陳玉平 伍錦泉 黃宇靜 姜宗培 蘇寧

·論著·

珠三角地區(qū)血液透析患者糖尿病與血栓栓塞性疾病的相關(guān)關(guān)系研究

陳玉平 伍錦泉 黃宇靜 姜宗培 蘇寧

目的研究珠三角地區(qū)血液透析患者合并血栓栓塞性疾病的特點(diǎn)，分析糖尿病與血栓栓塞性疾病間的相關(guān)關(guān)系。方法納入2016年7月1日至2016年9月30日在珠三角地區(qū)十家血液透析中心規(guī)律血液透析患者1 085例，按既往是否發(fā)生過腦梗死或心肌梗死或內(nèi)瘺栓塞定義為發(fā)生血栓栓塞性疾病，將患者分為血栓栓塞組(n=115)及非栓塞組(n=970)，收集其人口學(xué)資料、透析前后血壓、超濾量、透析間期增重率、Kt/V、實(shí)驗(yàn)室檢查、抗凝劑、鐵劑、降壓藥等數(shù)據(jù)，比較2組間的差別，通過多因素Logistic回歸分析其發(fā)生血栓栓塞性疾病的危險(xiǎn)因素，并分析其與糖尿病的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果共納入患者1 085例，平均年齡(52.7±14.3)歲，男性比例61.1%。與非栓塞組比較，血栓栓塞組患者年齡偏大[(60.1±13.9)歲比(51.8±14.0)歲，P<0.01]，透前舒張壓偏低[(79.59±10.90)mmHg比(82.79±11.47)mmHg，P=0.005]，血小板偏高[(201.77±75.35)×109/L比(184.55±64.02)×109/L，P=0.008]，血肌酐水平偏低[(912.99±283.82)μmol/L比(1 053.65±308.01)μmol/L，P<0.01]，糖尿病比率偏高[41.7%比16.0%，P<0.01]。合并糖尿病患者平均年齡偏大[(60.11±10.99)歲比(50.95±14.37)歲，P<0.01]；糖尿病患者發(fā)生腦梗死(14.3%比2.5%，P<0.01)、心肌梗死(6.4%比1.2%，P<0.01)及內(nèi)瘺栓塞(7.9%比4.2%，P=0.028)比例均高于非糖尿病組。通過多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)：高齡(P=0.004，OR=1.034)、糖尿病(P=0.001，OR=2.648)、血小板增多(P=0.015，OR=1.004)是珠三角地區(qū)血液透析患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論糖尿病、血小板增多、高齡是珠三角血液透析患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血液透析；血栓栓塞性疾??；糖尿病

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)在中國大陸發(fā)病率為10.8%，因CKD進(jìn)入終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)需要腎臟替代治療的患者逐年增多，據(jù)2012年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，中國大陸現(xiàn)有150～200萬ESRD患者，且以每年10%～12%速度遞增[1]，而糖尿病在中國發(fā)病率逐年上升，據(jù)2007年的調(diào)查數(shù)據(jù)，國內(nèi)成人糖尿病患病率約9.6%[2]，因糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)進(jìn)入透析的患者隨之逐年增多。心腦血管事件是血液透析(hemodialysis，HD)患者最常見的死亡原因[3]，DKD患者發(fā)生心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高，在珠三角地區(qū)HD患者中，血栓栓塞性疾病發(fā)生率如何，其是否與糖尿病相關(guān)尚不清楚，本研究對此做進(jìn)一步探討。

資料與方法

一、一般資料

本研究為多中心、觀察性研究。選擇2016年7月1日至2016年9月30日在多中心行規(guī)律血液透析患者共1 085例，其中男663例(61.1%)，年齡范圍18～80歲，平均年齡(52.3±13.9)歲；女422例，年齡范圍18～80歲，平均年齡(53.3±14.7)歲。按既往是否發(fā)生腦梗死、心肌梗死或內(nèi)瘺栓塞分為血栓組及非血栓組。血栓組115例(10.6%)，包括腦梗死患者51例(41.7%，合并心肌梗死4例、合并內(nèi)瘺栓塞5例)、心肌梗死患者24例(2.2%，合并內(nèi)瘺栓塞4例)、內(nèi)瘺栓塞患者53例(4.9%)，非血栓組970例(89.4%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲之間；②透析時(shí)間≥3個(gè)月；③每周至少透析2次；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺乏實(shí)驗(yàn)室檢查資料者；②合并妊娠及哺乳患者；③未使用肝素或普通肝素抗凝患者。

二、方法

我們記錄透析患者2016年7月1日至2016年9月30日間的資料如下：①人口學(xué)信息，如年齡、性別等；②病史，包括開始透析時(shí)間、原發(fā)??；③實(shí)驗(yàn)室檢查，采集透析前至少空腹8 h外周靜脈血，然后檢測血小板、血紅蛋白、血清校正鈣[血清校正鈣=鈣測定值(mg/dl)+0.8×(4-白蛋白)]、血磷、全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)、血鈉、總蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，Alb)、膽固醇、三酰甘油、血肌酐(SCr)、尿酸(uric acid，UA)、尿素氮(BUN)、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等相關(guān)指標(biāo)。④透析相關(guān)指標(biāo)，包含超濾量、透析前后血壓(隨訪月前3次透析前后血壓分別取平均值)、透析間期增重率(隨訪月前3次超濾量平均值/隨訪月干體質(zhì)量×100%)、透析時(shí)間、透析頻率(每周2次或每周3次)、尿素清除指數(shù)(spKt/V)、抗凝劑種類(低分子肝素或普通肝素)、降壓藥使用[記錄鈣離子拮抗劑(calcium channel blocker，CCB)或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor inhibitor，ARB)]等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料(性別、糖尿病、原發(fā)病等)使用頻數(shù)描述，使用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料(UA、校正鈣、血磷等)，符合正態(tài)分布時(shí)使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；不符合正態(tài)分布時(shí)使用四分位數(shù)間距進(jìn)行描述Q50(Q25，Q75)，使用Manny-whitney檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸。

結(jié) 果

一、血栓組患者基本人口學(xué)資料、透析血壓及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)

血栓組患者年齡偏大[(60.1±13.9)歲比(51.8±14.0)歲，P<0.01]，原發(fā)病為DKD比例更高(36.5%比14.9%，P<0.01)，合并糖尿病比例更高(41.7%比16.0%，P<0.01)，血小板偏高[(201.77±75.35)×109/L比(184.55±64.02)×109/L，P=0.008]，血肌酐水平偏低[(912.99±283.82)μmol/L比(1 053.65±308.01)μmol/L，P<0.01]，在血紅蛋白、Alb、血清校正鈣、血磷、iPTH、spKt/V等指標(biāo)無差別。(表1)

二、血栓組患者血壓及治療參數(shù)方面的特點(diǎn)

血栓組患者透析前舒張壓偏低[(79.59±10.90)mmHg比(82.79±11.47)mmHg，P=0.005]，透析前收縮壓及透析后血壓在2組間無明顯差別，在透析次數(shù)、抗凝劑種類、CCB使用、ACEI/ARB使用、靜脈鐵劑使用等方面也無差異。(表2)

三、合DKD患者合并血栓性疾病的特點(diǎn)

合并糖尿病組患者共203例(18.7%)，其中男性136例(67.0%)，平均年齡(60.1±10.9)歲；非糖尿病組患者共882例，其中男性527例(59.8%)，平均年齡(50.9±14.4)歲。DKD透析時(shí)間更短(中位透析齡23個(gè)月比34個(gè)月，P<0.01)，腦梗死患者比例更高(14.3% 比 2.5%，P<0.01)，心肌梗死患者比例更高(6.4% 比 1.2%，P<0.01)，內(nèi)瘺栓塞比例更高(7.9%比4.2%，P=0.028)，總的血栓性疾病比例更高(23.6%比7.6%，P<0.01)。(表3)

四、血栓栓塞性疾病危險(xiǎn)因素分析

通過多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)：高齡(P=0.004，OR=1.034)、合并糖尿病(P=0.001，OR=2.648)、血小板增多(P=0.015，OR=1.004)患者發(fā)生血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)較高。(表4)

討 論

動(dòng)靜脈內(nèi)瘺是透析患者的生命線，其功能是否完好與透析患者預(yù)后密切相關(guān)[4]。內(nèi)瘺血栓形成是內(nèi)瘺失功的重要原因[5-6]，而心肌梗死、腦梗死是透析患者最常見的心腦血管事件及死亡原因[3，6]。因而，我們將上述臨床事件作為復(fù)合終點(diǎn)開展此研究。我們的研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病、血小板升高、高齡是珠三角地區(qū)透析患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

一項(xiàng)來自日本的研究表明，經(jīng)腎活檢證實(shí)的DN患者，其蛋白尿水平越高，則長期隨訪過程中發(fā)生心腦血管事件及腎衰竭的幾率越高，提示蛋白尿水平是DN患者發(fā)生心腦血管事件及腎衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，同樣DN進(jìn)入ESRD需要長期透析時(shí)，其發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也較非糖尿病透析患者明顯增高[8]。還有研究表明，DKD患者發(fā)生急性腦血管事件的幾率是非糖尿病患者的1.92倍[9]，這與本研究結(jié)論相符。在珠三角地區(qū)透析患者中，合并糖尿病患者發(fā)生心肌梗死、腦梗死及內(nèi)瘺栓塞等血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病透析患者的2.65倍，而糖尿病也被多個(gè)研究證實(shí)是發(fā)生心肌梗死、腦梗死及內(nèi)瘺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，這可能與糖尿病患者血管性病變更重、微炎癥狀態(tài)更為普遍相關(guān)[11]。

表1 2組患者人口學(xué)、原發(fā)病、合并癥及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的比較

表2 2組患者血壓、超濾量、透析頻率、用藥特點(diǎn)比較

表3 2組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較

表4 珠三角地區(qū)透析患者發(fā)生血栓栓塞性疾病危險(xiǎn)因素分析

研究還發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者血小板每升高1×109/L，則發(fā)生血栓栓塞性疾病幾率提高3%，提示在MHD患者中使用抗血小板藥物可能有助于血栓栓塞性疾病的預(yù)防。已有研究表明：高齡、高血壓、糖尿病是透析患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素，并強(qiáng)調(diào)抗凝或抗血小板治療對CKD各期患者皆有益處[12]。但是否需要在MHD患者中使用抗血小板藥物尚無明確研究支持[13]。來自伊朗的一項(xiàng)研究表明：動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)后阿司匹林或是雙嘧達(dá)莫的治療并不能改善術(shù)后半年內(nèi)內(nèi)瘺栓塞情況，安慰劑、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫組在術(shù)后半年內(nèi)的內(nèi)瘺開放率分別為69.2%、70.8%及75.4%[14]，因而是否需要在MHD患者中使用抗血小板藥物上需要更進(jìn)一步的研究進(jìn)行證實(shí)。從本研究結(jié)論來看，血小板數(shù)量的增多是珠三角地區(qū)透析患者發(fā)生腦梗死、心肌梗死或是內(nèi)瘺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是否抗血小板藥物的使用有助于減低透析患者血栓栓塞性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)尚需進(jìn)一步研究。

一項(xiàng)回顧性研究表明：發(fā)生缺血性腦卒中的患者，其發(fā)生高血壓的頻率更高，具有更高的收縮壓及舒張壓水平，這與本研究得出的結(jié)論不相符[15]。有研究也發(fā)現(xiàn)：低血壓患者更容易發(fā)生內(nèi)瘺栓塞及腦梗[16]，而我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)瘺栓塞性疾病患者，其透析前舒張壓水平更低，支持該研究結(jié)論。鑒于臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)脫水過多患者，常常因透析中低血壓而導(dǎo)致內(nèi)瘺栓塞的特點(diǎn)，我們?nèi)匀徽J(rèn)為，透前低舒張壓是HD患者發(fā)生內(nèi)瘺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但血壓水平高低對透析患者心腦血管疾病的影響尚需進(jìn)一步研究進(jìn)行闡釋。

本研究還有較多局限：①回顧性觀察性研究，在探討病因方面證據(jù)水平稍差；②先期未統(tǒng)計(jì)抗血小板藥物、降脂藥物等相關(guān)臨床數(shù)據(jù)；③心肌梗死、腦梗死等疾病通過病史診斷可能造成較大的系統(tǒng)誤差。

總之，我們的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病、血小板增多等因素是珠三角MHD患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能對改進(jìn)我們在透析患者管理、預(yù)防血栓性疾病方面有一定指導(dǎo)意義。

致謝：南粵腎科協(xié)作組各單位及參與數(shù)據(jù)收集整理的各位人員，列表如下：廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(馬振、梁敏)，東莞市人民醫(yī)院(劉國輝、潘碧霞、胡浩強(qiáng))，東莞市東華醫(yī)院(唐杏明、胡潔萍)，深圳市中醫(yī)院(熊國良、曾又佳、徐緣釗)，深圳寶安區(qū)中心醫(yī)院(陳東、李瑞花)，深圳福田區(qū)第二人民醫(yī)院(趙文、劉琳琳、陳麗萍)，惠州市中心人民醫(yī)院(鐘偉強(qiáng)、吳勇)，佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院(竇獻(xiàn)蕊、張煒)。

[1] Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey[J]. Lancet, 2012, 379(9818): 815-822.

[2] Jia W. Diabetes: a challenge for China in the 21st century[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(4): e6-7.

[3] Inaba M, Karaboyas A, Akiba T, et al. Association of blood pressure with all-cause mortality and stroke in Japanese hemodialysis patients: The Japan dialysis outcomes and practice pattern study[J]. Hemodial Int, 2014, 18(3): 607-615.

[4] Wetmore JB, Mahnken JD, Phadnis MA. Association of multiple ischemic strokes with mortality in incident hemodialysis patients: an application of multistate model to determine transition probabilities in a retrospective observational cohort[J]. BMC Nephrol, 2016. 17(1): 134-143.

[5] Alpers CE, Imrey PB, Hudkins KL, et al. Histopathology of Veins Obtained at Hemodialysis Arteriovenous Fistula Creation Surgery[J]. J Am Soc Nephrol, 2017, 28(10): 3076-3088.

[6] Al-Balas A, Lee T, Young C, et al. The Clinical and Economic Effect of Vascular Access Selection in Patients Initiating Hemodialysis with a Catheter[J]. J Am Soc Nephrol, 2017, 28(12): 3679-3687.

[7] Shimizu M, Furuichi K, Toyama T, et al. Long-Term Outcomes of Japanese Type 2 Diabetic Patients With Biopsy-Proven Diabetic Nephropathy[J]. Diabetes Care, 2013, 6(11): 3655-3662.

[8] McMurray SD, Johnson G, Davis S, et al. Diabetes education and care management significantly improve patient outcomes in the dialysis unit[J]. Am J Kidney Dis, 2002, 40(3): 566-575.

[9] Power A, Chan K, Singh SK, et al. Appraising Stroke Risk in Maintenance Hemodialysis Patients: A Large Single-Center Cohort Study[J]. Am J Kidney Dis, 2012, 59(2): 249-257.

[10] Matsubara Y, Kimachi M, Fukuma S, et al. Development of a new risk model for predicting cardiovascular events among hemodialysis patients: population-based hemodialysis patients from the Japan Dialysis Outcome and Practice Patterns Study (J-DOPPS). PLoS One, 2017, 12(3): e0173468.

[11] Wada T, Haneda M, Furuichi K, et al. Clinical impact of albuminuria and glomerular filtration rate on renal and cardiovascular events, and all-cause mortality in Japanese patients with type 2 diabetes[J]. Clin Exp Nephrol, 2014, 18(4): 613-620.

[12] Power A. Stroke in Dialysis and Chronic Kidney Disease[J]. Blood Purif, 2013, 36(3-4): 179-183.

[13] Liu J, Pan Y, Chen L, et al. Low-dose aspirin for prevention of cardiovascular disease in patients on hemodialysis: A 5-y prospective cohort study[J]. Hemodial Int, 2016, 20(4): 548-557.

[14] Rouzrokh M, Abbasi MR, Mirshemirani AR, et al. The Effect of Antiplatelet Drugs on the Patency Rate of Arterio-venous Fistulae in Hemodialysis Patients[J]. Iran J Pharm Res, 2010, 9(4): 451-457.

[15] Moustapha CM, Tall LA, Maria F, et al. Evaluation of cardiac complications among chronic hemodialysis in Dakar[J]. Pan Afr Med J, 2016, 23(1): 43-50.

[16] Jung S, Kwon SB, Hwang SH, et al. Ischemic Stroke among the Patients with End-Stage Renal Disease Who Were Undergoing Maintenance Dialysis[J]. Yonsei Med J, 2012, 53(5): 894-900.

TheassociationofdiabeticmellitusandthromboembolicdiseaseinthehemodialysispatientsinthePearlRiverDeltaRegion-Amulticentercrosssectionstudy

CHENYu-ping,WUJin-quan,HUANGYu-jing,JIANGZong-pei,SUNing.

DepartmentofNephrology,Zhaoqing’sFirstPeople’sHospital,Zhaoqing526000,China

SUNing,E-mail:gysuning@163.com

ObjectiveTo investigate the risk factors of thromboembolic disease and the relationship with diabetic mellitus in the hemodialysis patients(HD) in the Pearl River Delta Region.Methods1 085 HD patients were enrolled in the study from July 1, 2016 to September 30, 2016 and assigned into the thrombus group (n=115) and non-thrombus group (n=970) in terms of the presence or absence of stroke or myocardial infarction or thrombus in arteriovenous fistula. The demographic data and blood pressure, ultrafiltration volume, Kt/V, laboratory data were collected and the risk factors of thromboembolic disease and the role of diabetes were analyzed by multiple Logistic regression.ResultsThe patients in thrombus disease group were older [(60.1±13.9) yearsvs. (51.8±14.0) years,P<0.01] with lower diastolic blood pressure before dialysis[(79.59±10.90) mmHgvs. (82.79±11.47) mmHg,P=0.005], more blood platelets [(201.77±75.35)×109/Lvs. (184.55±64.02)×109/L,P=0.008)], lower serum creatine[(912.99±283.82) μmol/Lvs. (1 053.65±308.01) μmol/L,P<0.01)] and higher mobility of diabetes (41.7%vs.16.0%,P<0.01). The patients with diabetic mellitus were older[(60.11±10.99) yearsvs.(50.95±14.37) years,P<0.01)] and higher morbidity of stroke (14.3%vs. 2.5%,P<0.01), myocardial infarction (6.4%vs. 1.2%，P<0.01) and thrombus in arteriovenous fistula (23.6%vs.7.6%,P=0.028). The increase of age (P=0.004, OR=1.034) and blood platelets (P=0.015, OR=1.004) and the incidence of diabetes (P=0.001, OR=2.648) were the risk factors of thrombus disease by multiple regression.ConclusionsThe increase of age and blood platelets and the incidence of diabeteswere the risk factors of thromboembolic disease in the HD patients in the Pearl River Delta Region.

Hemodialysis; Thromboembolic disease; Diabetic mellitus

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.12.003

國家自然科學(xué)基金(No.81500552)

526000 肇慶，廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科(陳玉平，伍錦泉，黃宇靜)；廣州，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院腎內(nèi)一科(姜宗培，蘇寧)

蘇寧，E-mail：gysuning@163.com

2017-07-28

2017-11-02)