楊逸塵 任海琴 許薇

囊胚復(fù)蘇移植中三種雌激素替代周期治療方法的比較研究

楊逸塵 任海琴 許薇

目的比較激素替代周期中三種不同的雌激素應(yīng)用方法對(duì)囊胚冷凍復(fù)蘇移植結(jié)局的影響,以選擇更恰當(dāng)?shù)拇萍に貞?yīng)用方法準(zhǔn)備內(nèi)膜。方法行囊胚冷凍復(fù)蘇移植的患者(共計(jì)886個(gè)激素替代周期), 隨機(jī)分為A組(310個(gè)周期)、B組(315個(gè)周期)、C組(261個(gè)周期)。A組單用戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂),B組采用補(bǔ)佳樂聯(lián)合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(芬嗎通), C組單用芬嗎通, 分析對(duì)比三種不同雌激素應(yīng)用方法行內(nèi)膜準(zhǔn)備對(duì)囊胚冷凍復(fù)蘇移植臨床妊娠率、種植率、多胎率、流產(chǎn)率、宮外孕發(fā)生率的影響。結(jié)果三組患者年齡、不孕年限、子宮內(nèi)膜厚度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。三組患者臨床妊娠率59.4%、56.5%、59.4%, 胚胎種植率47.4%、46.2%、52.0%, 多胎率21.2%、23.0%、17.4%, 早期流產(chǎn)率19.0%、25.6%、20.6%, 宮外孕發(fā)生率1.1%、2.8%、0, 組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論激素替代周期中三種不同雌激素應(yīng)用方法在囊胚復(fù)蘇移植中作為子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備方案, 均獲得了較好的妊娠結(jié)局, 在實(shí)際工作中可以根據(jù)患者具體情況選擇適合的方法。

囊胚冷凍復(fù)蘇移植；激素替代周期；內(nèi)膜準(zhǔn)備

近年來(lái), 隨著輔助生殖技術(shù)(ART)的不斷發(fā)展與完善, 冷凍胚胎復(fù)蘇移植(frozen-thawed blastocyst transfers)越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床治療。主要有以下情況需要采用凍胚復(fù)蘇移植：新鮮周期移植后未妊娠尚存冷凍胚胎；預(yù)防重度卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)而將胚胎冷凍保存；子宮內(nèi)膜薄或?qū)m腔積液等內(nèi)膜異常放棄鮮胚移植而將胚胎冷凍保存。隨著囊胚培養(yǎng)、玻璃化冷凍技術(shù)的發(fā)展及完善, 囊胚冷凍復(fù)蘇移植逐漸成為ART的常規(guī)治療手段之一,胚胎培養(yǎng)后得到囊胚必然為患者獲得臨床妊娠增加了機(jī)會(huì),妊娠率仍然取決于所移植囊胚的質(zhì)量及母體的狀況。目前常用的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案依然為自然周期、激素替代周期及促排卵周期。本文總結(jié)分析了2016年1～12月間在本院行囊胚冷凍復(fù)蘇移植的886個(gè)激素替代周期, 隨機(jī)分為A組、B組、C組, A組單用補(bǔ)佳樂, B組采用補(bǔ)佳樂聯(lián)合芬嗎通, C組單用芬嗎通, 比較三種不同雌激素應(yīng)用方法的臨床結(jié)局。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年1～12月于本院行囊胚冷凍復(fù)蘇移植的患者作為本次研究對(duì)象, 所有患者均為無(wú)排卵或既往自然周期子宮內(nèi)膜薄者, 共計(jì)886個(gè)激素替代周期?；颊吣挲g21～45歲, 不孕年限2～18年。冷凍的胚胎為取卵后第5或6天的囊胚。隨機(jī)分為A組(310個(gè)周期)、B組(315個(gè)周期)、C組(261個(gè)周期)。

1. 2方法鮮胚周期未孕或因其他原因未行鮮胚移植的患者于取卵后2～3個(gè)周期行凍胚復(fù)蘇移植。胚胎冷凍程序采用快速玻璃化冷凍, 解凍方式為快速解凍。

1. 2. 1 A組 單用補(bǔ)佳樂, 共310個(gè)周期, 補(bǔ)佳樂1～2 m g/次,2次/d, 口服, 月經(jīng)第3～5天開始用藥, 月經(jīng)第10天B超檢查,可以酌情增量, 月經(jīng)第12天復(fù)診, 監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度, 至子宮內(nèi)膜厚度達(dá)8 m m 以上, 加孕酮轉(zhuǎn)化內(nèi)膜, 注射黃體酮40 m g 3 d, 60 m g 3 d, 即應(yīng)用孕酮的第6天移植囊胚, 移植后繼續(xù)應(yīng)用雌激素及孕激素, 至B超顯示可見胎心搏, 1周后逐漸減量, 移植后第8周停藥。

1. 2. 2 B組 補(bǔ)佳樂聯(lián)合芬嗎通, 共315個(gè)周期, 補(bǔ)佳樂1～2 m g/次, 2次/d, 口服, 月經(jīng)第3～5天開始用藥, 月經(jīng)第10天B超檢查, 給予芬嗎通白片1 m g, 睡前陰道上藥, 月經(jīng)第12天復(fù)診, 監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度, 至子宮內(nèi)膜厚度達(dá)8 m m以上, 注射黃體酮的第6天移植囊胚。移植后芬嗎通上午1白片、下午1灰片, 口服；補(bǔ)佳樂繼續(xù)應(yīng)用。至B超顯示可見胎心搏, 1周后逐漸減量, 移植后第8周停藥。

1. 2. 3 C組 單用芬嗎通, 共261個(gè)周期, 月經(jīng)第3～5天開始用藥, 白片1～2 m g/次, 2次/d, 口服, 月經(jīng)第10天復(fù)診,監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度, 酌情增量或?qū)⑼砩系挠盟幐臑殛幍郎纤帯Ｖ磷訉m內(nèi)膜厚度達(dá)8 m m 以上, 注射黃體酮的第6天移植囊胚。移植后上午1灰片、中午1白片、下午1灰片口服, 至B超顯示可見胎心搏動(dòng), 1周后逐漸減量, 移植后第8周停藥。

1. 3 觀察指標(biāo) 比較三組一般情況及妊娠結(jié)局。胚胎移植后第12天監(jiān)測(cè)血、尿［人絨毛膜促性腺激素(H C G)］, 陽(yáng)性者繼續(xù)黃體酮支持, 移植后35 d行B超檢查, B超檢查見宮內(nèi)妊娠嚢及胎心確定為臨床妊娠。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用S P S S 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 三組患者一般情況比較 三組患者年齡、不孕年限、子宮內(nèi)膜厚度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2. 2 三組患者臨床結(jié)局比較 三組患者臨床妊娠率、胚胎種植率、多胎率、早期流產(chǎn)率、宮外孕發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表1 三組患者一般情況比較(±s)

表1 三組患者一般情況比較(±s)

注：三組比較, P＞0.05

項(xiàng)目 A組 B組 C組 P周期數(shù)(個(gè)) 310 315 261年齡(歲) 32.00±4.58 31.39±4.07 31.80±4.40 >0.05不孕年限(年) 5.54±3.15 5.47±2.67 5.36±3.11 >0.05子宮內(nèi)膜厚度(m m) 9.48±1.44 9.27±1.52 9.57±1.65 >0.05

表2 三組患者臨床結(jié)局比較(%)

3 討論

隨著ART技術(shù)的不斷完善和發(fā)展, 凍融胚胎復(fù)蘇移植的成功率也逐漸得到提高, 目前已經(jīng)成為試管嬰兒(IVF)工作中不可或缺的重要組成部分。據(jù)研究資料表明, 至少在42%的IVF治療周期中, 有剩余胚胎需要冷凍保存［1］。胚胎冷凍保存的優(yōu)越性包括：合理限制胚胎移植數(shù)目, 降低多胎率；為胚胎移植失敗或流產(chǎn)患者提供再次移植機(jī)會(huì), 降低費(fèi)用；預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征, 取消鮮胚移植, 將胚胎全部冷凍；滿足患者之后再次生育的愿望［2］。一些生殖中心有一半以上鮮胚周期不移植, 甚至全部采用凍胚周期移植, 此外凍胚復(fù)蘇移植還能增加單個(gè)取卵周期的累積妊娠率。囊胚冷凍復(fù)蘇移植技術(shù)的應(yīng)用更加有效地提高了妊娠率［3,4］, 任新玲等［5］報(bào)道復(fù)蘇周期單個(gè)優(yōu)質(zhì)囊胚移植后妊娠率高, 可達(dá)52%～62%, 提示單囊胚移植可行, 顯而易見, 單個(gè)囊胚復(fù)蘇移植在保證高妊娠率的基礎(chǔ)上降低了多胎率, 勢(shì)必會(huì)減少許多母嬰并發(fā)癥, 使IVF的效率得到提高。凍融胚胎移植(FET)獲得臨床妊娠的關(guān)鍵在于胚胎的質(zhì)量、子宮內(nèi)膜的容受性及二者之間的相互作用關(guān)系, 囊胚復(fù)蘇移植同樣, 把握恰當(dāng)?shù)囊浦矔r(shí)機(jī), 使子宮內(nèi)膜與胚胎的發(fā)育同步, 是很重要的一步。

激素替代周期中, 雌、孕激素的應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng), 一般用到出現(xiàn)胎心后開始逐漸減量, 對(duì)于內(nèi)膜較薄的患者可以適當(dāng)增加雌激素的劑量, 也可以采用芬嗎通陰道局部上藥,增加子宮局部的雌激素濃度來(lái)改善內(nèi)膜。芬嗎通的活性組分17β-雌二醇片為微?；贫? 與補(bǔ)佳樂相比, 具有與人體內(nèi)源性雌二醇(E2)相同的化學(xué)和生物學(xué)特性, 不需要經(jīng)過(guò)肝臟脫除戊酸基就能作用于雌激素受體, 與人體內(nèi)的活性雌激素結(jié)構(gòu)完全相同, 既可口服也可陰道用藥, 陰道吸收效果較好［5］。

本院目前鮮胚移植后, 剩余胚胎90%的患者常規(guī)行囊胚培養(yǎng), 囊胚的形成率為45%左右, 常用的準(zhǔn)備內(nèi)膜的三種方案已如上述, 即自然周期、激素替代周期和促排卵周期。三種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)凍胚復(fù)蘇移植結(jié)局的影響各家觀點(diǎn)不同,Tanos等［6］和李路等［7］對(duì)自然周期、激素替代療法(HRT)周期及促排卵周期凍胚復(fù)蘇移植的臨床妊娠率和種植率進(jìn)行了比較, 認(rèn)為三種方案的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 也有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)膜準(zhǔn)備方案中子宮內(nèi)膜容受性最好的是自然周期,但當(dāng)自然周期內(nèi)膜偏薄或患者月經(jīng)不規(guī)則時(shí)常選擇替代周期, 并且報(bào)道80個(gè)凍融胚胎移植周期中單純使用17β-雌二醇, 移植日內(nèi)膜厚度偏薄, 臨床妊娠率低［8］。本中心的數(shù)據(jù)表明三種方案的臨床妊娠率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異, 本文與該學(xué)者得出不同結(jié)論可能與樣本量有關(guān)。但不孕癥患者中有相當(dāng)一部分患者存在月經(jīng)紊亂、排卵障礙的情況, 無(wú)法實(shí)施自然周期的方法。更為棘手的是一部分患者由于炎癥、宮腔粘連分離術(shù)后、機(jī)械損傷等原因?qū)е聝?nèi)膜發(fā)育不良, 成為薄型子宮內(nèi)膜［9］, 所以激素替代周期的應(yīng)用是必不可少的, 尤其是薄型子宮內(nèi)膜的患者選擇合適有效的激素替代方案更加重要。本文主要分析激素替代周期中, 應(yīng)用三種不同的雌激素準(zhǔn)備內(nèi)膜的結(jié)局。激素替代周期即模擬女性自然排卵周期激素水平的變化, 序貫應(yīng)用雌、孕激素, 促使子宮內(nèi)膜增生和分泌改變, 適時(shí)復(fù)蘇并移植胚胎。在卵泡早期開始應(yīng)用雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng), 當(dāng)內(nèi)膜≥8 mm, 雌激素達(dá)到150 pg/ml以上時(shí), 同時(shí)加用天然孕激素來(lái)使內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化, 為妊娠做好準(zhǔn)備, 其胚胎解凍及復(fù)蘇的時(shí)間相對(duì)寬松。子宮內(nèi)膜容受性是雌孕激素共同作用的結(jié)果, 恰當(dāng)?shù)拇圃屑に厮郊捌浔戎凳谦@得良好治療結(jié)局的關(guān)鍵［10］, 因此本中心在決定移植日時(shí)參考E2水平, 可以方便患者或醫(yī)生選擇解凍及復(fù)蘇的時(shí)間。

本研究結(jié)果顯示：三組患者年齡、不孕年限、子宮內(nèi)膜厚度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。三組患者臨床妊娠率59.4%、56.5%、59.4%, 胚胎種植率47.4%、46.2%、52.0%, 多胎率21.2%、23.0%、17.4%, 早期流產(chǎn)率19.0%、25.6%、20.6%, 宮外孕發(fā)生率1.1%、2.8%、0, 組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說(shuō)明激素替代周期中三種不同雌激素應(yīng)用方法在囊胚復(fù)蘇移植中作為子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備方案,均獲得了較好的妊娠結(jié)局, 在實(shí)際工作中可以根據(jù)患者具體情況選擇適合的方法。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.24.032

110005 沈陽(yáng)東方醫(yī)療集團(tuán)菁華醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心

2017-10-23］