耳聾、鞏膜炎等病史，認(rèn)為cogan綜合征可能性大，給予醋酸潑尼松片40 mg口服，1次/d，用藥1個月后按規(guī)律逐漸減量，維持量為10～15 mg口服，1次/d，同時靜脈滴注環(huán)磷酰胺0.6 g，1次/2周，連續(xù)3個月，改用甲氨蝶呤10 mg口服，1次/周。患者治療期間關(guān)節(jié)腫痛緩解，皮膚紅斑消失，實驗室檢查顯示ESR、CRP值明顯下降，鞏膜眼炎未再次發(fā)作，但患者聽力未恢復(fù)。

2015年10月底患者突然出現(xiàn)雙耳廓紅腫熱痛，實驗室檢查顯示ESR為107 mm/h，CRP 59.31 mg/L，RF 23.3 U/ml，依據(jù)1976年 McAdam標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷為RP，停用甲氨蝶呤，給予醋酸潑尼松片50 mg口服，1次/d，環(huán)磷酰胺 0.8 g靜脈滴注，1次/2周，糖皮質(zhì)激素藥物逐漸減至2 mg口服，1次/d，患者臨床癥狀消失，患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺累計用量至12.8 g時停用，改為來氟米特片20 mg口服，1次/d，此后患者膝、踝關(guān)節(jié)腫痛時有反復(fù)，聽力一直未恢復(fù)，但耳廓紅腫、鞏膜炎均未再發(fā)作?；颊呒佑冒?5 mg口服，2次/d，關(guān)節(jié)腫痛逐漸消失，癥狀穩(wěn)定。近1年患者維持醋酸潑尼松片10～15 mg口服，1次/d，來氟米特片20 mg口服，1次/d和艾拉莫德25 mg口服，2次/d，病情穩(wěn)定。

2 討論

RP發(fā)病原因至今不明，也無特異性的病理改變。Hilding［1］提出本病與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、Reiter綜合征、Stevenson-Johnson綜合征、Behcet病關(guān)系密切。文獻報道30%的RP患者并發(fā)有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、甲狀腺疾病、糖尿病、腎小球腎炎等［2］。本例患者以反復(fù)發(fā)作性四肢多關(guān)節(jié)腫痛起病，曾有RF滴度輕度升高、抗CCP抗體反應(yīng)陽性等病史，誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。但隨著疾病的進展，該患者的關(guān)節(jié)腫痛以下肢踝關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)為主，雖有雙手的小關(guān)節(jié)疼痛，但無關(guān)節(jié)腫脹、畸形，X線攝片證實無骨組織侵蝕，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易累及四肢小關(guān)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫痛、畸形，X線攝片可有明顯骨侵蝕。從炎性相關(guān)檢查指標(biāo)看，患者ESR和CRP升高與關(guān)節(jié)腫痛不同步。另此外類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雖可以出現(xiàn)眼部炎癥病變，但無法解釋雙耳的聽力下降，因此本例患者的病變不支持類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷。后期隨著患者雙耳廓紅、腫、熱、痛的出現(xiàn)，確診為RP。

結(jié)合文獻報道RP易誤診、漏診可能的原因如下［3-7］:(1)RP患者的首發(fā)癥狀多樣，耳軟骨炎、鼻軟骨炎、眼部炎癥病變、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱和雷諾現(xiàn)象、皮膚表現(xiàn)及呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)耳系統(tǒng)等都可以作為首發(fā)癥狀，由于首發(fā)癥狀缺乏特異性，從而導(dǎo)致漏診、誤診。(2)RP可累及全身多系統(tǒng)，易與多種疾病相混淆。(3)RP無特異性實驗室檢查項目，常見的異常結(jié)果是ESR和CRP增快，白細(xì)胞及γ-球蛋白升高，中度正細(xì)胞、正色素性貧血，而且白細(xì)胞、CRP和ESR升高的程度僅作為疾病活動性監(jiān)測指標(biāo)，不能作為診斷指標(biāo)。有學(xué)者認(rèn)為Ⅱ型膠原抗體檢測可作為本病的診斷指標(biāo)［8］，但 Nakamaru 等［9］認(rèn)為抗體檢測只能作為有效的輔助檢查，不能作為確診依據(jù)。(4)RP組織病理學(xué)表現(xiàn)無特征性，急性期主要表現(xiàn)為軟骨的非特異性炎癥，中期呈現(xiàn)軟骨不同程度破壞，被以淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞分隔成軟骨島，末期表現(xiàn)為組織或器官畸形［10］。此外本病的活檢陽性率并不高。(5)與其他自身免疫性疾病并存是RP的特征之一，可并發(fā)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脂膜炎、白細(xì)胞破碎性血管炎等疾病，此外文獻中RP并發(fā)腫瘤的病例也不乏報道，如膀胱癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤等。

本例患者先后累及關(guān)節(jié)、眼、皮膚、內(nèi)耳及耳廓等組織器官，實驗室檢查顯示ESR、CRP顯著升高?；颊唛_始發(fā)病時關(guān)節(jié)炎癥及眼部癥狀缺乏特異性，誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，隨后先出現(xiàn)內(nèi)耳的聽力障礙，2年后才出現(xiàn)耳廓炎，以致在耳聾時未被診斷RP。RP患者耳部受累，以耳廓受累最為常見，有文獻報道85%的RP患者有耳部受累，其中26%有內(nèi)耳聽力下降［11］。RP引起的聽力下降的原因主要為耳道塌陷、腫脹引起傳導(dǎo)性耳聾，部分患者因RP累及內(nèi)耳軟骨、血管引起的感音神經(jīng)性耳聾。本例患者檢查外耳道和鼓膜未見明顯異常，純音測聽為重度感音神經(jīng)性耳聾，考慮是因RP累及內(nèi)耳軟骨、血管所致。臨床上以聽力下降為首發(fā)表現(xiàn)RP患者十分少見，本例患者先累及內(nèi)耳，后出現(xiàn)耳廓紅腫，也是未能早期診斷的主要原因。

RP是自身免疫性疾病，中重度的RP患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為首選療法［12］，免疫抑制劑可選用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來氟米特，此外氨苯砜能抑制溶酶體釋放，減輕軟骨破壞，并有免疫調(diào)節(jié)的作用，可能對本病有效［13］，可用于在糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑效果不理想者。也有學(xué)者嘗試口服Ⅱ型膠原治療該病，癥狀得到了一定的改善，但是病例比較少［14］。近年來有生物制劑應(yīng)用于RP臨床治療的報道，TNF-α受體融合蛋白或英夫利昔單抗、rituximab對難治性RP具有良好的療效及安全性［15-16］。造血干細(xì)胞移植對于ESR和CRP持續(xù)升高的難治性RP患者有效［17］。對于氣管狹窄或軟骨塌陷引起重度呼吸困難的RP患者可考慮行氣管切開術(shù)喉氣管成形術(shù)等，必要時使用人工呼吸機輔助通氣，近年來氣道內(nèi)支架置入術(shù)越來越多的用于氣道狹窄的RP病例［18］。

RP患者的預(yù)后較難判斷，有潛在致死性，RP并發(fā)肺部感染、呼吸道梗阻、心血管疾病、系統(tǒng)性血管炎是主要的致死原因。RP的5年的生存率為74%，10年的生存率為55%［19］，故早期診治對于改善患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。對于首發(fā)癥狀不特異的疑似患者應(yīng)跟蹤隨訪，以盡量降低誤診率，給予及時的治療，改善患者的預(yù)后。