彭韋霞，賀佩祥，劉麗君，鐘雅琴，彭 可，李菊香，徐雪輝，丁 婷，陳 鋒

·論著·

非酮癥糖尿病患者糖化血紅蛋白與紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)和甲狀腺過氧化物酶抗體陽性率的相關(guān)性及其變化的影響因素研究

彭韋霞，賀佩祥*，劉麗君，鐘雅琴，彭 可，李菊香，徐雪輝，丁 婷，陳 鋒

目的分析非酮癥糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)與紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)(RDW-CV)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性率的相關(guān)性，并探討HbA1c變化的影響因素。方法選取2014年3月—2016年4月在益陽市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的非酮癥糖尿病患者413例。依據(jù)患者HbA1c進(jìn)行分組:HbA1c≤7.5%組(A組，n=128)、7.5%

糖尿病，非酮癥性；血紅蛋白A，糖基化；紅細(xì)胞分布寬度；甲狀腺過氧化酶；影響因素分析

病程<1年的非酮癥糖尿病患者常被定義為新診斷的糖尿病患者，其慢性并發(fā)癥相對(duì)較少，且糖尿病藥物干預(yù)相對(duì)較少。研究顯示，病程<1年的非酮癥糖尿病患者甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性率較高[1]。紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)(RDW-CV)被認(rèn)為是一種反映炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激的新型標(biāo)志物，與心腦血管病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、糖尿病有關(guān)[2]。有研究認(rèn)為糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)與RDW-CV存在相關(guān)性[3]。但臨床對(duì)非酮癥糖尿病患者HbA1c、RDW-CV、TPOAb關(guān)系的研究較少，本研究分析了非酮癥糖尿病患者HbA1c、RDW-CV、TPOAb的相關(guān)性，并探討了HbA1c變化的影響因素，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，病程<1年；(2)1年內(nèi)未出現(xiàn)過酮癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血液系統(tǒng)疾病，近期有出血史，已接受血液透析和/或腹膜透析；(2)肝、腎移植；(3)惡性腫瘤；(4)胰升糖素瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、舒血管腸肽瘤、生長(zhǎng)抑素瘤、類癌及類癌綜合征等；(5)近期患感染性疾?。?6)妊娠期或哺乳期；(7)既往有甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺結(jié)節(jié)等病史，或近期服用影響甲狀腺功能的藥物。

1.2 一般資料 選取2014年3月—2016年4月在益陽市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的非酮癥糖尿病患者413例。其中男230例，女183例；年齡22～84歲，平均年齡(51.6±8.2)歲；病程0.5～12.0個(gè)月，平均病程(6.6±2.4)個(gè)月?；颊呔鶎?duì)本研究知情，并簽署知情同意書。

本文要點(diǎn)：

紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)(RDW-CV)是目前研究較熱的炎性指標(biāo)之一。本研究發(fā)現(xiàn)其與診斷時(shí)間<1年的非酮癥糖尿病患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)明顯相關(guān)，但與C反應(yīng)蛋白并無關(guān)系,提示RDW-CV可能是比C反應(yīng)蛋白更加敏感的炎性指標(biāo)；甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是免疫性甲狀腺疾病的標(biāo)志物，本研究發(fā)現(xiàn)隨著HbA1c增加，TPOAb也有增加趨勢(shì)，提示TPOAb與RDW-CV可能存在相關(guān)性。

1.3 方法 依據(jù)患者HbA1c進(jìn)行分組:HbA1c≤7.5%組(A組，n=128)、7.5%

采用全自動(dòng)血液分析儀(德國(guó)拜耳公司)檢測(cè)RDW-CV。采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫爾特公司)檢測(cè)低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)、24 h尿微量清蛋白(24 h UAE)、C反應(yīng)蛋白(CRP)。采用固相化學(xué)發(fā)光儀(德國(guó)拜耳公司)檢測(cè)患者空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(PCP)、甲狀腺功能〔游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)〕、TPOAb；采用糖尿病自身抗體免疫印跡試劑盒(深圳伯勞特生物制品有限公司)檢測(cè)谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)。

1.4 觀察指標(biāo) 比較3組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、RDW-CV、LDL、TC、24 h UAE、CRP、FCP、PCP、FT3、FT4、TSH、GADA陽性率、TPOAb陽性率，分析HbA1c與上述指標(biāo)的相關(guān)性及影響患者HbA1c變化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 3組患者觀察指標(biāo)比較 3組患者性別、年齡、BMI、LDL、TC、24 h UAE、CRP、FCP、PCP、FT3、FT4及GADA陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組患者病程、RDW-CV、TSH及TPOAb陽性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中B組、C組患者病程長(zhǎng)于A組，RDW-CV大于A組，TSH及TPOAb陽性率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組患者病程長(zhǎng)于B組，RDW-CV大于B組，TSH、TPOAb陽性率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 HbA1c與各觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析 患者病程(8.9±2.1)個(gè)月，RDW-CV為(13.8±1.6)%，TSH(3.66±1.24)mU/L；Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，HbA1c與病程、RDW-CV、TPOAb陽性率、TSH呈正相關(guān)(rs值分別為0.681、0.630、0.432、0.438，P值分別為<0.001、<0.001、0.001、0.001)。

2.3 非酮癥糖尿病患者HbA1c變化影響因素的多因素Logistic回歸分析 以HbA1c為因變量，以病程、RDW-CV、TPOAb陽性率、TSH為自變量(賦值見表2)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，RDW-CV、TPOAb陽性率、TSH是非酮癥糖尿病患者HbA1c變化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，見表3)。

表2 非酮癥糖尿病患者HbA1c變化影響因素的多因素Logistic回歸分析的賦值表

Table2 Assignment for factors associated with the changes in HbA1clevel in nonketotic diabetic patients analyzed with multivariate Logistic regression models

變量賦值HbA1c(%)≤7.5=0,>7.5=1病程(月)≤6=0,>6=1RDW-CV(%)≤14.5=0,>14.5=1TPOAb陽性率陰性=0,陽性=1TSH(mU/L)<4.2=0,≥4.2=1

表3 非酮癥糖尿病患者HbA1c變化影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis of the factors associated with HbA1cchanges in nonketotic diabetic patients

變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)RDW-CV0.7050.3069.1490.0022.024(1.237,4.103)TPOAb陽性率0.2180.0795.0940.0241.243(1.134,1.548)TSH0.6100.1857.1390.0081.814(1.567,3.234)

表1 3組患者觀察指標(biāo)比較

注：A組為糖化血紅蛋白(HbA1c)≤7.5%組，B組為7.5%

3 討論

紅細(xì)胞分布寬度(RDW)常用于觀察紅細(xì)胞大小不均的程度。RDW-CV的參考范圍為11.5%～14.5%，數(shù)值越高，表明紅細(xì)胞大小變異程度越高[5]。非酮癥糖尿病可增強(qiáng)機(jī)體的血管炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，而血管炎性反應(yīng)影響紅細(xì)胞生成及其變形性，從而導(dǎo)致RDW上升[6]。MALANDRINO等[7]研究表明，在無明顯血管并發(fā)癥的糖尿病患者中，RDW的升高與大血管、微血管并發(fā)癥發(fā)生率呈正相關(guān)。呂衛(wèi)華等[8]發(fā)現(xiàn)在老年糖尿病患者中,RDW-CV的升高與踝肱指數(shù)(ABI)降低及外周動(dòng)脈疾病發(fā)病率升高有關(guān)。

既往研究表明，HbA1c與糖尿病患者的病程有關(guān)[9]，本研究亦得出非酮癥糖尿病患者中HbA1c與病程呈正相關(guān)的結(jié)論。本研究依據(jù)患者HbA1c進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)不同HbA1c患者的RDW-CV存在顯著差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，隨著HbA1c的增高，RDW-CV也隨之增高，二者呈正相關(guān)，這與既往研究結(jié)果相似[10-11]。楊文等[10]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者RDW較高，而空腹血糖、糖耐量異常的患者RDW無明顯變化，且RDW的變化與空腹血糖有關(guān)。路洪祥等[11]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者RDW-CV與HbA1c有同步增高或降低的趨勢(shì)。分析本研究及上述研究可能的機(jī)制為，高血糖通過多種途徑刺激機(jī)體產(chǎn)生大量氧自由基，使機(jī)體處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，而氧化應(yīng)激可降低紅細(xì)胞成熟率和壽命；高血糖增強(qiáng)了細(xì)胞膜的糖基化作用，從而引發(fā)酶活性改變、氧釋放量下降、膜流動(dòng)性減弱，導(dǎo)致紅細(xì)胞變形能力減小，形態(tài)大小的異質(zhì)性增加。慢性高血糖還可通過多種途徑損傷血管內(nèi)皮，血管內(nèi)皮受損時(shí)內(nèi)皮下膠原暴露，組織因子釋放增多，凝血途徑被激活，使血液呈高凝狀態(tài)，影響微循環(huán)血流灌注，使組織缺氧加重，進(jìn)而引發(fā)或促進(jìn)微血管病變，造成組織器官損傷，引起紅細(xì)胞形態(tài)大小的異質(zhì)性[12-13]。另外，本研究還納入了另一個(gè)炎性指標(biāo)——CRP，發(fā)現(xiàn)不同HbA1c患者的CRP并無差異，而RDW-CV存在顯著差異，提示RDW-CV可能早于CRP反應(yīng)血糖變化引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，但這還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

蔣秋明等[14]發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者TSH>4.5 μU/ml的比例顯著高于2型糖尿病患者，且糖尿病患者TSH升高與HbA1c和疾病類型有關(guān)，TSH越高的患者HbA1c越高。亦有研究顯示，2型糖尿病患者HbA1c與FT3呈負(fù)相關(guān)，且甲狀腺激素水平紊亂與長(zhǎng)期高血糖有關(guān)[15]。本研究結(jié)果也顯示，非酮癥糖尿病患者不同血糖水平下，TSH、TPOAb陽性率均有顯著差異，HbA1c與TPOAb陽性率、TSH呈正相關(guān)，且TSH、TPOAb陽性率是患者HbA1c變化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；HbA1c與TPOAb陽性率的關(guān)系目前尚無報(bào)道，長(zhǎng)期的高血糖可能在免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生機(jī)制中起一定作用，但二者相互作用的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步基礎(chǔ)研究證實(shí)。

綜上所述，長(zhǎng)期的高血糖且血糖控制情況越差，紅細(xì)胞形態(tài)改變?cè)矫黠@，免疫性甲狀腺疾病發(fā)生的可能性越大，反過來受高血糖影響而發(fā)生改變的RDW及甲狀腺的免疫激活可能導(dǎo)致血糖控制更加困難，RDW-CV可能成為新的敏感且廉價(jià)的糖尿病病情監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但具體機(jī)制目前尚不明確，還需要進(jìn)一步行基礎(chǔ)研究及大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：彭韋霞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；彭韋霞、賀佩祥、劉麗君進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；彭韋霞、劉麗君、鐘雅琴收集數(shù)據(jù)；彭可、李菊香、徐雪輝整理數(shù)據(jù)；丁婷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；彭韋霞、賀佩祥進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；陳鋒負(fù)責(zé)論文的修訂；鐘雅琴、丁婷負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；賀佩祥、劉麗君對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本研究不足之處：

本研究為回顧性研究，科研價(jià)值弱于隨機(jī)對(duì)照研究，炎性指標(biāo)變化可能是體內(nèi)免疫激活的表現(xiàn)，但因何種機(jī)制升高，仍需進(jìn)一步行基礎(chǔ)研究及大樣本的臨床研究證實(shí)。

[1]黃建芳，趙峰，陳海禾，等.糖尿病患者甲狀腺自身抗體、血清中硒水平研究及臨床意義分析[J].疾病監(jiān)測(cè),2015,30(11):945-948.DOI：10.3784/j.issn.1003-9961.2015.11.013.

HUANG J F,ZHAO F,CHEN H H,et.al.Clinical diagnostic value of thyroid autoantibody and serum selenium levels in patients with type 2 diabetes[J].Disease Surveillance,2015,30(11):945-948.DOI：10.3784/j.issn.1003-9961.2015.11.013.

[2]SALVAGNO G L,SANCHIS-GOMAR F,PICANZA A,et al.Red blood cell distribution width:a simple parameter with multiple clinical applications[J].Crit Rev Clin Lab Sci,2015,52(2):86-105.DOI:10.3109/10408363.2014.992064.

[3]LIPPI G,TARGHER G,SALVAGNO G L,et al.Increased red blood cell distribution width(RDW-CV) is associated with higher glycosylated hemoglobin(HbA1c) in the elderly[J].Clin Lab,2014,60(12):2095-2098.

[4]胡茂清，鄧尚平.糖尿病的新診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型[J].華中醫(yī)學(xué)雜志，1999,23(2)：90-92.

[5]何磊，魏慶民.紅細(xì)胞分布寬度的臨床應(yīng)用新進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013,19(1):135-137.

HE L,WEI Q M.Progress in clinical application of red blood cell distribution width[J].Medical Recapitulate，2013,19(1):135-137.

[6]錢成榮,田雪梅,李晗，等.紅細(xì)胞分布寬度和中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷價(jià)值的評(píng)價(jià)[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2016,23(8):888-891.DOI:10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.08.011.

QIAN C R,TIAN X M,LI H,et al.Evaluation of red blood cell distribution width and neutrophil to lymphocyte ratio in diagnosis of rheumatoid arthritis[J].Labeled Immunoassays and Clinical Medicine，2016,23(8):888-891.DOI:10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.08.011.

[7]MALANDRINO N，WU W C，TAVEIRA T H，et al.Association between red blood cell distribution width and macrovascular and microvascular complications in diabetes[J].Diabetologia，2012，55(1):226-235.DOI:10.1007/s00125-011-2331-1.

[8]呂衛(wèi)華,王青,張洪波,等.老年糖尿病患者紅細(xì)胞分布寬度與外周動(dòng)脈疾病的相關(guān)性研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2012,14(8):821-824.DOI：10.3969/j.issn.1009-0126.2012.08.011.

LYU W H,WANG Q,ZHANG H B,et al.Correlation between red blood cell distribution width and ankle-brachial index in elderly DM patients[J].Chinese Journal of Geriatric Heart Brain and Vessel Diseases，2012,14(8):821-824.DOI：10.3969/j.issn.1009-0126.2012.08.011.

[9]張斌，郭剛，汪蓓蕾，等.老年2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平與血糖及胰島素敏感性的關(guān)系[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2017,37(6):1378-1380.DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.031.

ZHANG B，GUO G，WANG B L，et al.Relationship between glycosylated hemoglobin levels and blood glucose and insulin sensitivity in elderly patients with type 2 diabetes mellitus[J].Chinese Journal of Gerontology，2017,37(6):1378-1380.DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.031.

[10]楊文，王玉柱，于曉紅，等.紅細(xì)胞體積分布寬度與糖代謝異常/糖耐量異常和糖尿病相關(guān)[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2014,28(8):658-660.DOI:10.3969/j.issn.1003-9198.2014.08.013.

YANG W，WANG Y Z，YU X H，et al.Red blood cell distribution width is closely associated with impaired fasting glucose/impaired glucose tolerance and diabetes mellitus[J].Practical Geriatrics，2014,28(8):658-660.DOI:10.3969/j.issn.1003-9198.2014.08.013.

[11]路洪祥,程穎,佟昌躍，等.糖尿病患者紅細(xì)胞分布寬度的變化與分析[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐,2016,1(14):34,37.

[12]A R S.Red blood cell distribution width and serum BNP level correlation diabetic patients with cardiac failure:a cross sectional study[J].J Clin Diagn Res，2014，8(6):FC01-3.DOI:10.7860/JCDR/2014/8349.4431.

[13]OSADNIK T，STRZELCZYK J，HAWRANEK M，et al.Red cell distribution width is associated with long-term prognosis in patients with stable coronary artery disease[J].BMC Cardiovasc Disord，2013，13:113.

[14]蔣秋明,張熙洋,雷蕾，等.糖尿病患者血清促甲狀腺素水平與 HbA1c和疾病類型的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥,2016,56(25):77-79.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.25.027.

JIANG Q M,ZHANG X Y,LEI L,et al.The relationship between serum thyroxine levels and HbA1cand disease types in diabetic patients[J].Shandong Medicine，2016,56(25)：77-79.DOI：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.25.027.

[15]馬娜敏,王敏,聶圓圓，等.老年2型糖尿病病人甲狀腺激素的變化及相關(guān)因素分析[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2017,38(2):172-177.DOI:10.3969/j.issn.1006-7795.2017.02.006.

MA N M，WANG M，NIE Y Y,et al.Changes of thyroid hormone level in elderly patients with type 2 diabetes mellitusand analysis of relevant factors[J].Journal of Capital Medical University，2017,38(2):172-177.DOI:10.3969/j.issn.1006-7795.2017.02.

006.

RelationshipofHbA1cwithRDW-CVandTPOAbandAssociatedFactorsforHbA1cChangesinNonketoticDiabeticPatients

PENGWei-xia,HEPei-xiang*,LIULi-jun,ZHONGYa-qin,PENGKe，LIJu-xiang,XUXue-hui,DINGTing,CHENFeng

DepartmentofEndocrinology,YiyangCentralHospital,Yiyang413000,China

*Correspondingauthor:HEPei-xiang，Chiefphysician；E-mail：hpxdm@126.com

ObjectiveTo investigate the relationship of glycated hemoglobin(HbA1c) with red blood cell distribution width(RDW-CV) and thyroid peroxidase antibody(TPOAb),and the associated factors for HbA1cchanges in nonketotic diabetic patients.MethodsAccording to the inclusion criteria,we selected 413 nonketotic diabetic patients who

inpatient treatment in Department of Endocrinology of Yiyang Central Hospital from March 2014 to April 2016.The patients were grouped according to HbA1clevel:HbA1c≤7.5%(group A,n=128),7.5%

Diabetes mellitus,ketosis-resistan；Hemoglobin A,glycosylated；Red cell distribution width；Thyroid peroxidase；Root cause analysis

湖南省醫(yī)藥衛(wèi)生科研計(jì)劃項(xiàng)目(B2014-174)

413000湖南省益陽市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科

*通信作者：賀佩祥，主任醫(yī)師；E-mail：hpxdm@126.com

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.153

彭韋霞，賀佩祥，劉麗君，等.非酮癥糖尿病患者糖化血紅蛋白與紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)和甲狀腺過氧化物酶抗體陽性率的相關(guān)性及其變化的影響因素研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(36)：4480-4483,4488.[www.chinagp.net]

PENG W X,HE P X,LIU L J,et al.Relationship of HbA1cwith RDW-CV and TPOAb and associated factors for HbA1cchanges in nonketotic diabetic patients[J].Chinese General Practice，2017，20(36)：4480-4483,4488.

2017-06-02；

2017-10-12)

毛亞敏)