羅錚錚，楊小敏

(1.惠州市中心人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 惠州 516001；2.惠州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 惠州 516001)

USP22蛋白在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)及臨床意義

羅錚錚1，楊小敏2

(1.惠州市中心人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 惠州 516001；2.惠州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 惠州 516001)

目的探討泛素化特異性蛋白酶22(USP22)在甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺腺瘤和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中的表達(dá)情況，分析其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系。方法應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測惠州市中心人民醫(yī)院2010-2015年收治的10例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、20例甲狀腺腺瘤和60例甲狀腺乳頭狀癌組織中USP22蛋白的表達(dá)，分析其與性別、年齡、腫物大小、多灶性、包膜浸潤和Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果USP22在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達(dá)高于甲狀腺腺瘤組織及結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；USP22的表達(dá)與Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤大小有關(guān)(P＜0.05)，而與性別、年齡、多灶性、包膜浸潤等特征無關(guān)(P＞0.05)。結(jié)論與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺腺瘤相比，USP22在甲狀腺乳頭狀癌組織細(xì)胞中高表達(dá)，其高表達(dá)與腫瘤大小和Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。USP22蛋白可能是一種新的預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后的腫瘤標(biāo)記物以及生物治療靶點(diǎn)。

甲狀腺乳頭狀癌；泛素化特異性蛋白酶22；Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；免疫組織化學(xué)

甲狀腺癌(thyroid carcinoma)是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在頭頸部惡性腫瘤中占5.11%[1]，在北美，甲狀腺癌的發(fā)病率以每年超過6%的速度增長，已成為女性惡性腫瘤的第5位[2]。超過90%的甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)，主要包括甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)和甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)，臨床上以 PTC 最為常見，約占 70%[3]。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，與甲狀腺癌有關(guān)的基因突變分子靶點(diǎn)及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路正逐漸被人們所認(rèn)識，這有助于評估甲狀腺癌的惡性程度、侵襲性和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，以及決定手術(shù)切除范圍、Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)的處理等，針對相關(guān)異常信號通路和基因突變設(shè)計(jì)的生物靶向治療正成為一種新的治療甲狀腺癌的方法。泛素化特異性蛋白酶22(ubiquitin specific protease 22，USP22)是近年來新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)記物，能夠通過去除泛素連接蛋白底物上的泛素調(diào)控泛素化的過程，參與細(xì)胞內(nèi)多種蛋白的降解，調(diào)控一系列細(xì)胞內(nèi)活動如生長、分化、細(xì)胞周期調(diào)控、腫瘤的形成、抗原呈遞、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等[4]。國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道已發(fā)現(xiàn)，USP22在喉癌、肺癌、口腔鱗癌等多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，且與腫瘤的病理分期、浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、患者生存率以及不良預(yù)后密切相關(guān)[5-7]。本研究旨在通過免疫組化染色法檢測USP22在甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺腺瘤及結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中的表達(dá)，分析其與腫瘤臨床病理特征的關(guān)系，初步探討USP22表達(dá)在甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生發(fā)展中的作用，以期為甲狀腺乳頭狀癌的診斷、治療和預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 入組標(biāo)準(zhǔn)：①本院初治患者，在我院行手術(shù)治療；②經(jīng)病理確診為甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺腺瘤和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者；③術(shù)前影像學(xué)(彩超或CT)及甲狀腺功能等臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有甲狀腺二次或多次手術(shù)史；②術(shù)前有頭頸部放療史、化療史、碘131治療及生物靶向治療史。

1.2 標(biāo)本來源 按照以上標(biāo)準(zhǔn)選取2010-2015年惠州市中心人民醫(yī)院收治的經(jīng)手術(shù)治療、經(jīng)病理確診、影像學(xué)及甲狀腺功能等臨床資料完整的甲狀腺乳頭狀癌60例。甲狀腺癌中男性14例，女性46例；年齡20～80歲，中位數(shù)41歲。按照2010年AJCC甲狀腺癌TNM分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期48例，Ⅱ期0例，Ⅲ期5例，Ⅳ期7例。甲狀腺原發(fā)病灶為單一病灶37例，多灶病變23例。原發(fā)灶最大直徑0.1～6 cm，平均1.845 cm。所有甲狀腺乳頭狀癌患者均行單葉+峽部切除或雙葉全切或次全切+Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)探查或清掃術(shù)。另隨機(jī)選取符合入組標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫10例、甲狀腺腺瘤20例作為甲狀腺良性結(jié)節(jié)組(對照組)。

1.3 主要試劑 兔抗人USP22多克隆抗體(產(chǎn)品編號：ab4812，美國Abcam公司)、即用型超敏二步法免疫組化試劑盒(產(chǎn)品編號：PV-9001/PV-9003，北京中杉金橋公司)、DAB顯色試劑盒(產(chǎn)品編號：ZLI-9017，北京中杉金橋公司)。

1.4 檢測方法采用免疫組化法對石蠟切片組織進(jìn)行檢測。所有組織標(biāo)本均經(jīng)10%甲醛溶液固定，石蠟包埋，以厚4～6 μm連續(xù)切片，在75℃烤箱中烘烤1～2 h。經(jīng)脫蠟復(fù)水后將切片泡入0.01 mol/L檸檬酸鹽抗原修復(fù)緩沖液(pH=6)中在微波爐中大火加熱修復(fù)15 min。磷酸鹽緩沖液(PBS)浸洗、3%過氧化氫封閉后，滴加USP22一抗工作液(工作濃度為1:100)，室溫靜置1 h后濕盒內(nèi)4℃孵育過夜。次日滴加適量HRP標(biāo)記的抗兔二抗，室溫孵育40 min。DAB顯色、蘇木素復(fù)染，脫水封片。用已知陽性反應(yīng)切片作陽性對照，用PBS代替一抗作陰性對照。

1.5 免疫組化結(jié)果判定 USP22定位在細(xì)胞漿中，呈現(xiàn)棕黃色。免疫組化實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)采用半定量法，在400×視野下，根據(jù)陽性細(xì)胞數(shù)百分比和染色深度，兩位病理科醫(yī)師雙盲獨(dú)立計(jì)分。陽性細(xì)胞數(shù)占比：≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，＞50%為3分。陽性細(xì)胞的染色深度：不著色或基本不著色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，褐色為3分。將上述兩項(xiàng)分?jǐn)?shù)相乘得出最終計(jì)分：0～1為陰性(-)，2～3分為弱陽性(+)，4～6分為中度陽性(++)，＞6分為強(qiáng)陽性(+++)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，應(yīng)用兩獨(dú)立樣本比較的非參數(shù)秩和檢驗(yàn)(Wilcoxon秩和檢驗(yàn))分析USP22在甲狀腺乳頭狀癌及良性甲狀腺結(jié)節(jié)組織中的表達(dá)是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。應(yīng)用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析USP22與甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特征(年齡、性別、腫塊大小、多病灶、Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 USP22在甲狀腺乳頭狀癌和良性甲狀腺結(jié)節(jié)中的表達(dá) USP22在甲狀腺濾泡上皮中的表達(dá)定位于細(xì)胞漿。60例甲狀腺乳頭狀癌組織中，4例陰性表達(dá)，15例弱陽性表達(dá)，25例中等陽性表達(dá)，16例強(qiáng)陽性表達(dá)。30例良性甲狀腺結(jié)節(jié)組織中，8例陰性表達(dá)，11例弱陽性表達(dá)，9例中等陽性表達(dá)，2例強(qiáng)陽性表達(dá)。兩樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示，USP22在甲狀腺乳頭狀癌組與良性甲狀腺結(jié)節(jié)組的表達(dá)強(qiáng)度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.317，P=0.001＜0.05)，以甲狀腺乳頭狀癌組較強(qiáng)(秩均值51.67＞33.17)，見表1和圖1～6。

表1 USP22在甲狀腺乳頭狀癌、良性甲狀腺結(jié)節(jié)組織中的表達(dá)(例)

圖1 USP22在甲狀腺乳頭狀癌組織中強(qiáng)性表達(dá)(×200)

圖2 USP22在甲狀腺乳頭狀癌組織中弱陽性表達(dá)(×200)

圖3 USP22在甲狀腺腺瘤組織中強(qiáng)陽性表達(dá)(×200)

圖4 USP22在甲狀腺腺瘤組織中弱陽性表達(dá)(×200)

圖5 USP22在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織中強(qiáng)陽性表達(dá)(×200)

2.2 USP22在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達(dá)與腫瘤臨床病理特征的關(guān)系 USP22蛋白陽性表達(dá)與患者年齡、性別、腫瘤多灶性、包膜浸潤無關(guān)(P＞0.05)，而與腫瘤大小、Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有關(guān)(P＜0.05)，見表2。

圖6 USP22在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織中陰性表達(dá)(×200)

表2 甲狀腺乳頭狀癌USP22表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系(例)

3 討 論

甲狀腺結(jié)節(jié)是內(nèi)分泌系統(tǒng)的多發(fā)病和常見病，近年來發(fā)病率逐漸增高。研究發(fā)現(xiàn)，在北美，甲狀腺癌的發(fā)病率以每年超過6%的速度增長，已成為女性惡性腫瘤的第5位[2]。而在我國，甲狀腺癌發(fā)病率以每年14.51%的速度上升，是近20年來女性惡性腫瘤中增長速度最快的腫瘤之一[8]。早期發(fā)現(xiàn)并明確甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，可對疾病進(jìn)行早期干預(yù)，且可避免不必要的手術(shù)治療，以及對疾病預(yù)后進(jìn)行評估。

在術(shù)前評估甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)時(shí)，細(xì)針穿刺抽吸活組織檢查(fine needle aspiration biospy，F(xiàn)NAB)是靈敏度和特異性最高的方法。對于FNAB難以明確診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)，應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測腫瘤分子標(biāo)記物并結(jié)合FNAB進(jìn)行病理診斷，可提高術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性[9-10]。選擇合適的免疫組化標(biāo)記抗體在術(shù)前評估腫瘤的惡性程度、浸潤侵襲性和預(yù)后，對于指導(dǎo)臨床決定手術(shù)方式以及術(shù)后進(jìn)一步治療有著重要的意義[11]。

USP22是近年來新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)記物，由Glinsky等[12]于2005年首次發(fā)現(xiàn)，屬于去泛素化酶(deubiquitinating enzymes，DUBs)家族成員以及癌死亡標(biāo)記(death-from-cancer signature)基因組成員。人類USP22基因定位于17號染色體，已發(fā)現(xiàn)編碼氨基酸525個及泛素特異性加工酶(ubiquitin-specifice processing enzymess，UBPs)中去泛素化酶的特定區(qū)域，通過泛素介導(dǎo)蛋白酶體途徑(ubiquitin-mediated proteasomal pathway)參與細(xì)胞內(nèi)多種蛋白的降解，并調(diào)控一系列細(xì)胞內(nèi)活動如細(xì)胞生長分化、細(xì)胞周期調(diào)控、抗原呈遞、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。USP22基因已被發(fā)現(xiàn)在人體多個組織器官中有表達(dá)，如心肌、骨骼肌、肝、肺等，在原始胚胎組織中也有表達(dá)，如神經(jīng)系統(tǒng)組織、生殖腺組織、肝細(xì)胞、骨髓細(xì)胞等[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，USP22能夠激活c-Myc的轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞周期的進(jìn)程[13]。此外，USP22可通過局部黏著斑酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)信號通路和去泛素化上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化因子TGF-β通路促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這與惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14]。另外，USP22還可去泛素化端粒重復(fù)序列連接因子1(telomeric-repeat-binding factor 1，TRF1)，其活性可影響TRF1的穩(wěn)定性，參與端粒的維持[15]。上述研究結(jié)論都表明，USP22的表達(dá)在腫瘤細(xì)胞增殖、生長的過程中起到了促進(jìn)作用。

目前已發(fā)現(xiàn)USP22在非小細(xì)胞肺癌、口腔鱗癌、喉癌等多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，且與腫瘤的病理分期、浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、患者生存率以及不良預(yù)后密切相關(guān)。故USP22可作用一種重要的腫瘤標(biāo)記物，在臨床上可作為評估惡性腫瘤惡性程度、浸潤侵襲、不良預(yù)后的重要指標(biāo)。若應(yīng)用于術(shù)前穿刺細(xì)胞學(xué)檢測，可進(jìn)一步提高病理診斷的準(zhǔn)確性，以幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地制定下一步治療方案。

本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用免疫組化法對60例甲狀腺乳頭狀癌、20例甲狀腺腺瘤以及10例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中USP22蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示，USP22在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達(dá)陽性率明顯高于甲狀腺腺瘤和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明USP22可能參與了甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的過程，這與其在其他腫瘤組織中的表達(dá)情況一致。

再進(jìn)一步分析USP22表達(dá)與甲狀腺乳頭狀癌各項(xiàng)臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示，USP22在有Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌病例中的表達(dá)明顯高于無Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)，在腫瘤最大直徑≥2 cm的病例中的表達(dá)明顯高于腫瘤最大直徑＜2 cm的病例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)，而與年齡、性別、多病灶、包膜浸潤無關(guān)。腫瘤大小體現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的增殖能力和速度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移體現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞失去細(xì)胞間黏附、突破包膜向外侵襲、擴(kuò)散的能力，上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明USP22可能有增強(qiáng)甲狀腺癌細(xì)胞增殖及局部浸潤擴(kuò)散能力的作用。研究表明，Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌重要的預(yù)后因素[16]，此外，鄢丹桂[17]還綜合比較了歐洲甲狀腺癌協(xié)作組、俄亥俄州州立大學(xué)、美國紐約紀(jì)念Sloan-Kettering癌癥中心、全美甲狀腺癌協(xié)作治療研究組等甲狀腺癌研究中心的分化型甲狀腺癌預(yù)后評分指標(biāo)，結(jié)果顯示大部分研究組均把腫瘤大小納入預(yù)后評分系統(tǒng)中。故本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明USP22可能有增強(qiáng)甲狀腺癌細(xì)胞增殖及局部浸潤擴(kuò)散能力的作用。

然而，由于甲狀腺乳頭狀癌的術(shù)后預(yù)后相對良好，本文未對USP22的表達(dá)與甲狀腺癌術(shù)后的預(yù)后關(guān)系進(jìn)行研究，具有一定的局限性。此外，由于甲狀腺濾泡性癌、髓樣癌以及未分化癌的發(fā)病率相對較少，本文亦未做單獨(dú)統(tǒng)計(jì)和討論，該課題仍有進(jìn)一步研究的空間。

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Expression of USP22 protein in thyroid papillary carcinoma and and its clinical significance.

LUO Zheng-zheng1, YANG Xiao-min2.1.Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery,Huizhou Municipal Central Hospital,Huizhou 516001,Guangdong,CHINA;2.Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery,Huizhou No.1 People Hospital,Huizhou 516001,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the expression of ubiquitin specific protease 22(USP22)in human thyroid papillary carcinoma,thyroid adenoma and nodular goiter,and to analyze its relationship with the clinical pathologic characteristics(gender,age,tumor size,multifocal,central lymph node metastasis).MethodsThe expression of USP22 protein was detected by immunohistochemistry in 10 cases of nodular goiter,20 cases of thyroid adenoma and 60 cases of thyroid papillay carcinoma in Huizhou Municipal Central Hospital from 2010 to 2015.The clinical pathologic factors(gender,age,tumor size,multifocality,extracapsular invasion and central lymph node metastasis)were collected,and the correlation between the expression of USP22 protein and various clinicopathologic factors were analyzed.ResultsThe expression level of USP22 protein in thyroid papillary carcinoma tissues was significantly higher than that in thyroid adenoma or nodular goiter(P＜0.05).The expression of USP22 protein had close correlation with tumor size and central lymph node metastasis(P＜0.05),and had no association with gender,age,multifocality and extracapsular invasion(P＞0.05).ConclusionCompared with nodular goiter and thyroid adenoma,the expression level of USP22 in thyroid papillary carcinoma is significantly higher,and the expression of USP22 protein has close correlation with tumor size and central lymph node metastasis in thyroid papillary carcinoma,which shows that USP22 may be involved in the occurrence and development of thyroid papillary carcinoma,and may be served as a new tumor marker and therapeutic target of thyroid carcinoma.

Thyroid papillary carcinoma;Ubiquitin specific protease 22(USP22);Central lymph node metastasis;Immunohistochemistry

R736.1

A

1003—6350（2017）23—3836—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.23.017

楊小敏。E-mail：hzyxm01@163.com

2017-04-11)