文雪

【摘 要】高度增殖的細(xì)胞對鐵的需求顯著增加，導(dǎo)致轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFR）數(shù)量增加。這種現(xiàn)象使得這些細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體成為靶向治療的極好候選者，大量研究證實(shí)TFR可作為將各種治療劑轉(zhuǎn)運(yùn)并遞送至細(xì)胞內(nèi)部的重要靶標(biāo)。該綜述主要探討TFR 的結(jié)構(gòu)，為TFR-藥物偶聯(lián)物的方法提供了一些指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】腫瘤；轉(zhuǎn)鐵蛋白受體；化療

中圖分類號： R730.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）25-0107-001

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.25.048

【Abstract】The demand for iron in highly proliferating cells is significantly increased， resulting in an increased in the number of transferrin receptors（TFRs）.This phenomenon makes the TFR on these cells an excellent candidate for targeted therapy，and numerous studies have demonstrated that TFR can serve as an important target for transporting and delivering various therapeutic agents to the interior of cells. This review focuses on the structure of TFR and provides some guidance for the TFR-drug conjugate approach.

【Key words】Tumor；Transferrin receptor；Chemotherapy

轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）受體，稱為TfR1（也稱為CD71），普遍低表達(dá)于正常人體組織中。TfR家族有兩個成員，第二個成員是TfR2，這是一種與TfR1高度同源的蛋白質(zhì)，但其表達(dá)主要限于肝細(xì)胞[1]。作為鐵結(jié)合Tf進(jìn)入細(xì)胞的主要入口，TfR1是一種II型受體，位于外細(xì)胞膜上，以網(wǎng)格蛋白/發(fā)動蛋白依賴的方式循環(huán)進(jìn)入細(xì)胞的酸性內(nèi)體[1-4]。鐵被送入細(xì)胞，TfR1再循環(huán)回細(xì)胞表面。盡管TfR1表達(dá)無處不在，但它在惡性腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的水平比正常細(xì)胞高出許多倍，其表達(dá)可能與腫瘤分期或癌癥進(jìn)展相關(guān)。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在惡性腫瘤細(xì)胞上的高表達(dá)，其內(nèi)化能力以及鐵對惡性腫瘤細(xì)胞增殖的必要性使得該受體成為能將藥物靶向輸送到惡性細(xì)胞中的可廣泛應(yīng)用的有效載體，更使得TfR1成為癌癥治療的頗具吸引力的靶標(biāo)。

TFR是II型跨膜同源二聚體受體，它是鐵進(jìn)入大多數(shù)細(xì)胞的主要途徑。 每一個90kDa的TFR同源二聚體單體由具有內(nèi)體內(nèi)化基序的短細(xì)胞質(zhì)尾（殘基1-67），單個跨膜部分（殘基68-88）以及一個含有兩個分子間二硫鍵（Cys89和Cys98）莖區(qū)（殘基89-120）并共價連接兩個單體和一個大的細(xì)胞外胞外域（殘基121-760）共同組成[1]。hTF結(jié)合TFR胞外域也稱為TFR的可溶性部分或sTFR（殘基121-760）進(jìn)一步細(xì)分為三個結(jié)構(gòu)域：蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域（殘基121-188和384-606），頂端結(jié)構(gòu)域（殘基189-383）和螺旋結(jié)構(gòu)域（殘基（607-760）[2]。在hTF和TFR之間形成化學(xué)計(jì)量的2：2復(fù)合物，使得每個TFR單體結(jié)合一個hTF分子[3]。重要的是，甚至在沒有莖區(qū)的情況下，由于每種單體的螺旋結(jié)構(gòu)域彼此之間的強(qiáng)相互作用，分泌出來的sTFR總是以二聚體形式存在。

有兩種方法可以有效研究TfR用于治療的目的。其中一種方法是通過使用能夠拮抗受體正常功能的分子。一些研究工作已顯示單克隆抗體通過直接抑制TfR1功能誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性在治療多種癌癥的有較理想的結(jié)果，例如單克隆抗體42/6，A24和ch128.1Av（也稱為抗-hTfR1 IgG3-Av）[6]。靶向TfR的第二種方式是將治療劑遞送到惡性腫瘤細(xì)胞中。這種方法要求藥物與受體具有高親及高度特異性結(jié)合能力，最終，將抗癌藥物遞送至腫瘤細(xì)胞。盡管受體通常是組成型再循環(huán)的，但其作為遞送載體的用途是可行的且已經(jīng)被明確證實(shí)。將治療劑遞送到癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中可能是由于受體的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)母淖儯淇梢杂砂邢蚍肿右鸹蛲ㄟ^由治療劑本身引起的內(nèi)體破裂和逃逸引起。另外，增加囊泡pH的試劑可用于確保在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸期間藥物不會在低pH囊泡中降解。這些藥劑可以是藥物本身的一部分，也可以作為與靶向治療組合使用的其他藥劑。

關(guān)于使用TfR1作為靶點(diǎn)傳遞載體，例如遞送小分子，蛋白質(zhì)，核酸，甚至納米顆粒和病毒到許多類型的惡性腫瘤細(xì)胞中的研究文獻(xiàn)不斷增長。遞送可以通過治療劑與靶向部分的直接連接，也可通過將治療劑加載到載體（例如與靶向分子連接的納米顆粒）中來實(shí)現(xiàn)。多種治療劑已用于靶向TfR的癌癥治療。它們包括化學(xué)治療藥物和前藥，細(xì)菌毒素，植物毒素，DNA，寡核苷酸（ODN），短抑制RNA（siRNA）和酶。通過使用TfR靶向癌細(xì)胞可以通過增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度來增強(qiáng)藥物遞送，從而導(dǎo)致更有效的腫瘤靶向治療作用，同時減少非特異性毒性作用，并因此總體上增加治療功效。

總之，利用TfR將細(xì)胞毒性藥物靶向惡性腫瘤組織，顯示出較好的應(yīng)用前景。盡管常規(guī)化學(xué)治療劑通常能夠成功地破壞癌細(xì)胞，但是它們的非靶向性質(zhì)使得它們對正常細(xì)胞也具有一定毒性作用，這可能導(dǎo)致許多危險且通常是危及生命的副作用。雖然TfR作為多種惡性腫瘤的靶向分子已經(jīng)探索了一段時間，但其靶向部分，治療劑和載體策略技術(shù)的改進(jìn)再次引起了研究者們對其作為癌癥治療靶標(biāo)的興趣。靶向TfR可以通過使用其天然配體Tf，特異性肽，單克隆抗體或其片段來實(shí)現(xiàn)。遞送的化合物包括化學(xué)治療劑，毒素，聚合物，基因治療載體和具有不同配置和品種的貨物的納米顆粒，所有這些都可以被遞送到癌細(xì)胞中。這些靶向療法可以在體外和體內(nèi)引起細(xì)胞毒性作用，包括生長抑制和/或誘導(dǎo)多種惡性腫瘤中的細(xì)胞凋亡，其中一些目前正處于臨床評估中。此外，TfR可以針對不同的治療方法，包括用于自體移植的癌細(xì)胞的體外培養(yǎng)，以及通過直接細(xì)胞毒性的藥劑或通過受體介導(dǎo)的胞吞作用遞送抗癌劑的體內(nèi)免疫療法。

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