張少俊 楊馳 范琳

·論著·

血清結(jié)核抗體診斷活動(dòng)性結(jié)核病的價(jià)值

張少俊 楊馳 范琳

目的探討血清結(jié)核抗體[相對(duì)分子質(zhì)量為38 000(38 kD)的免疫球蛋白(IgG)]對(duì)活動(dòng)性結(jié)核病的診斷價(jià)值，并與同期采用外周血行結(jié)核感染T淋巴細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較。方法回顧性研究2012年1月1日至2014年12月31日期間上海市肺科醫(yī)院收治入院的活動(dòng)性結(jié)核病患者2146例及非結(jié)核病患者1671例。通過(guò)受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線計(jì)算并比較血清結(jié)核抗體對(duì)培養(yǎng)陽(yáng)性肺結(jié)核、臨床診斷肺結(jié)核和肺外結(jié)核的診斷價(jià)值；并比較血清結(jié)核抗體及T-SPOT.TB檢測(cè)診斷活動(dòng)性結(jié)核病的敏感度、特異度和ROC曲線下面積(AUC面積)，總體評(píng)估血清結(jié)核抗體對(duì)活動(dòng)性結(jié)核病的輔助診斷價(jià)值。結(jié)果血清結(jié)核抗體對(duì)于培養(yǎng)陽(yáng)性肺結(jié)核診斷的敏感度(47.1%，246/522)明顯高于臨床診斷肺結(jié)核(25.9%，388/1499)和肺外結(jié)核(24.8%，31/125)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為81.15和20.53，P值均<0.001)；血清結(jié)核抗體對(duì)臨床診斷肺結(jié)核和肺外結(jié)核兩組之間的敏感度進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.07，P=0.790)；與外周血T-SPOT.TB檢測(cè)結(jié)果比較，血清結(jié)核抗體檢測(cè)診斷活動(dòng)性結(jié)核病的敏感度(30.6%，657/2146)明顯低于T-SPOT.TB檢測(cè)(76.2%，1635/2146)(χ2=799.00，P=0.000)；對(duì)于活動(dòng)性結(jié)核病的診斷，血清結(jié)核抗體檢測(cè)的AUC面積(0.619；95%CI:0.604～0.635)小于T-SPOT.TB(0.781； 95%CI:0.768～0.794)(χ2=14.00，P=0.000)。血清結(jié)核抗體的診斷特異度(93.2%，1557/1671)高于T-SPOT.TB檢測(cè)(70.1%，1171/1671)(χ2=316.00，P=0.000)。結(jié)論目前臨床使用的血清結(jié)核抗體輔助診斷活動(dòng)性結(jié)核病的敏感度尚需提高，應(yīng)該研發(fā)敏感度更高的結(jié)核抗體試劑盒，以便能為臨床提供更有價(jià)值的診斷工具。

結(jié)核； 免疫球蛋白G； 試劑盒,診斷； 對(duì)比研究； 數(shù)據(jù)說(shuō)明,統(tǒng)計(jì)

目前臨床上活動(dòng)性結(jié)核病的診斷方法較多，包括細(xì)菌學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)等[1]。血清結(jié)核抗體檢測(cè)已在臨床廣泛使用了幾十年，是臨床上較早應(yīng)用于結(jié)核病診斷的重要免疫學(xué)診斷方法之一，檢測(cè)標(biāo)本的種類(lèi)除了血清，還可檢測(cè)胸腔積液、腹腔積液和腦脊液等[2]。關(guān)于血清結(jié)核抗體對(duì)結(jié)核病的診斷價(jià)值，Pottumarthy等[3]研究顯示活動(dòng)性結(jié)核病血清結(jié)核抗體敏感度為16%～57%。Mathai等[4]研究提示血清結(jié)核抗體對(duì)痰菌陽(yáng)性肺結(jié)核患者檢測(cè)的敏感度為46%～68%，特異度為68%～100%。Steingart等[5]研究痰涂片陽(yáng)性肺結(jié)核患者的血清結(jié)核抗體敏感度為63%～85%，特異度為73%～100%。從上述文獻(xiàn)報(bào)告的數(shù)據(jù)看，血清結(jié)核抗體輔助診斷活動(dòng)性結(jié)核病的價(jià)值差異較大，并且來(lái)自于大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)仍然較少。筆者進(jìn)行了連續(xù)性、回顧性大樣本研究，以評(píng)估相對(duì)分子質(zhì)量為38 000(以下稱(chēng)為“38 kD”)-免疫球蛋白(IgG)(以下稱(chēng)為“38 kD-IgG”)金標(biāo)法血清結(jié)核抗體診斷活動(dòng)性結(jié)核病的臨床價(jià)值，并與近期已在臨床廣泛使用的結(jié)核感染T淋巴細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，后者是利用結(jié)核分枝桿菌特異抗原早期分泌性靶抗原6(early secretory antigenic target-6，ESAT-6)及培養(yǎng)濾液蛋白10(culture filtrate protein-10，CFP-10)，通過(guò)酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)技術(shù)檢測(cè)受試者體內(nèi)特殊的結(jié)核效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，從而判斷實(shí)驗(yàn)對(duì)象是否感染結(jié)核分枝桿菌[6]。本研究的目的是通過(guò)上述兩種技術(shù)在臨床檢測(cè)結(jié)果的對(duì)比，總體評(píng)價(jià)血清結(jié)核抗體檢測(cè)對(duì)活動(dòng)性結(jié)核病的診斷價(jià)值。

資料和方法

一、研究對(duì)象

回顧性、連續(xù)性收錄2012年1月1日至2014年12月31日期間上海市肺科醫(yī)院的住院患者3817例。其中活動(dòng)性結(jié)核病患者2146例，男1498例，女648例， 最小年齡3歲，最大年齡93歲，平均年齡(44.8±18.9)歲；非結(jié)核病患者1671例，男1003例，女668例，最小年齡3歲，最大年齡94歲，平均年齡(53.7±16.6)歲。該項(xiàng)研究取得上海市肺科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：K17-142)。

二、研究對(duì)象的臨床資料

培陽(yáng)肺結(jié)核患者522例，男345例(占66.1%)，女177例(占33.9%)；臨床診斷肺結(jié)核患者1499例，男1064例(占71.0%)，女435例(占29.0%)；肺外結(jié)核患者125例，男89例(占71.2%)，女36例(占28.8%)。非結(jié)核病患者1671例，包括肺炎、肺惡性腫瘤、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺病、慢性阻塞性肺疾病、肺膿腫等呼吸系統(tǒng)疾病患者(表1)；并發(fā)疾病包括高血壓病、糖尿病、肝功能損傷、白細(xì)胞減少、心臟疾病等(表2)。

注a:其他肺部疾病主要包括肺寄生蟲(chóng)感染、哮喘、肺良性腫瘤、病毒性肺炎等

表2 1671例非結(jié)核病患者中各類(lèi)并發(fā)疾病的發(fā)生情況

三、方法

(一)肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)文獻(xiàn)[7-8]將患者分為3類(lèi)：(1)確診肺結(jié)核：指影像學(xué)顯示有肺部病灶的患者，并且呼吸道標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性(簡(jiǎn)稱(chēng)“培陽(yáng)”)者；或者具有肺部病變標(biāo)本病理學(xué)診斷證據(jù)者；(2)臨床診斷肺結(jié)核：不具備細(xì)菌學(xué)及病理學(xué)診斷證據(jù)，痰菌培養(yǎng)陰性(簡(jiǎn)稱(chēng)“培陰”)，但有典型結(jié)核癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，經(jīng)過(guò)診斷性抗結(jié)核治療及隨訪，患者病灶好轉(zhuǎn)或能夠排除其他肺部疾病者，可有PPD強(qiáng)陽(yáng)性、結(jié)核抗體檢測(cè)陽(yáng)性或痰結(jié)核分枝桿菌PCR和探針檢測(cè)陽(yáng)性；(3)非結(jié)核病患者：指診斷為肺結(jié)核以外的其他肺部疾病。

本研究中活動(dòng)性結(jié)核病患者分類(lèi)為：培陽(yáng)肺結(jié)核、臨床診斷肺結(jié)核、肺外結(jié)核。

(二)實(shí)驗(yàn)操作程序

結(jié)核抗體檢測(cè)：檢測(cè)血清標(biāo)本中的38 kD-IgG，應(yīng)用上海奧普生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的結(jié)核分枝桿菌抗體膠體金法診斷試劑盒，操作過(guò)程按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

T-SPOT.TB檢測(cè)：采集患者外周血，然后依照T-SPOT.TB試劑盒(英國(guó)Oxford Immunotec公司)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，提取外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)，經(jīng)培養(yǎng)顯色后觀察結(jié)果。如果陰性孔斑點(diǎn)數(shù)為0～5個(gè)，抗原A或抗原B檢測(cè)孔計(jì)數(shù)減去陰性孔計(jì)數(shù)≥6，則判斷為陽(yáng)性；如果陰性孔斑點(diǎn)數(shù)≥6，檢測(cè)孔斑點(diǎn)數(shù)≥2倍陰性孔斑點(diǎn)數(shù)，則判斷為陽(yáng)性。

(三)臨床診斷及治療隨訪

所有的患者診斷過(guò)程均經(jīng)過(guò)至少2名副主任醫(yī)師及以上職稱(chēng)的醫(yī)生和至少1名主治醫(yī)師、1名住院醫(yī)師組成的診斷小組進(jìn)行。治療隨訪在結(jié)核門(mén)診完成，診斷過(guò)程在結(jié)核科住院部完成，記錄患者的影像學(xué)特征及變化、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及涂片結(jié)果、臨床癥狀、體征的變化等所有臨床相關(guān)資料。

(四)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用MedCalc軟件(V9.0.1.1; MedCalc Software,Mariakerke,Belgium)分析數(shù)據(jù)。通過(guò)受試者工作特征曲線(ROC)確定結(jié)核抗體及T-SPOT.TB的敏感度、特異度和ROC曲線下面積(AUC面積)。然后通過(guò)Z檢驗(yàn)比較兩種實(shí)驗(yàn)方法的AUC面積，通過(guò)配對(duì)t檢驗(yàn)比較它們的敏感度和特異度，P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以痰的BACTEC MGIT 960檢測(cè)結(jié)果及臨床診斷結(jié)果分別作為菌陽(yáng)肺結(jié)核、臨床診斷肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算38 kD-IgG結(jié)核抗體檢測(cè)與T-SPOT.TB檢測(cè)的敏感度、特異度；兩者間“率”的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)的輔助診斷價(jià)值

培陽(yáng)肺結(jié)核522例中，血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)陽(yáng)性者246例，陰性276例；臨床診斷肺結(jié)核1499例中，血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)陽(yáng)性388例，陰性1111例；肺外結(jié)核125例中，血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)陽(yáng)性者31例，陰性94例。非結(jié)核病患者中，血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)陽(yáng)性114例，陰性1557例。血清結(jié)核抗體診斷培陽(yáng)肺結(jié)核的敏感度為47.1%(246/522)， AUC面積為0.702。血清結(jié)核抗體診斷臨床診斷肺結(jié)核和肺外結(jié)核的敏感度分別為25.9%(388/1499)和24.8%(31/125)，相應(yīng)的AUC面積分別為0.596和0.590。培陽(yáng)肺結(jié)核的敏感度明顯高于臨床診斷肺結(jié)核和肺外結(jié)核，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為81.15和20.53，P值均<0.001)。臨床診斷肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者采用38 kD-IgG抗體檢測(cè)的敏感度相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.07，P=0.790)(表3)。

二、血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)與T-SPOT.TB檢測(cè)的輔助診斷價(jià)值比較

本研究將結(jié)核抗體與T-SPOT.TB檢測(cè)價(jià)值進(jìn)行比較，結(jié)果顯示血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)與T-SPOT.TB檢測(cè)輔助診斷活動(dòng)性結(jié)核病的特異度分別為93.2% 和 70.1%(表4)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=316.00，P=0.000)；血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)與T-SPOT.TB檢測(cè)輔助診斷活動(dòng)性結(jié)核病的敏感度分別為30.6% 和 76.2%,兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=799.00，P=0.000)。通過(guò)比較，AUC面積(圖1)T-SPOT.TB相對(duì)于血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)為大[分別為0.781、0.619(95%CI值分別為0.768～0.794與0.604～0.635)](χ2=14.00，P=0.000)，具有更好的輔助診斷價(jià)值(表4)。

表3 各類(lèi)結(jié)核病患者采用血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)的輔助診斷價(jià)值

注表中括號(hào)內(nèi)數(shù)值在敏感度中，分子為“真陽(yáng)性例數(shù)”，分母為“真陽(yáng)性例數(shù)+假陰性例數(shù)”；特異度中分子為“真陰性例數(shù)”，分母為“真陰性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù)”；a：培陽(yáng)肺結(jié)核與臨床診斷肺結(jié)核敏感度的比較；b：培陽(yáng)肺結(jié)核與肺外結(jié)核敏感度的比較；c：臨床診斷肺結(jié)核與肺外結(jié)核敏感度的比較；非結(jié)核病患者共1671例，血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)陰性者1557例，陽(yáng)性者114例

表4 血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)與T-SPOT.TB檢測(cè)的診斷價(jià)值比較

注表中括號(hào)內(nèi)數(shù)值在敏感度中，分子為“真陽(yáng)性例數(shù)”，分母為“真陽(yáng)性例數(shù)+假陰性例數(shù)”；特異度中分子為“真陰性例數(shù)”，分母為“真陰性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù)”

注 血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)曲線下面積為0.619(95%CI:0.604～0.635)；T-SPOT.TB檢測(cè)曲線下面積為0.781(95%CI:0.768～0.794)圖1 血清38 kD-IgG抗體檢測(cè)與T-SPOT.TB檢測(cè)判斷活動(dòng)性結(jié)核病的ROC曲線對(duì)比

討 論

目前，診斷結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是痰結(jié)核分枝桿菌涂片及培養(yǎng)陽(yáng)性，但涂片及結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)檢查的陽(yáng)性率均較低[9]，且結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。其他檢查，如影像學(xué)檢查又往往缺乏特異性。分子生物學(xué)診斷技術(shù)的假陽(yáng)性率較高，且對(duì)實(shí)驗(yàn)室條件及操作人員有較高的要求，費(fèi)用較昂貴，在很多基層單位還無(wú)法開(kāi)展。因此，結(jié)核抗體作為一種敏感、特異、快速、低成本的檢測(cè)方法仍具有十分重要的應(yīng)用價(jià)值，特別對(duì)痰涂片陰性或無(wú)痰者尤其重要。

機(jī)體在受到結(jié)核分枝桿菌感染后，可引發(fā)固有免疫和獲得性免疫反應(yīng)，并產(chǎn)生特異性的IgM及IgG抗結(jié)核抗體及特異性的中央型及效應(yīng)型記憶T細(xì)胞[10]。IgM型抗結(jié)核抗體一般在感染結(jié)核分枝桿菌8周后升高，但升高持續(xù)時(shí)間較短。再次免疫反應(yīng)則主要產(chǎn)生IgG抗體，其含量高，持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，甚至在結(jié)核病治愈后，抗結(jié)核抗體陽(yáng)性仍會(huì)持續(xù)12～15個(gè)月[11]。因此，目前的試劑盒多測(cè)量IgG抗體。T-SPOT.TB檢測(cè)法則是一種檢測(cè)特異性的中央型及效應(yīng)型記憶T細(xì)胞的酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)檢測(cè)方法[12]?；颊叩腎gG抗結(jié)核抗體的濃度高峰出現(xiàn)在結(jié)核病的活動(dòng)期；而T-SPOT.TB檢測(cè)則是測(cè)量致敏淋巴細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素的能力，故可在結(jié)核病的非活動(dòng)期呈現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。所以結(jié)核抗體在輔助診斷活動(dòng)性結(jié)核病時(shí)可能具有更高的特異度，而T-SPOT.TB則可能有更高的敏感度。

既往曾有多項(xiàng)研究綜合評(píng)估了血清結(jié)核抗體輔助診斷結(jié)核病的有效性。其結(jié)果顯示血清結(jié)核抗體對(duì)結(jié)核病的診斷有中等程度價(jià)值，其診斷比值比(odds ratio,OR)為7.30 (95%CI: 1.95～27.24)，總的敏感度為88%，總特異度為50%[13]。世界衛(wèi)生組織也曾對(duì)結(jié)核抗體的有效性進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)性回顧研究[14-15]，研究顯示血清結(jié)核抗體的敏感度范圍波動(dòng)在1%～60%，而特異度波動(dòng)在53%～99%。敏感度和特異度波動(dòng)幅度大，對(duì)結(jié)核抗體的診斷價(jià)值的評(píng)估造成影響。筆者分析各項(xiàng)研究中血清結(jié)核抗體的敏感度及特異度變化較大的可能原因如下：(1)檢測(cè)結(jié)核抗體用的試劑盒不同：特異性抗原是結(jié)核病血清診斷的基礎(chǔ)，由蛋白、糖類(lèi)、脂質(zhì)及其相互結(jié)合物等構(gòu)成結(jié)核分枝桿菌的豐富抗原庫(kù)。目前商業(yè)用試劑盒針對(duì)的抗原有許多種，包括脂阿拉伯甘露糖抗原(LAM)、38 kD、16 kD、CFP10、ESAT-6、結(jié)核分枝桿菌分泌蛋白51(MPT51)等抗原。因此針對(duì)不同的抗原檢測(cè)，其檢測(cè)出的抗體結(jié)果差異會(huì)較大；(2)檢測(cè)血清結(jié)核抗體的方法不同：常用的方法有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、金標(biāo)法和蛋白芯片技術(shù)。劉尚武等[16]比較了膠體金與蛋白芯片結(jié)核抗體檢測(cè)方法的敏感度，結(jié)果顯示兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明使用不同的結(jié)核抗體檢測(cè)技術(shù)也會(huì)影響檢測(cè)的敏感度和特異度；(3)觀察對(duì)象不同：受試者選擇人群不同也會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。

本研究比較了血清38 kD蛋白抗體和T-SPOT.TB的診斷價(jià)值。結(jié)果顯示血清結(jié)核抗體輔助診斷活動(dòng)性結(jié)核病的特異度高于T-SPOT.TB，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中國(guó)是結(jié)核病高感染率國(guó)家，所以對(duì)幼兒均常規(guī)接種卡介苗。而血清結(jié)核抗體不受卡介苗接種的影響，并且感染結(jié)核分枝桿菌但未發(fā)病的人群，其在體內(nèi)形成的抗體大多數(shù)會(huì)逐漸消失，故不會(huì)影響血清結(jié)核抗體的檢測(cè)，因而假陽(yáng)性率低，特異度高。結(jié)核抗體檢測(cè)陽(yáng)性的患者，對(duì)診斷活動(dòng)性結(jié)核病有較高的價(jià)值。T-SPOT.TB是定量檢測(cè)對(duì)該結(jié)核分枝桿菌抗原敏感的效應(yīng)T細(xì)胞，可以有效判斷受檢者近期體內(nèi)抗原的暴露狀態(tài),其對(duì)于結(jié)核分枝桿菌感染和潛伏感染均表現(xiàn)為陽(yáng)性結(jié)果。因此，T-SPOT.TB檢測(cè)陽(yáng)性只能說(shuō)明體內(nèi)存在針對(duì)結(jié)核分枝桿菌特異的效應(yīng)T細(xì)胞，患者感染了結(jié)核分枝桿菌，但不能確定是否為活動(dòng)性結(jié)核?。还势湓诒狙芯恐休o助診斷活動(dòng)性結(jié)核病的特異度相對(duì)較低。

本研究顯示，結(jié)核抗體檢測(cè)判斷活動(dòng)性結(jié)核病的敏感度為30.6%，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相一致[17-19]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)培陽(yáng)患者的血清38 kD蛋白抗體檢測(cè)的敏感度明顯高于臨床診斷患者，說(shuō)明結(jié)核抗體作為一種體液免疫，病變?cè)絿?yán)重，越容易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，使B細(xì)胞產(chǎn)生的IgG、IgM等免疫球蛋白越多，則陽(yáng)性率也就越高；這也提示抗結(jié)核抗體的含量可能與患者的排菌量有關(guān)，對(duì)活動(dòng)性結(jié)核病輔助診斷有價(jià)值。本研究結(jié)果還顯示，血清結(jié)核抗體檢測(cè)的特異度高，而敏感度相對(duì)低，使其在臨床上的應(yīng)用受到一定的限制。筆者分析血清結(jié)核抗體檢測(cè)敏感度低的原因如下：(1)可能與部分患者在結(jié)核分枝桿菌感染早期IgG抗體尚未產(chǎn)生或抗體水平低，未檢出抗體有關(guān)。(2)與被檢測(cè)人群的年齡有關(guān)。Jackson-Sillah等[20]研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者血清結(jié)核抗體檢測(cè)有22%出現(xiàn)假陰性，其中近2/3的患者為61～83歲的老年患者，考慮可能與其免疫功能低下有關(guān)。本研究對(duì)象中也有一部分老年患者，因此敏感度低可能與受檢測(cè)人群高齡有關(guān)。(3)并發(fā)糖尿病或其他導(dǎo)致免疫功能低下的疾病。此類(lèi)患者體內(nèi)產(chǎn)生抗體的能力較低，易出現(xiàn)假陰性。本研究中9.6%的患者并發(fā)糖尿病，可能導(dǎo)致本研究的敏感度降低。(4)重癥結(jié)核病患者的免疫功能低下，抗體水平低，未達(dá)到“檢測(cè)下限”界定值，從而導(dǎo)致假陰性。進(jìn)一步的研究將分析這些因素與敏感度的關(guān)系,希望能提高結(jié)核抗體檢測(cè)的敏感度，提升其對(duì)結(jié)核病的輔助診斷價(jià)值。

由于結(jié)核抗體檢測(cè)的敏感度較低，當(dāng)結(jié)核抗體為陰性時(shí)，不要輕易否定其為活動(dòng)性結(jié)核病，要綜合其他檢測(cè)方法進(jìn)行診斷。為提高結(jié)核抗體檢測(cè)的敏感度，是否可考慮采取以下手段：(1)結(jié)核病患者的結(jié)核抗體呈多樣性，采用多抗原聯(lián)合的檢測(cè)手段以提高檢測(cè)的敏感度。既往有多項(xiàng)研究對(duì)此進(jìn)行了嘗試。將多種抗原組成一種融合蛋白作為一種抗原，其可誘導(dǎo)多種抗體形成，其診斷結(jié)核感染的敏感度明顯升高[21-22]。因此多抗原檢測(cè)將是一個(gè)很好的研究方向。(2)多個(gè)時(shí)間點(diǎn)反復(fù)檢測(cè)結(jié)核抗體，增加獲得陽(yáng)性結(jié)果的可能。(3)開(kāi)發(fā)更敏感的結(jié)核抗體試劑盒，如核素標(biāo)記法等，有望提高結(jié)核抗體的檢測(cè)敏感度，檢測(cè)到更低濃度的抗體。

綜上所述，本研究顯示結(jié)核抗體檢測(cè)在活動(dòng)性結(jié)核病的診斷中仍有應(yīng)用價(jià)值。雖然其敏感度低于T-SPOT.TB，但特異度明顯優(yōu)于T-SPOT.TB。且血清結(jié)核抗體檢測(cè)的成本低、檢測(cè)快速，在檢測(cè)時(shí)效方面有優(yōu)勢(shì)，重復(fù)性好，故血清結(jié)核抗體檢測(cè)可作為臨床輔助診斷活動(dòng)性結(jié)核病的診斷依據(jù)之一，有助于早期診斷結(jié)核病。但血清結(jié)核抗體檢測(cè)還不能代替痰結(jié)核分枝桿菌涂片及培養(yǎng)作為結(jié)核病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也不能作為一種獨(dú)立診斷活動(dòng)性結(jié)核病的檢測(cè)方法，必須聯(lián)合其他檢測(cè)手段共同診斷結(jié)核病。未來(lái)應(yīng)研發(fā)檢測(cè)多種抗原的、敏感度更高的結(jié)核抗體試劑盒，以便為臨床提供更有價(jià)值的診斷工具。

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Analysisofthediagnosticefficacyofserumtuberculosisantibodyinactivetuberculosis

ZHANGShao-jun,YANGChi，F(xiàn)ANLin.

TheCenterofClinicandResearchofTuberculosis,ShanghaiKeyLaboratoryofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200433,China

FANLin，Email：fanlinsj@163.com

ObjectiveTo investigate the diagnostic value of serum tuberculosis(TB) antibody,which relative molecular mass is 38 000 (38 kD-IgG) for active tuberculosis and compare it with T-SPOT.TB.MethodsTwo thousand one hundred and forty-six patients with active TB and 1671 patients with non-TB pulmonary disease were retrospectively included,analyzed and compared diagnostic value of serum TB antibodies for bacteriological confirmed TB,clinically diagnosed TB and extrapulmonary TB by receiver operating characteristic curve (ROC),compared sensitivity,specificity,and area under the curve (AUC) of T-SPOT.TB and serum TB antibody,finally evaluated auxiliary diagnostic value of serum TB antibody for active TB.ResultsOur data showed that sensitivity of serum TB antibody for patients with bacteriological confirmed TB (47.1%，246/522) was higher than that for patients with clinically diagnosed (25.9%，388/1499) and extrapulmonary TB (24.8%，31/125)χ2=81.15 and 20.53,respectively;Ps<0.001.The sensitivity of patients with clinically diagnosed patients and extrapulmonary TB had no statistical difference，χ2=0.07,P=0.790.The sensitivity (30.6%，657/2146) of serum TB antibody for active TB was lower than that of T-SPOT.TB (76.2%，1635/2146),χ2=799.00，P=0.000,its AUC (0.619，95%CI:0.604-0.635) was lower than that of T-SPOT.TB (0.781，95%CI:0.768-0.794),χ2=14.00，P=0.000.However,the specificity of serum TB antibody (93.2%，1557/1671) was higher than that of T-SPOT.TB (70.1%，1171/1671)，χ2=316.00，P=0.000.ConclusionThe sensitivity of serum TB antibody applied in clinics needs to get improved,much more sensitive TB antibody diagnostic kit should be developed in order to provide better diagnostic tools for clinics.

Tuberculosis； Immunoglobulin G； Reagent kits,diagnostic； Comparative study； Data interpretation,statistical

10.3969/j.issn.1000-6621.2018.01.007

200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心 上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

范琳，Email：fanlinsj@163.com

注：張少俊與楊馳對(duì)本研究有同等貢獻(xiàn)，為并列第一作者

2017-09-30)

范永德)