李珊珊 陳少彬 龔先瓊

摘? ?要：非酒精性脂肪性肝病是目前最常見的慢性肝病之一，尚缺乏特效的治療藥物。近年來研究結果表明中藥單體可通過多靶點、多通路治療非酒精性脂肪性肝病，具有潛在優(yōu)勢?，F(xiàn)對中藥單體治療NAFLD的研究進展作一綜述。

關鍵詞：非酒精性脂肪性肝病;中藥單體;中藥治療

中圖分類號：R284? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.21.008

文章編號：1006-1959（2018）21-0024-05

Advances in Research of Traditional Chinese Medicine Monomer in the Treatment of

Non-alcoholic Fatty Liver Disease

LI Shan-shan1，CHEN Shao-bin1，GONG Xian-qiong2

（1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 351012，F(xiàn)ujian，China;

2.Liver Disease Center，Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，

Xiamen 361009，F(xiàn)ujian，China）

Abstract：Non-alcoholic fatty liver disease is one of the most common chronic liver diseases， and there is still no specific treatment for it. In recent years， the results show that Chinese medicine monomer can have non-alcoholic fatty liver disease through multiple targets and multiple pathways， which has potential advantages. The research progress of traditional Chinese medicine monomer treatment of NAFLD is reviewed.

Key words：Non-alcoholic fatty liver disease;Chinese medicine monomer;Chinese medicine treatment

近年來，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在全球多地區(qū)逐漸成為慢性肝病的主要原因之一，嚴重地危害了人體健康。NAFLD的發(fā)病機制尚無明確定論，但疾病譜中非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是NAFLD進展為肝硬化、肝癌的重要分水嶺[1-3]。因此，延緩NAFLD疾病進展，改善預后是該病的主要治療目標。中醫(yī)以癥狀、病因病機分類，將NAFLD歸屬于“肝痞”、“肝癖”、“肥氣”等病的范疇，以肝體用失調、脾腎虧虛為主要特點，痰、濕、濁、瘀、熱為主要病理因素，故治療上以分期論治為主要[4]。近年來現(xiàn)代中醫(yī)藥從驗方臨床療效評估向中藥復方、中藥活性成分治病機制體內外實驗轉型，中藥單體研究作為其主要手段之一，已在多個系統(tǒng)疾病的治療中取得了良好的效果[5]。在肝病方面，已有大量實驗證明中藥單體具有保肝、抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用。本文通過淺述中藥單體治療NAFLD的研究進展，為中醫(yī)藥治療NAFLD提供思考與展望。

1 NFALD發(fā)病機制研究

NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，對其發(fā)病機制的研究現(xiàn)主要為“二次打擊學說”。胰島素抵抗造成脂質堆積及高胰島素血癥，是為“第一次打擊”，大量脂肪異常沉積誘導的脂肪代謝紊亂、活性氧生成增多，氧化應激及炎癥反應造成了“第二次打擊”，推進NASH的發(fā)生發(fā)展，甚則進展為肝硬化，因此增強胰島素敏感性、減少脂質沉積及炎癥反應是NAFLD的主要防治方向[6]。據2018年更新的NAFLD防治指南，當前他汀類、二甲雙胍等藥物具有確切而良好的療效，但作用機制單一且不良反應明顯，對于NASH和肝纖維化的治療效果仍需要進一步臨床試驗加以證實。目前的系統(tǒng)評價和Meta分析表明，中藥治療NAFLD是有效的，中醫(yī)通過其理論基礎，進行辨病與辨證的結合，對NAFLD的治療逐漸體現(xiàn)其優(yōu)勢，且不良反應少，具有廣闊的發(fā)展前景。

中醫(yī)理論所論述的清熱化濕、活血祛瘀療效，可明確緩解NASH及肝纖維化疾病程度。近年來通過藥物、高脂或高糖飲食誘導的動物NAFLD實驗模型研究，表明了單個中藥單體可存在多種作用途徑，如參與胰島素、脂質代謝通路或炎癥表達通路等發(fā)揮保肝降脂、抗炎的功效。而多個中藥單體雖存在化學結構差異，但它們的治療靶點在某些通路上是相似的，甚至存在互相協(xié)同、增加療效的作用。

2治療NAFLD的中藥單體分類

2.1黃酮類化合物

2.1.1山楂? 味酸、甘，有消食健胃、行氣散瘀、化濁降脂之效。其提取物山楂總黃酮（hawthorn flavonoids，HF）具有明確的降壓、降脂、強心的藥理作用。羅先欽等研究發(fā)現(xiàn)HF可通過調節(jié)低密度脂蛋白受體（LDL-R）通路中mRNA及蛋白的表達，解除LDL-R的抑制狀態(tài)，促進肝臟脂質的轉化與代謝，減輕肝細胞脂肪變及肝組織炎癥[7]。LI XD等[8]研究發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮（total flavones of hawthron leafonon，HLF）也可減輕NASH小鼠的肝組織炎癥及肝細胞脂肪變，主要通過降低DNA損傷標志8-OHdG水平、下調環(huán)氧化酶（COX-2）mRNA及蛋白表達，增加核轉運因子（nuclear transport factor 2，Nrf2）和血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）的mRNA、蛋白表達水平，表明COX-2/Nrf2通路可能為HLF改善NAFLD肝組織氧化應激及炎癥反應的作用機制之一。另有研究發(fā)現(xiàn)HLF還可顯著增加循環(huán)脂聯(lián)素水平并上調脂聯(lián)素受體的表達，其中以肝臟中的脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）更為明顯，激活AMPK以及AMPK介導的SREBP-1c、PPARα，證明HLF可通過脂聯(lián)素/AMPK途徑來改善肝臟脂肪變性[9]。

2.1.2銀杏葉? 味甘、苦、澀，性平，有活血化瘀、化濁降脂之效，銀杏黃酮作為其衍生物，具有多樣的生物活性，具有較強抗炎、抗氧化清除自由基能力。研究認為[10，11]銀杏黃酮可降低NAFLD模型小組的肝臟核因子-κBp65（NF-κBp65）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、甘油三酯（triglyeride，TG）水平，來緩解肝組織炎癥程度，且與給藥劑量成正相關。

2.1.3桑葉? 味甘、苦，性寒，具有平抑肝陽、清肝明目之效。桑葉中富含的桑葉黃酮（mulberry leaf flavone，MLF）有降糖、降脂的作用。薛城敬等研究桑葉黃酮對2型糖尿病合并NAFLD大鼠肝組織過氧化物酶體增殖蛋白活化受體α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）的影響，結果發(fā)現(xiàn)與模型組相比，MLF組血糖水平降低，胰島素敏感指數(shù)及PPARγ表達水平增加，因此MLF可通過調節(jié)肝組織PPARγ表達，加強胰島素敏感性以保護肝臟[12]。

黃酮類化合物具備多種生物活性，以上研究證明黃酮類化合物可通過干預COX-2/Nrf2通路或NF-κBp65、TNF-α等因子表達改善氧化應激，緩解肝組織炎癥程度，或調節(jié)脂聯(lián)素/AMPK途徑促進脂肪代謝，并能上調肝組織PPARγ表達改善胰島素抵抗，對NAFLD有明確的保肝護肝作用。

2.2苷類化合物

2.2.1白芍? 味苦酸，性微寒，具有養(yǎng)血柔肝、緩急止痛之效，白芍總苷（total glucosides of peony， TGP） 主要含芍藥苷（paeoniflorin，PF）、芍藥內酯苷（albiflorin，Alb）、羥基芍藥苷等一系列單萜糖苷類化合物，為白芍的藥效物質基礎。TGP明確具有保肝、抗炎、抗氧化等作用。鄭琳穎等發(fā)現(xiàn)NAFLD模型組肝臟組織肝臟組織胞外信號調節(jié)激酶-1/2（phosphorylated extracellelar signal regulated kinase 1/2，p-ERK1/2）、Toll-樣受體4（toll-like receptors 4，TLR 4）、Toll-樣受體（toll-like receptors 9，TLR 9）蛋白表達上調，促進胰島素抵抗，進而誘導肝臟炎癥因子表達增強，導致NASH發(fā)生發(fā)展，而TGP治療組上述觀察指標顯著降低，肝臟炎癥程度輕，表明TGP可下調上述通路的表達，增強胰島素敏感性，降低ALT、AST及血脂水平，減輕NAFLD炎癥反應[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)TGP也可以通過下調JNK、TLR4、p-JNK誘導的炎癥通路發(fā)揮其抗炎作用[14]。Ma Z等[15]研究芍藥苷（PF）通過調控ROCK/NF-κB途徑治療NASH的作用，發(fā)現(xiàn)經PF治療后，血清轉氨酶、總膽固醇（total cholestero，TC）、低密度脂蛋白和TNF-α水平降低，并抑制CD68和轉化生長因子β（TGF-β）-1的表達，下調Rho激酶（ROCK）的活性并抑制肝組織中核因子（NF-κB）信號傳導途徑的活化，表明PF可能通過抑制ROCK/NF-κB信號傳導途徑達到抗炎保肝的效果。

2.2.2絞股藍? 味微甘，性涼，具有清熱解毒之效果，絞股藍總皂苷（gypenoside，GPS）為其有效活性成分，屬四環(huán)三萜皂苷類，具有抗炎、保肝、降脂、增強免疫的功效。阮丹等發(fā)現(xiàn)GPS可通過調節(jié)Treg/Th17發(fā)揮保肝調脂作用，模型組中，Th17相關的促炎因子IL-17、TNF-α水平上升而Treg相關抑制炎癥反應的細胞因子如IL-10、IL-4等水平降低，經GPS不同劑量組治療后，Th17表達下降，Treg表達上調[16]。HE Q等[17]研究結果表明GPS可通過下調TNF-α、NF-κB、PPARγ、CYP450 1A1 mRNA的表達，降低ALT、AST、血糖、TG、TC水平，改善NAFLD合并2型糖尿病導致的肝臟脂質沉積及氧化應激。LI H等[18]研究GPS對高脂飲食誘導的NASH大鼠抗炎作用及機制，發(fā)現(xiàn)模型組肝臟脂肪變及空泡變性顯著，血清TG、游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）、丙二酰輔酶A、血清轉氨酶及γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）水平升高，肝組織SREBP-1c、碳水化合物反應元件結合蛋白（carbohydrate response element-binding protein，ChREBP）、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACCase）和SCD-1的mRNA和蛋白水平顯著上調，CPT-1水平顯著降低，經GPS治療后上述脂肪合成相關因子下調，肝臟脂肪變程度減輕，表明GPS可通過調節(jié)肝臟脂質生成過程中脂肪酸氧化的關鍵轉錄因子和脂肪生成酶，減輕NAFLD的肝臟脂質沉積。

2.2.3梔子? 味苦，性寒，有瀉火除煩，清熱利濕之效，其提取物梔子苷（geniposide）屬于環(huán)烯醚萜類化合物，具有保肝、利膽、調節(jié)血糖及抗炎等作用。研究發(fā)現(xiàn)梔子苷可降低肝臟TG、血清TG、TC及ALT、AST活性，減輕肝組織脂變程度[19]。Liang HQ等[20]研究發(fā)現(xiàn)與模型組對比，梔子苷組肝功及血脂水平降低，肝臟脂變及炎癥程度減輕，肝組織AMPK含量顯著降低，脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、ACCase、丙二酰輔酶 A（ malonyl-coenzyme A，Malonyl-CoA）含量顯著增高，表明梔子苷可能通過調節(jié)AMPK-ACCase-Malony-CoA-FFA軸改善肝臟FFA的合成，實現(xiàn)其保肝降脂作用。

苷類化合物分子結構有單萜糖苷類、四環(huán)三萜皂苷類、環(huán)烯醚萜類等多種類型，已有研究結果證明苷類化合物可降低肝臟內脂肪堆積，促進脂質代謝，其機制可能涉及提高機體AMPK磷酸化水平，干預脂質合成相關酶如SREBP-1c、ChREBP的mRNA和蛋白水平表達或FFA代謝軸，另一方面也可能通過調控ROCK/NF-κB、Treg/Th17軸炎癥通路下調炎癥因子表達，減輕氧化應激，改善肝臟炎癥病變。

2.3其他類化合物

2.3.1虎杖? 味微苦，性微寒，其主要成分之一白藜蘆醇（resveratrol，Rsv），具有極強的生物活性，有抗氧化應激、抗炎的作用。既往研究發(fā)現(xiàn)Rsv可通過調節(jié)自噬相關蛋白p62及通路蛋白P13K、AKt、mTOR的表達水平，誘導自噬改善肝臟脂代謝及胰島素抵抗，達到保肝治療作用[21]。也有學者認為Rsv可能通過上調miRNA-122、下調SPT以減少神經酰胺水平，以改善NAFLD脂質沉積[22]。Andrade JM等[23]研究發(fā)現(xiàn)Rsv還可以抑制ACC、PPAR-γ、SREBP-1 mRNA等脂肪形成相關基因的表達，降低了肝臟TNF-α，IL-6和NF-κBmRNA表達水平，表明改善脂質代謝，下調炎癥通路表達是Rsv治療NAFLD的作用機制之一。另有研究表明Rsv可通過調節(jié)肝Kuffer細胞中CD14表達調控肝臟炎癥反應，緩解NAFLD肝臟炎癥程度[24]。

2.3.2黃連? 味苦，性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，小檗堿（berberine，BBR）又稱黃連素，是從黃連中提取的一種異喹啉生物堿，具有抗炎、抗氧化、抗纖維化的功效。BBR組較模型組可通過下調NAFLD肝組織中UCP2 mRNA和蛋白表達，促進肝臟脂肪變性的恢復，改善脂代謝紊亂以達到NAFLD的治療目的[25]。BBR還可以通過上調胰島素通路中關鍵分子IRS-2mRNA和蛋白質的表達水平增加胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗對NAFLD造成的第二次打擊[26]。另有研究表明BBR可通過抑制炎癥通路如NF-κB、MAPK的活化，下調炎癥因子表達，減輕肝臟炎癥反應[27]。

2.3.3大黃? 味苦，性寒，有清熱瀉火、涼血解毒、利濕退黃的功效，大黃素（emodin）是大黃的主要活性成分，具有調脂、保肝、抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)大黃素可下調脂肪生成和脂肪酸氧化關鍵酶和上游SREBP-1c的表達，并增強肉毒堿棕櫚酰轉移酶1的表達來改善肝臟脂肪變性，減輕肝臟脂質積累[28]。Wang S等[29]觀察大黃素對脂肪生成和脂肪分解基因和蛋白質的表達以及鈣/鈣調蛋白依賴性激酶激酶（CaMKK）、AMPK、mTOR和p70核糖體S6激酶（p70S6K）的磷酸化表達，結果證明大黃素可下調SREBP1及其靶酶的水平、mTOR和p70S6K的磷酸化，同時增加脂解相關蛋白和mRNA的表達、AMPK的磷酸化，說明大黃素可通過CaMKK-AMPK-mTOR-p70S6K-SREBP1信號通路有效改善肝臟脂肪變性。

2.3.4丹參? 味苦，性微寒，有活血化瘀、涼血消癰的功效，具有多種強生物活性的化合物。丹酚酸A（Salvianolic acid a，SalA）是從丹參中提取的最有效的多酚化合物之一，具有抗纖維化、抗炎作用。Ding C等[30]發(fā)現(xiàn)SalA可抑制細胞因子的肝毒性水平，減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）過量產生及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表達，并進一步逆轉NLRP3炎癥小體的激活、ChREBP的核轉位和FAS的上調，下調硫氧還蛋白（Tioredoxin-interacting protein，TXNIP）的表達，以改善HFD誘導的肝臟脂質沉積及氧化應激，減輕肝臟炎癥反應。Zeng W等的研究顯示丹酚酸B（Salvianolic acid b，SalB）對炎癥介質高遷移率組框1的抗病機制，發(fā)現(xiàn)沉默蛋白（Sirtuin 1，SIRT 1）/HMGB 1通路是控制NAFLD炎癥的關鍵治療靶點，而SalB能夠通過調節(jié)SIRT 1介導的HMGB 1去乙?；?，對HFD和棕櫚酸（palmitic acid ，PA）誘導的肝脂肪變性和炎癥發(fā)揮保護作用[31]。

除了黃酮類及苷類化合物，對于醇類化合物、生物堿、酚類化合物在NAFLD的治療靶點亦有多方面的研究，如脂質合成及分解因子相關基因、細胞因子肝毒性、胰島素上下游通路的表達，而大量的實驗結果均能夠證明中藥單體的保肝、降脂、抗炎作用。

3總結與展望

中藥藥理作用研究還是一個不斷摸索的過程，中藥單體治療療效確切，不良反應相對較少，有著可觀的發(fā)展前景。幾年來通過中藥提取物用治急慢性肝炎的藥物如甘草酸制劑、水飛制劑等，均在臨床取得良好的治療效果。當前臨床上對NAFLD尚缺乏特效的治療藥物，探尋適宜治療NAFLD的藥物具有重要的理論和實踐意義，而大量研究已證明多種中藥單體具有高效性及低毒性，可多靶點、多通路地發(fā)揮保肝、護肝作用，因此，可探討其治療NAFLD的臨床療效及轉歸，是具有足夠潛力的研究熱點。

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