張曙霞

時隔一年半，“魏則西事件”中備受爭議的細胞療法終于迎來破冰新契機。

近日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》（下稱《指導原則》），對細胞治療產品研發(fā)過程中涉及的風險控制、藥學研究、非臨床研究和臨床研究等環(huán)節(jié)做出詳細規(guī)定，在確定按照藥品申報監(jiān)管原則的基礎上，也對細胞治療的獨特性給予一定靈活空間。

以CAR-T（全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法）為代表的細胞免疫治療，被譽為“活的藥物”，是當下醫(yī)學界最前沿的研究領域，也是繼化學藥和生物藥之后的另一個醫(yī)藥時代，有望幫助人類攻克癌癥。國內外一直在尋求細胞免疫治療的產業(yè)化突破。

“中國有望在2021年左右迎來第一款CAR-T細胞藥物上市。”博生吉醫(yī)藥科技公司創(chuàng)始人楊林告訴《財經國家周刊》記者，按照《指導原則》，臨床試驗將按照早期臨床試驗和確證性臨床試驗兩階段開展，會大大縮短臨床試驗所需時間，樂觀估計有些產品將在2-3年內完成全部臨床試驗。

定心丸

對于國內研發(fā)企業(yè)和投資者而言，《指導原則》是一顆“定心丸”

作為“活細胞”的藥物，CAR-T的開發(fā)不同于傳統(tǒng)藥物。簡單地說，CAR-T療法是一種極為個性化的治療，從患者的供血中分離T細胞，運用基因工程技術在體外給T細胞加入一個嵌合抗原受體基因，使其可以特異性識別和殺傷癌細胞，在體外擴增后再次注入患者體內，達到清除癌細胞的效果。

“《指導原則》跟美國FDA相關法規(guī)是一致的，寬進嚴出?！鳖U昂生物CEO張宇等多位業(yè)內人士認為，考慮到細胞免疫療法的特殊性，《指導原則》十分通情達理，在要求安全、有效及質量可控的基礎上對細胞制品給予了極大的靈活性和寬容度。

例如，由于細胞治療產品的特殊性，傳統(tǒng)的I、II、III期臨床研究的分期設計不能完全適用于細胞治療產品開展臨床研究。《指導原則》允許申請人根據(jù)產品的具體特性自行擬定臨床研究分期和研究設計，一般按研究進度可分為早期臨床試驗階段和確證性臨床試驗階段兩部分。

食藥監(jiān)總局在對《指導原則》的解讀稿中還特別建議，必要時鼓勵研發(fā)者與藥品審評機構溝通交流，以確保確證性臨床試驗方案設計的合理性，有利于研究結果的研判和擬申報產品的注冊上市。

上海細胞治療工程技術研究中心主任錢其軍說，能明確感受到食藥監(jiān)總局傳達出來的理念，即通過不斷鼓勵申請人與監(jiān)管部門交流，加深各方對以CAR-T細胞為代表的細胞治療產品作為藥物的認識和理解，更好地推動細胞治療產品上市，從而讓更多患者受益。

他還表示，《指導原則》對CAR-T創(chuàng)新領域內的研究包括安全性評價等方面依然有一些條款不夠清晰明確。對此，《指導原則》提出，隨著技術的發(fā)展、認知的提升和經驗的積累，將逐步完善、細化與修訂不同細胞類別產品的具體技術要求。

掘金之路

2017年被稱為CAR-T細胞療法元年。8月，諾華制藥的Kymriah獲FDA批準上市，用于治療25歲以下的復發(fā)或難治型B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的患者;10月，Kite制藥的Yescarta獲批，用于治療特定類型成人大B細胞淋巴瘤。這標志著CAR-T療法從實驗室正式進入臨床應用。

2015年8月4日，技術人員在無菌實驗室內查看細胞培養(yǎng)袋，安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液內科與安徽北大未名生物經濟援救院合作，先后對三名白血病患者實施細胞免疫療法。標題

國內目前雖然沒有CAR-T療法獲批上市，但業(yè)內人士表示，隨著《指導原則》的出臺，近期可能會有大批公司提交各自的細胞治療產品，國內細胞治療產業(yè)化進程將加速推進。

在《指導原則》發(fā)布前，食藥監(jiān)總局就已經開始接收申報。12月11日，南京傳奇生物提交的CAR-T療法（LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸制劑）臨床申請已獲藥品審評中心受理，并在12月19日以“使用先進制劑技術，創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的藥品注冊申請”為由納入“優(yōu)先審評程序藥品”。

《指導原則》發(fā)布后，《財經國家周刊》記者查詢藥品審評中心受理品種目錄發(fā)現(xiàn)，銀河生物和科濟生物的CAR-T療法也先后于12月21日、28日獲得受理。

而公開報道顯示，截至目前，中國的免疫細胞治療臨床研究占全球的1/3，僅次于美國，在CAR-T領域的探索性臨床研究項目已超過130個。從A股市場看，安科生物、復星醫(yī)藥、佐力藥業(yè)及銀河生物等上市公司也都紛紛通過投資、參股、合作等形式成為布局CAR-T療法的先行者。

“我國相關疾病的患者數(shù)量比較多，在后期進行臨床試驗入組患者的速度比國外要快很多，加上國家政策鼓勵加快創(chuàng)新藥物審評審批，批準速度有望超過目前美國已經上市的兩款藥物3年左右的時間?！睆堄钫f。

錢其軍表示，根據(jù)公開發(fā)表的文獻數(shù)據(jù)，在血液腫瘤治療方面，國內CAR-T和國際上的治療方案相近，國內研發(fā)團隊也在美國血液腫瘤年會（ASCO）會議中發(fā)布了數(shù)據(jù)并獲得國際認可;在實體瘤治療方面，有團隊在傳統(tǒng)CAR-T技術上進行改進的創(chuàng)新性技術，治療理念比美國更先進。

多位業(yè)內人士預測，中國有望在2021年左右迎來第一款CAR-T細胞藥物上市，而在細胞治療領域也將實現(xiàn)彎道超車。

企業(yè)積極探索、申報的動力，來自細胞療法巨大的市場空間。根據(jù)GE（通用電氣）醫(yī)療提供的數(shù)據(jù)，從全球范圍看，僅細胞治療應用于腫瘤治療市場就有望在2030年達到300億美元的規(guī)模。

單看中國，CAR-T細胞藥物療法市場空間更是可觀。楊林介紹，我國每年癌癥新發(fā)人數(shù)429.2萬，死亡人數(shù)281.4萬。更加嚴重的是，平均5年生存率僅為36.9%，顯著低于美國的80%和歐日的65%。而具體到目前已明確療效的CD19 CAR-T細胞藥物，其適應癥主要是難治復發(fā)B細胞急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，我國每年死于這兩類腫瘤的患者人數(shù)達5萬人以上，僅以死亡患者人數(shù)作為CAR-T細胞藥物市場推廣對象來計算，潛在市場規(guī)模也高達300億人民幣左右。

但錢其軍表示，CAR-T療法要想實現(xiàn)商業(yè)化目標，必須探索出適合個體性細胞治療特征的自動化細胞制造和控制（CMC）解決方案，還需建立冷鏈運輸配送渠道以及CAR-T細胞制備自動化密閉體系等相關配套設施等。

張宇也總結了中國與國外相比在該領域目前尚存在的差距，一是同質化問題嚴重，全球最大臨床試驗網站“ClinicalTrials.gov”上注冊的臨床研究結果顯示，國內有超過30家企業(yè)開展的都是CD19 CAR-T;二是國內很多企業(yè)開展的CAR-T專利情況不明，而國際相關企業(yè)在專利領域的布局已非常完善，未來一旦商業(yè)化可能面臨法律訴訟;三是生產質控環(huán)節(jié)落后，距離成藥性生產要求的全封閉、可回溯、合理性和穩(wěn)定性方面都需要提升。

高價困惑

“高昂的價格可能會成為限制CAR-T藥物大規(guī)模推廣應用的障礙之一?！睏盍终f。

據(jù)了解，目前已上市的兩款CAR-T產品均售價高昂，Kymriah在美國的定價為47.5萬美元/療程，Yescarta定價為37.3萬美元/療程。

楊林認為，這兩款藥物的價格在中國沒有市場基礎。雖然國內有不少胸懷理想的科學家致力于開發(fā)普通患者用得起的CAR-T細胞藥物，但是按照藥品模式監(jiān)管之后，每人份的CAR-T細胞的成本預計會顯著增高。“因此，CAR-T細胞藥物上市后，如果初期的價格能夠比照同種異體造血干細胞移植的費用來進行，會是一個比較理想的價格起點?！彼f。

錢其軍介紹，與美國根據(jù)療效定價的邏輯不同，中國根據(jù)成本定價，這樣的機制將讓更多中國患者享受到CAR-T療法的好處。不過即便如此，美國的兩個CAR-T藥物如果進入中國并上市，預計價格依然高達百萬人民幣。

但讓錢其軍頗為自信的是，CAR-T是為數(shù)不多的中國與西方國家比肩的藥品研發(fā)領域，甚至在某些方面中國還有領先優(yōu)勢，在鼓勵創(chuàng)新、更加開放政策支持下，國內CAR-T上市步伐將加快，能夠實現(xiàn)生產流程標準化、規(guī)范化、安全有效的產品將脫穎而出?！爸挥兄袊就疗髽I(yè)具有足夠的研發(fā)實力，才有可能爭取到更多的自主定價權力，按照符合中國本土國情的方式定價?！?/p>

張宇認為，未來價格會大幅下降，原因在于，一方面，相關生產工藝特別是全自動封閉式設備的出現(xiàn)，會大大降低生產成本和人工成本，通用型CAR-T等新技術的出現(xiàn)則會降低一部分適應癥患者的質控物流成本。此外，相關醫(yī)療保險特別是商業(yè)保險機制的完善以及按療效付費等創(chuàng)新付費方式，也會減少患者壓力。

安全性難題

價格之外，安全性問題更是細胞療法產業(yè)化必須解決的“攔路虎”。

2017年12月12日，在湖北省考察期間，國務院總理李克強與武漢協(xié)和醫(yī)院20多位腫瘤專家交流癌癥治療等問題，其中兩位專家分別介紹了囊泡治療法和CAR-T細胞治療法。根據(jù)中國政府網的報道，李克強指出，藥品審批方面的問題要加快推進，但必須要保證藥物絕對安全，要求針對專家反應的“卡脖子”因素，衛(wèi)生部門盡早拿出針對性性報告。

確實，在帶來攻克癌癥希望的同時，CAR-T細胞療法也面臨極大風險。與傳統(tǒng)藥物療法不同，CAR-T不能由患者自行服藥，且治療流程復雜。細胞取自人體，在進行細胞篩選、增殖培育、感染病毒、冷鏈運輸過程中，有很大的污染和交叉污染風險;回輸人體后，往往伴隨著高燒等癥狀，隨時需要重癥監(jiān)護。

國際上，在開展CAR-T療法臨床試驗過程中，Juno的JCAR015、Kite制藥的KTE-C19以及致力于開發(fā)通用型CAR-T療法的Cellectis的UCART123都分別出現(xiàn)過患者在治療過程中死亡的事件，其中Juno還因此放棄JCAR015，掉出CAR-T療法國際第一梯隊。

但令人疑惑的是，國內上百個試驗項目卻沒有任何公開的不良反應信息。

“關于不良事件的報道，國內的確存在不報、或者少報的現(xiàn)象?！睏盍指嬖V《財經國家周刊》記者，癥結在于國內以前開展的臨床試驗，都不是嚴格按照藥品監(jiān)管模式、在國家藥審中心正式受理的臨床試驗，因此開展臨床試驗的單位有很大的空間來選擇報告還是不報告?！半S著CAR-T藥品納入監(jiān)管，未來的臨床數(shù)據(jù)將會真實反映國內的療效水平，與國際療效的比較也將能夠真實反映出來?！彼f。

錢其軍則表示，國內諸多細胞治療領域內的專家在國內外學術會議以及公開發(fā)表的研究文獻中，均有對其自身在臨床研究階段的數(shù)據(jù)整理公布，且在不斷的互相交流過程中，國內專家也已形成了不良反應應對方案的共識，同時指南性質的規(guī)范性指導方案也在起草中。