葛曉航

濮陽市人民醫(yī)院，河南 濮陽 457000

·論著臨床診治·

奧拉西坦對(duì)血管性癡呆的療效分析

葛曉航

濮陽市人民醫(yī)院，河南 濮陽 457000

目的探討奧拉西坦在血管性癡呆患者中的應(yīng)用效果及對(duì)堿性成纖維細(xì)胞生長因子的影響。方法將146例血管性癡呆患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組73例在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予奧拉西坦注射液常規(guī)劑量治療，研究組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予大劑量奧拉西坦注射液治療，療程4周。觀察2組治療前后認(rèn)知功能量表(MMSE)、改良Barthel指數(shù)(MBI)評(píng)分、血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平，統(tǒng)計(jì)2組臨床治療效果。結(jié)果研究組治療后MMSE和MBI評(píng)分與對(duì)照組相比較均顯著升高(P<0.05)；Hcy、hs-CRP、IL-6、IL-8和TGF-β水平與同期對(duì)照組相比較均顯著降低(P<0.05)；bFGF、IGF-1水平與同期對(duì)照組相比較均顯著升高(P<0.05)；有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論大劑量奧拉西坦治療血管性癡呆具有更好的臨床效果，具有臨床推廣價(jià)值。

血管性癡呆；認(rèn)知功能障礙；奧拉西坦；堿性成纖維細(xì)胞生長因子；大劑量

血管性癡呆是由腦血管病或其危險(xiǎn)因素引發(fā)的認(rèn)知損害綜合征，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1]。研究顯示，對(duì)輕中度血管性癡呆患者進(jìn)行有效干預(yù)可延緩癡呆進(jìn)展，改善預(yù)后[2]。奧拉西坦是新型腦代謝改善藥，可透過血腦屏障，改善記憶和智能障礙等癥狀，有效促進(jìn)神經(jīng)缺失恢復(fù)[3]。薈萃分析[4]顯示，奧拉西坦注射液可顯著改善血管性癡呆患者的智力精神水平、癡呆水平和神經(jīng)功能評(píng)分，但不同研究中奧拉西坦注射液的劑量尚不統(tǒng)一。本研究旨在探討不同劑量奧拉西坦治療血管性癡呆的臨床效果，為血管性癡呆的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2014-10—2015-12在濮陽市人民醫(yī)院就診的血管性癡呆患者146例，均有腦血管疾病史，影像學(xué)檢查支持腦血管病變，存在認(rèn)知功能障礙，簡易精神狀況檢查量表(MMSE)評(píng)分<27分但≥10分，符合血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；Hachin-ski缺血量表(HIS)評(píng)分≥7分；年齡≥60歲但<80歲，性別不限；初次診斷，既往未采用過奧拉西坦治療；有足夠視覺和聽覺分辨力接受神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。排除顱腦外傷、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、先天性遺傳性疾病史者；阿爾茨海默病、帕金森病患者；嚴(yán)重肝、腎、心功能衰竭者；合并嚴(yán)重全身感染者；不明原因認(rèn)知功能障礙者；顱腦外傷、顱腦手術(shù)史或合并顱腦腫瘤者；嚴(yán)重抑郁癥、精神分裂癥者；依從性差，不能完成治療方案者；擬納入其他臨床研究者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組73例，男39例，女34例；年齡60～78(69.25±5.87)歲；病程(3.67±2.15)d；損害位置：基底節(jié)損害41例，丘腦損害10例，腦葉損害11例，小腦損害7例，腦干損害4例；小學(xué)15例，初中21例，高中24例，大專以上13例。研究組73例，男41例，女32例；年齡60～79(69.47±6.06)歲；病程(3.74±2.37)d；損害位置：基底節(jié)損害43例，丘腦損害9例，腦葉損害12例，小腦損害7例，腦干損害2例；小學(xué)14例，初中20例，高中25例，大專及以上14例。2組患者性別、年齡、病程、損害位置、教育程度等一般資料相比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法2組患者入組后均經(jīng)1周的洗脫期，治療期間不再服用其他改善和增強(qiáng)智能的藥物。對(duì)照組給予抗血小板、改善腦循環(huán)、應(yīng)用腦保護(hù)劑治療基礎(chǔ)疾病，同時(shí)給予奧拉西坦注射液(商品名：倍清星，批號(hào)：H20050860，廣東世信藥業(yè)有限公司生產(chǎn))常規(guī)劑量4 g+250 mL生理鹽水靜滴，1次/d；研究組常規(guī)處理同對(duì)照組，同時(shí)給予奧拉西坦注射液大劑量6 g+250 mL生理鹽水靜滴，1次/d，2組均以4周為1療程。

1.3觀察指標(biāo)(1)治療前后采用MMSE量表評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能，MMSE量表定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力和語言能力6個(gè)，總分30分，分值越高說明患者認(rèn)知功能越好，MMSE<27分說明患者有認(rèn)知功能障礙；采用改良Barthel指數(shù)(MBI)評(píng)定患者日常生活活動(dòng)能力，MBI包括穿衣、進(jìn)食、修飾等10項(xiàng)內(nèi)容，滿分100分，得分越高說明獨(dú)立能力越好[6]。(2)治療前后抽取患者的靜脈血檢測(cè)血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平。(3)臨床效果參照有關(guān)文獻(xiàn)擬定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效指治療后MMSE評(píng)分較治療前提高≥20%；有效指治療后MMSE評(píng)分較治療前改善≥12%但<20%；無效指治療后MMSE評(píng)分較治療前改善不足12%。有效率為顯效和有效患者所占百分比[7]。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后MMSE和MBI評(píng)分比較2組治療前MMSE和MBI評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后MMSE和MBI評(píng)分與治療前比較均顯著升高(P<0.05)，且研究組與同期對(duì)照組比較均顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后MMSE和MBI評(píng)分比較分)

注：與治療前相比較，①P<0.05；與同期對(duì)照組相比較，②P<0.05

2.2 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較2組治療前bFGF、Hcy、hs-CRP、IL-6、IL-8、TGF-β、IGF-1水平相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后Hcy、hs-CRP、IL-6、IL-8和TGF-β水平與治療前相比均顯著降低(P<0.05)，且研究組與同期對(duì)照組相比均顯著降低(P<0.05)；2組治療后bFGF、IGF-1水平與治療前相比均顯著升高(P<0.05)，且研究組與同期對(duì)照組相比均顯著升高(P<0.05)。見表2。

2.3 2組治療效果比較研究組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：與治療前相比較，①P<0.05；與同期對(duì)照組相比較，②P<0.05

表3 2組治療效果比較 [n(%)]

注：對(duì)照組比較，①P<0.05

3 討論

血管性癡呆的認(rèn)知障礙源于多種形式的血管病變，是一組由多種腦血管病引起的臨床表現(xiàn)不一的認(rèn)知功能障礙，目前發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。近年來的研究顯示，炎性細(xì)胞因子參與血管性癡呆的神經(jīng)病理損傷，在神經(jīng)元的退行性病變中發(fā)揮一定作用，TNF-α、IL-2、IL-6等參與機(jī)體多種炎癥反應(yīng)，是免疫反應(yīng)的促炎性介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)因子，研究顯示血管性癡呆患者血清IL-6水平提高，基礎(chǔ)研究中血管性癡呆大鼠血清IL-6水平顯著升高，且IL-6水平越高，大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力越差；梗死性癡呆急性發(fā)作期和穩(wěn)定期動(dòng)物模型腦脊液中TNF-α均高于正常對(duì)照組，提示血管性癡呆的發(fā)病過程中存在炎性應(yīng)答機(jī)制的激活；TNF-α等炎性因子分泌增加可激活I(lǐng)L-8表達(dá)，形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，增加腦部炎癥反應(yīng)和缺血性腦損傷，加重認(rèn)知障礙程度[8-9]。動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死和血管性癡呆的重要危險(xiǎn)因素，動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病已得到共識(shí)，長期炎癥刺激可使局部白細(xì)胞或小血板對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有黏附性，促進(jìn)血凝狀態(tài)，誘導(dǎo)產(chǎn)生血管活性因子和細(xì)胞因子，導(dǎo)致hs-CRP升高，血管性癡呆患者血清存在hs-CRP顯著升高[10]。

Hcy是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，對(duì)大腦神經(jīng)皮層神經(jīng)元有直接毒性作用，還可增加淀粉樣蛋白沉積，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化物生成增多，破壞細(xì)胞功能，使細(xì)胞膜通透性增加，誘導(dǎo)腦細(xì)胞凋亡，在血管性癡呆發(fā)病中發(fā)揮重要作用，隨著血管性癡呆患者智能和認(rèn)知水平的降低，血漿Hcy水平呈逐漸上升趨勢(shì)[11]。bFGF是重要的細(xì)胞因子，對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化有著重要作用，可促進(jìn)神經(jīng)元再生、神經(jīng)突起生長，維持大腦皮質(zhì)神經(jīng)元活性和促進(jìn)血管增生，對(duì)缺血性腦損傷引起的神經(jīng)元變性壞死有保護(hù)作用，皮下注射bFGF可刺激大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖，修復(fù)受損組織，改善認(rèn)知功能[12]。IGF-1是非選擇性神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進(jìn)海馬CA1區(qū)興奮性突觸傳遞及海馬血管、神經(jīng)再生，改善認(rèn)知功能，提升IGF-1水平可改善患者認(rèn)知功能[13]。TGF-β是多功能蛋白，具有調(diào)節(jié)分化、細(xì)胞凋亡和免疫功能等多種功能，研究顯示，血管性癡呆患者血清TGF-β水平升高，且與TNF-α水平呈正比，提示TGF-β作為抗炎因子參與抑制TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生[9]。

奧拉西坦是吡拉西坦類似物，可促進(jìn)磷脂乙醇胺和磷脂膽堿合成，增加海馬部位乙酰膽堿的釋放和轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)腦磷酸脂酶A1活性，抑制磷脂分解，激活腺苷酸激活酶，增加腦內(nèi)能量儲(chǔ)存，提高ATP轉(zhuǎn)化，提高腦組織對(duì)缺缺氧的耐受性，還可降低腦血管阻力，抑制血小板聚集，提高腦組織血流量[14-15]。陸媛等[16]研究顯示，奧拉西坦4.0 g靜滴治療血管性癡呆，可提高M(jìn)oCa和BI評(píng)分，療效顯著優(yōu)于胞二磷膽堿治療。王愛群等[17]采用奧拉西坦注射液6.0g脈滴治療血管性癡呆，結(jié)果顯示患者M(jìn)MSE和HDS評(píng)分改善程度均顯著優(yōu)于胞二磷膽堿治療。

本研究結(jié)果顯示，大劑量奧拉西坦注射液治療血管性癡呆可降低炎癥反應(yīng)程度，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善認(rèn)知功能，提高治療效果，有臨床推廣價(jià)值。

[1] Akinyemi RD，Mukaetova-Ladinska EB，Attems J，et al.Vascular risk factors and neurodegeneration in age-ing relateddementias：Alzheimer′s disease and vascular dementia[J].Curr Alzheimer Res，2013，10(6)：642-653.

[2] 陳銳，羅學(xué)婭，于新宇，等.血管性癡呆及其高危因素和藥物治療研究進(jìn)展[J].新醫(yī)學(xué)，2012，43(6)：433-436.

[3] 羅成義，柯以銓，徐如祥，等.注射用奧拉西坦治療顱腦損傷的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心臨床研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10(2)：192-196.

[4] 王紅梅，張淵.奧拉西坦治療血管性癡呆的療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國藥房，2013，24(48)：4 581-4 585.

[5] 李芳，李秀英，王東玉，等.輕中度血管性癡呆患者血漿同型半胱氨酸水平與精神行為癥狀的關(guān)系[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2015，24(9)：800-804.

[6] 李愛萍.早期藥物聯(lián)合治療對(duì)急性腦梗死MMSE、ADL、SSS等指標(biāo)的影響研究[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2012，7(25)：3-5.

[7] 王忠功，彭愛學(xué)，張廣慧，等.鹽酸多奈哌齊與尼莫地平治療血管性癡呆的療效觀察[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2009，7(9)：947-948.

[8] 鐘萍，吳丹紅，孫京華.小檗堿對(duì)血管性癡呆大鼠海馬IL-1β、IL-8、TNF-α表達(dá)水平的影響[J].卒中與神經(jīng)疾病，2013，20(1)：16-19.

[9] 孫京華，鐘萍.血管性癡呆炎癥細(xì)胞因子[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，37(2)：228-230.

[10] 趙麗艷，龍海霞，趙健，等.抗腦衰膠囊對(duì)血管性癡呆患者HDS評(píng)分及血清hs-CRP、同型半胱氨酸的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2016，23(6)：711-712.

[11] 梁雪梅，韓倩，張志清.血清Hp-IgG及Hcy水平與老年血管性癡呆及腦梗死的關(guān)系[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015，19(7)：1 143-1 145.

[12] 葉建新，林航，穆軍山，等.血管性癡呆患者血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子及hs-CRP的變化[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18(19)：178-179.

[13] 高重陽.鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆及對(duì)IGF-1影響的臨床研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012，29(3)：259-261.

[14] 張東坡，許小梅，施玉梅，等.艾地苯醌與奧拉西坦治療血管性癡呆的臨床對(duì)照研究[J].河北醫(yī)藥，2013，35(18)：2 769-2 771.

[15] 鐘華，陳莉，李穎.奧拉西坦注射液治療血管性癡呆的臨床研究[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2014，22(6)：657-662.

[16] 陸媛，梁興倫，陳纘珅，等.奧拉西坦注射液治療早期血管性認(rèn)知功能障礙的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35(18)：5 128-5 129.

[17] 王愛群.奧拉西坦治療血管性癡呆療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4(3)：123-124.

Applicationofoxiracetaminpatientswithvasculardementia

GEXiaohang

DepartmentofNeurology，People'sHospitalofPuyangcity，Puyang457000，China

ObjectiveTo investigate the application of oxiracetam in patients with vascular dementia and its effect on basic fibroblast growth factor.MethodsA total of 146 patients with vascular dementia were randomly divided into two groups.The control group was given routine dose of oxiracetam injection on the basis of conventional treatment.The study group was given oxiracetam injection high-dose treatment.All the treatment was lasted for 4 weeks.The cognitive function scale (MMSE)、the modified Barthel index (MBI)，the level of bFGF，Hcy，hs-CRP，IL-6，IL-8，TGF-β，IGF-1 was observed in two groups before and after treatment.ResultsThe scores of MMSE and MBI in study group were significantly higher than those in control group (P<0.05).The levels of Hcy，hs-CRP，IL-6，IL-8 and TGF-β were significantly lower than those in control group (P<0.05).The levels of bFGF and IGF-1 were significantly increased compared with the control group (allP<0.05)，and the effective rate was significantly higher than that of the control group (P<0.05).ConclusionHigh-dose oxiracetam has better clinical efficacy in the treatment of vascular dementia and has clinical value of popularization.

Vascular dementia；Cognitive dysfunction；Oxiracetam；Basic fibroblast growth factor；High-dose

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.22.020

河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目，編號(hào)：152102310140

葛曉航(1974-)，女，本科。研究方向：神經(jīng)康復(fù)。Email：zyzlygm001@163.com

R743

A

1673-5110(2017)22-0076-04

(收稿2017-05-28)

關(guān)慧