張 霞，張 文

免疫球蛋白G4相關性疾病(immune globulin G4-related disease，IgG4-RD)是一種新近認識的多器官、多系統(tǒng)受累疾病，病因尚不明確，主要臨床表現(xiàn)為受累器官腫大及功能損害，病理特點為組織中大量淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞浸潤，同時伴閉塞性靜脈炎和席紋狀纖維化。從1995年Yoshida等[1]提出自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)、2011年第一屆IgG4-RD國際研討會以及綜合診斷標準的公布[2]到 2015年首個IgG4-RD國際指南的發(fā)表[3]，IgG4-RD的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、治療和預后等多方面的研究越來越深入，對IgG4-RD這樣一種新的疾病的研究不僅為我們帶來了機遇，也帶來了諸多挑戰(zhàn)。

1 IgG4-RD研究的機遇

我國具有研究IgG4-RD得天獨厚的優(yōu)勢。首先，我國人口眾多，盡管IgG4-RD為罕見疾病，但在我國并不罕見，病例資源的豐富使得我們更容易收集和積累患者臨床資料和生物學標本；其次，國內多地已建立檢測血清IgG亞類和病理組織化學檢測IgG4漿細胞浸潤的方法，使該病的臨床診斷更加容易；第三，2016年國家重點研發(fā)計劃中首次設立大型罕見病研究課題，IgG4-RD作為風濕類疾病罕見病之一進入該罕見病研究隊列注冊研究，目前全國已有數(shù)十家風濕科參與這項研究。此外，國家風濕病數(shù)據中心的信息共享平臺也涵蓋了IgG4-RD，這兩個平臺的搭建將更好地促進我國在該領域的研究廣度和深度，獲得更多國人自己的數(shù)據資料，全面了解中國IgG4-RD患者的臨床表型、基因特征、治療方法和社會經濟學特征，分析影響我國IgG4-RD患者長期生存預后的因素，探討治療方案、治療的長期療效及安全性。

2 IgG4-RD研究面臨的挑戰(zhàn)

在機遇面前，對IgG4-RD研究面臨的更是困難和挑戰(zhàn)，這促使我們必須深入研究并不斷更新對這一新的疾病的認識。

2.1 IgG4-RD屬于哪一類疾病

目前尚需研究的是IgG4-RD究竟是自身免疫性疾病？自身炎癥伴纖維化性疾??？還是淋巴增生性疾??？自發(fā)現(xiàn)和定義AIP起，該病即被認為是一種自身免疫性疾病。然而，迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)針對該病的特異性自身抗體，因此2015年《柳葉刀》發(fā)文稱該病為一種“多器官受累的免疫介導的疾病”[4]。AIP的特征性病理改變?yōu)榻M織中大量淋巴細胞和漿細胞浸潤伴輪輻狀纖維化，因此有研究者稱之為“炎癥伴纖維化疾病”[5]。另外，該病患者突出的改變?yōu)橥庵苎忻庖咔虻鞍缀虸gG4升高，漿母細胞增多，呈寡克隆性[6]。此外，IgG4-RD患者并發(fā)淋巴瘤的比例明顯增加[7]。上述發(fā)現(xiàn)提示該病也具有淋巴增生性疾病的特征，因此對該病的準確定義還需進一步識別疾病本質后才能確定。

2.2 IgG4-RD的發(fā)病機制究竟是什么

目前許多研究團隊正在對IgG4-RD的傳易感性、促發(fā)因素以及疾病過程中的炎癥和纖維化機制進行研究，最初認為IgG4-RD患者的Th2細胞及其相關細胞因子異常在疾病的發(fā)生和發(fā)展中可能起重要作用[8]，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)相關的Th2細胞表現(xiàn)為多克隆增生，這種增生方式多見于有變態(tài)反應性疾病史的患者，推測更可能是與變態(tài)反應相關而非與IgG4-RD有關[9]。后來的研究發(fā)現(xiàn)漿母細胞為IgG4-RD的重要標志，漿母細胞變化與疾病的活動性和血清IgG4水平呈正相關。濾泡輔助T細胞(T cells of follicular helper，Tfh)和CD4+細胞毒性T細胞(CD4+CTL)在促進B細胞向漿細胞轉化、抗體類別轉換及親和力成熟、IgG4產生增多、生發(fā)中心形成等方面起重要作用[10-12]，此外調節(jié)性T細胞(T cells of regulatory，Treg)和調節(jié)性T細胞(B cells of regulatory，Breg)也參與疾病過程[13]。天然免疫應答細胞如漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cells，pDCs)可能通過α干擾素(inter-feron α，IFN-α)介導的途徑促進IgG4產生等參與發(fā)病[14]。然而仍有諸多問題尚待深入探討，如IgG4起致病作用還是抗炎作用？血清IgE升高所起的作用是什么？受累組織纖維化的機制如何？免疫球蛋白類別轉換的機制如何？

2.3 IgG4在疾病中的價值再認識

盡管IgG4-RD的特征性改變之一為血清IgG4水平升高和組織中大量IgG4陽性漿細胞浸潤，但IgG4在該病中所起的作用尚未完全闡明。IgG4是一種特殊類型的免疫球蛋白，正常人血清中含量非常低，它不能通過經典途徑激活補體，且與Fc受體結合的親和力低，形成免疫復合物引起炎癥反應的能力有限，因此長久以來認為IgG4并非致病因素，在變態(tài)反應性疾病相關的研究中還發(fā)現(xiàn)它具有一定抗炎作用[15]。2015年Della-Torre等[16]提出IgG4可能在IgG4-RD中也并非致病因素。但是，IgG4-RD患者血清IgG4水平與疾病嚴重程度相關[17]，IgG4免疫復合物被發(fā)現(xiàn)在腎小管基底膜沉積[18]，2016年Shiokawa等[19]將IgG4-RD患者的血清IgG4注射至新生小鼠體內后發(fā)現(xiàn)可導致小鼠胰腺損傷。這些研究均提示IgG4可能是一種致病因素。該研究還發(fā)現(xiàn)注射患者的IgG1后可導致胰腺病變更顯著，而IgG1和IgG4聯(lián)合注射胰腺病變輕于IgG1單獨注射者，提示血清IgG4的雙向作用。臨床研究顯示，血清IgG4水平升高是診斷指標之一，多器官受累時IgG4水平明顯升高，與IgG4-RD應答指數(shù)呈正相關，治療后IgG4水平下降，疾病進展或復發(fā)的患者常伴有IgG4水平的再升高[20]。但血清IgG4用于診斷的特異性較低，且可見于其他多種疾病，如腫瘤、血管炎、感染、變態(tài)反應等，因此還需確定特異性和預測值更適宜的IgG4變化水平。

2.4 疾病的高度相似性與重疊性

IgG4-RD臨床研究面臨的最大挑戰(zhàn)是鑒別診斷。由于IgG4-RD患者受累臟器的病理表現(xiàn)為腫大和硬化，其大體形態(tài)和影像學上類似腫瘤，因此將IgG4-RD誤診為腫瘤的情況常有發(fā)生。然而，更需要強調的是，有些疾病與IgG4-RD高度相似，如果說前幾年該病的漏診情況較多的話，近2～3年又出現(xiàn)了過度診斷的現(xiàn)象。導致該病過度診斷的原因是許多疾病與IgG4-RD高度相似，包括血清IgG4水平升高和受累臟器IgG4陽性漿細胞浸潤的其他疾病，常見的有腫瘤、抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關性血管炎、結節(jié)病、慢性感染、炎性肌纖維母細胞瘤、非朗格罕組織細胞增多癥、多中心Castleman病、羅道病、木村病、淋巴增生性疾病等[21-30]。北京協(xié)和醫(yī)院近幾年見到多個疑難病例都涉及該方面的問題，因此要給予足夠的重視。對于在診療過程中發(fā)現(xiàn)的病理表現(xiàn)不典型、初始糖皮質激素治療效果不佳的疾病需要重新考慮診斷的正確性，進一步尋找臨床證據，以免被疾病的表面現(xiàn)象所迷惑而出現(xiàn)漏診。

2.5 IgG4-RD的治療指征

多數(shù)IgG4-RD患者對糖皮質激素敏感，因此糖皮質激素是該病的首選藥物，常用起始劑量為0.6 mg/(kg·d)，2～4周后逐漸減量，至2.5～5.0 mg/d維持[31]，部分患者病情需要可加大糖皮質激素劑量。然而，糖皮質激素的不良反應較多，特別是在老年患者更為常見。因此正確判斷疾病的狀態(tài)、嚴重程度和進展情況對選擇合適的治療方法非常關鍵。有癥狀且病情處于活動狀態(tài)的患者需要治療，無癥狀但有重要臟器受累，且病情進展者也需治療[31]。對于臨床癥狀輕、進展慢、非重要臟器受累者應衡量治療的利弊。然而，對于部分患者，正確判斷疾病的活動性仍存在一定困難，因此需要認真考量可以指導臨床醫(yī)生判斷病情的評價指標。

2.6 IgG4-RD的治療目標

IgG4-RD的治療目標在于臨床緩解，還是臨床和血清學緩解(血清IgG4水平正常)？北京協(xié)和醫(yī)院開展的相關研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD患者治療后72%血清IgG4水平下降≥50%，而血清IgG4水平降至正常的患者僅占33.2%，還有28%的患者血清IgG4水平下降程度<50%。因此，IgG4-RD病情的臨床緩解，即控制受累器官的病變是其治療目標，血清IgG4水平可作為參考指標。

2.7 IgG4-RD的難治性和復發(fā)問題

絕大多數(shù) IgG4-RD患者糖皮質激素治療的療效好，特別是早期、初治患者。然而也有少數(shù)患者為難治型，部分患者糖皮質激素減量或停用后容易復發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，患者的治療前血清IgG4水平高、IgE水平高、血嗜酸性粒細胞升高與疾病的復發(fā)有關[23-34]，此外彌漫性胰腺腫大、近端膽管受累等與IgG4相關的AIP復發(fā)有關[35]。復發(fā)或難治性IgG4-RD患者可嘗試用糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑進行治療[36]。目前關于IgG4-RD疾病的復發(fā)和難治問題的確切機制尚不明確，是亟待研究的又一個問題。

總之，IgG4-RD 是一種由免疫介導的、多器官受累的慢性炎癥伴組織纖維化疾病，迄至目前雖然對該病的認識時間較短，但國內外醫(yī)學界對其重視程度不斷提升，該病的研究工作不斷廣泛開展并取得了很大進步，但其確切的發(fā)病機制、診斷、鑒別診斷和治療仍需進一步研究和探討，該病的長期預后仍待繼續(xù)觀察。