于宣宣 蔣志偉 郭 翔 趙國慶 陳夢鍇 陳 峰 趙 楊 于 浩△ 柏建嶺△

非劣效國際多中心臨床試驗(yàn)中的一致性評(píng)價(jià)*

于宣宣1蔣志偉2郭 翔2趙國慶2陳夢鍇1陳 峰1趙 楊1于 浩1△柏建嶺1△

國際多中心臨床試驗(yàn) 非劣效試驗(yàn) 一致性評(píng)價(jià)

21世紀(jì)以來，國際多中心臨床試驗(yàn)(multi-regional clinical trial,MRCT)的數(shù)量逐年增加。開展MRCT能夠使安全有效的藥物在全球得到更快更廣泛的應(yīng)用，可以減少不必要的臨床試驗(yàn)重復(fù)，縮短藥品上市時(shí)間[1]。但同時(shí)也面臨著多個(gè)區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的問題[2]，MRCT的結(jié)果能否推至某一個(gè)參加區(qū)域，不同國家對新藥試驗(yàn)有不同的要求。日本衛(wèi)生勞動(dòng)和社會(huì)保障部(ministry of health,labor and welfare,MHLW)提出了兩種一致性評(píng)價(jià)方法，要求滿足兩個(gè)方法中的任意一個(gè)，就可以判斷日本區(qū)的療效和MRCT療效一致，試驗(yàn)藥可在日本上市[3]。

當(dāng)前，國內(nèi)外在MRCT一致性評(píng)價(jià)方面的研究主要集中在優(yōu)效性試驗(yàn)，尚未見到對非劣效國際多中心臨床試驗(yàn)方面的研究。因此，我們參考優(yōu)效性試驗(yàn)的一致性評(píng)價(jià)方法，提出了三種方法來評(píng)價(jià)在非劣效國際多中心臨床試驗(yàn)中整個(gè)試驗(yàn)非劣效結(jié)論成立的情況下，特定區(qū)域的結(jié)果和整個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的一致性。

方 法

1.方法一 調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)

我們借鑒Chen在優(yōu)效性試驗(yàn)中提出的調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)的方法[4]提出此法。適當(dāng)?shù)脑龃髾z驗(yàn)水準(zhǔn)，若在此檢驗(yàn)水準(zhǔn)下，中國區(qū)試驗(yàn)藥和陽性對照藥差值的可信區(qū)間下限大于設(shè)定的非劣效界值δ，則中國區(qū)試驗(yàn)藥非劣于陽性對照藥，認(rèn)為中國區(qū)和MRCT的結(jié)果具有一致性。

2.方法二 基于μall構(gòu)造距離比值

我們借鑒了日本MHLW提出的方法一的思想構(gòu)造了距離比值

其中μall=0，c為預(yù)先設(shè)定的距離比值的界值，若距離比值大于c，則認(rèn)為中國區(qū)試驗(yàn)藥非劣于陽性對照藥，即中國區(qū)域和整個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果具有一致性。此方法可以看作日本方法一在非劣效試驗(yàn)中的轉(zhuǎn)化形式。

其中c為預(yù)先設(shè)定的距離比值的界值，若距離比值大于c，則認(rèn)為中國區(qū)試驗(yàn)藥非劣于陽性對照藥，即中國區(qū)域和整個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果具有一致性。

模擬試驗(yàn)

模擬試驗(yàn)基于一個(gè)陽性對照、非劣效MRCT，該試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)某藥物在精神分裂癥患者中的效應(yīng)，主要療效指標(biāo)是：陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)得分的CFB (change from baseline)，即如果試驗(yàn)藥與陽性對照藥CFB差值的95%可信區(qū)間下限大于非劣效界值-5，則認(rèn)為試驗(yàn)藥非劣于陽性對照藥。假設(shè)試驗(yàn)組和對照組PANSS得分的CFB都服從均數(shù)為14、標(biāo)準(zhǔn)差為21的正態(tài)分布。兩組比例為1:1，非劣效界值為-5，檢驗(yàn)效能為90%，采用PASS軟件計(jì)算樣本量為742例。

我們設(shè)計(jì)了3個(gè)模擬試驗(yàn)，模擬試驗(yàn)A考察方法一中不同檢驗(yàn)水準(zhǔn)、樣本量比例和中國區(qū)的效應(yīng)值情況下中國區(qū)結(jié)果和MRCT結(jié)果的一致性概率，模擬試驗(yàn)B和C分別考察方法二和方法三在不同界值、樣本量比例和中國區(qū)的效應(yīng)值情況下中國區(qū)結(jié)果和MRCT結(jié)果的一致性概率。其中，三個(gè)模擬試驗(yàn)相關(guān)的參數(shù)及取值如表1。

表1 模擬試驗(yàn)A、B、C參數(shù)設(shè)置

通過樣本量比例加權(quán)的方法計(jì)算非中國區(qū)的效應(yīng)值Δnon-local。模擬數(shù)據(jù)的產(chǎn)生及有關(guān)分析采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)。對中國區(qū)的效應(yīng)值和樣本比例的不同組合，每個(gè)組合模擬5000次，計(jì)算中國區(qū)得到非劣效結(jié)論的次數(shù)占中國區(qū)和MRCT均非劣次數(shù)的比例，作為一致性概率的近似估計(jì)值，以評(píng)價(jià)中國區(qū)和MRCT的一致性。

結(jié) 果

1.方法一中樣本量比例f、檢驗(yàn)水準(zhǔn)和Δlocal的變化對一致性概率的影響

當(dāng)檢驗(yàn)水準(zhǔn)和樣本量比例固定時(shí)，一致性的概率隨著Δlocal的增加而增加，當(dāng)中國區(qū)效應(yīng)值逐漸增加時(shí)，更易得到非劣效結(jié)果，故一致性的概率也增加。當(dāng)Δlocal和樣本量比例固定時(shí)，一致性的概率隨著檢驗(yàn)水準(zhǔn)的增加而增大。因?yàn)闄z驗(yàn)水準(zhǔn)的增大，可信區(qū)間下限越易大于非劣效界值，故一致性的概率增大(圖1)。

當(dāng)f為不同值時(shí)，各變量對一致性概率的影響具有相同的趨勢。Δlocal<0時(shí)，不論f如何變化，一致性概率均低于50%,Δlocal<-2時(shí)，一致性概率低于30%。而Δlocal>0時(shí)，隨著受試者比例的增加，一致性概率增加幅度明顯。若受試者比例f足夠大，即使檢驗(yàn)水準(zhǔn)取較小的值，也會(huì)有較高的一致性概率，例如f=0.3,Δlocal=0,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.075時(shí)，一致性概率能夠達(dá)到62%(圖1)。

圖1 不同檢驗(yàn)水準(zhǔn)、Δlocal的變化對一致性概率的影響

2.方法二中樣本量比例f、c和Δlocal的變化對一致性概率的影響

方法二與方法三均設(shè)置單側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.025。Δlocal變化對一致性概率的影響與方法一結(jié)果相同，即在f和c為一定值的情況下，一致性概率隨著Δlocal的增大而增加。當(dāng)Δlocal和樣本量比例固定時(shí)，隨著c的增加，一致性概率逐漸減小(圖2)。

f為不同值時(shí)，各變量對一致性概率的影響趨勢基本相同(圖2)。當(dāng)Δlocal小于0時(shí)，隨著中國受試者比例的增加，三維曲面的傾斜度越大，表明若中國受試者比例增加，則Δlocal和c值的變化對一致性概率的影響增大，提示此種情況下，中國需要較大的受試者比例和較小的界值，才能夠得到較高的一致性概率。例如，Δlocal=-2時(shí)，f=0.30,c=0.5，一致性概率僅達(dá)到54.8%。而當(dāng)Δlocal大于或者等于0時(shí)，三維曲面的傾斜度隨著中國受試者比例的增加逐漸減小，表明隨著中國受試者比例增加，Δlocal和c的值對一致性概率的影響減小。此時(shí)，只需選用較小的受試者比例和嚴(yán)格的界值，即可得到較高的一致性概率。例如，Δlocal=0,f=0.2,c=0.6時(shí)，一致性概率就已達(dá)到68.04%。

3.方法三中樣本量比例f、c和Δlocal的變化對一致性概率的影響

方法三各變量的變化對一致性概率的影響趨勢與方法二相同。在變量值相同的情況下，方法三得出的一致性概率略高于方法二。

圖2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(c)和Δlocal的變化對一致性概率的影響

討 論

MRCT可促進(jìn)藥物的全球研發(fā)，縮短藥物注冊時(shí)間，將藥物同時(shí)推向整個(gè)國際市場[5]，但不同國家的法規(guī)部門對本區(qū)域的試驗(yàn)結(jié)果有著自己的考量，要求本區(qū)域的試驗(yàn)結(jié)果與MRCT的結(jié)果一致，可批準(zhǔn)藥物在本區(qū)域上市。

本文從不同的角度提出了三種評(píng)價(jià)非劣效國際多中心試驗(yàn)中特定區(qū)域和MRCT一致性的方法，方法一關(guān)注檢驗(yàn)水準(zhǔn)對一致性概率的影響，方法二與方法三主要探討了某個(gè)區(qū)域與整體試驗(yàn)效應(yīng)間的比例對一致性概率的影響。

方法一通過犧牲檢驗(yàn)精度即適當(dāng)增大檢驗(yàn)水準(zhǔn)，在特定區(qū)域的效應(yīng)變化不是很大，并且通常情況下不會(huì)偏離MRCT的效應(yīng)，可使一致性概率增加。若特定區(qū)域的效應(yīng)高于MRCT的效應(yīng)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)可增加少些，反之檢驗(yàn)水準(zhǔn)需多增加些。戚成凱等人建議，在優(yōu)效性試驗(yàn)中，當(dāng)中國區(qū)域效應(yīng)與MRCT的效應(yīng)相等或略低時(shí)，建議中國區(qū)域的樣本比例不低于30%，檢驗(yàn)水準(zhǔn)不超過0.5，若中國區(qū)域效應(yīng)遠(yuǎn)低于MRCT效應(yīng)，則需要增大中國區(qū)域的樣本比例[6]。戚洋洋等人在生存資料優(yōu)效性設(shè)計(jì)的MRCT中探討決策依據(jù)時(shí)也得出了相同的結(jié)論[7]。

方法二是用目標(biāo)區(qū)域處理效應(yīng)的點(diǎn)估計(jì)到非劣效界值的距離和在設(shè)計(jì)階段設(shè)定的總處理效應(yīng)到非劣效界值的距離的比值，與預(yù)先設(shè)定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較，得到是否一致的結(jié)論。在模擬試驗(yàn)中，整個(gè)試驗(yàn)的處理效應(yīng)假定為0。但實(shí)際情況下，總處理效應(yīng)往往是未知的，具體項(xiàng)目中可用MRCT處理效應(yīng)點(diǎn)估計(jì)值代替，即方法三。方法三雖不如方法二理想，但可操作性強(qiáng)。模擬試驗(yàn)結(jié)果顯示在相同的一致性概率的情況下，方法三比方法二需要的樣本量略少，在評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格時(shí)這種趨勢尤為明顯。

方法二和方法三中Δlocal值大于0和Δlocal值小于0時(shí)，各變量值對一致性概率影響作用的大小不同?？梢灶A(yù)先估計(jì)Δlocal是否小于0，然后合理決定中國區(qū)域的受試者人數(shù)和評(píng)價(jià)一致性界值。

檢驗(yàn)水準(zhǔn)和距離比值的界值的確定，必須事先征得特定區(qū)域的法規(guī)部門同意后方可開展試驗(yàn)，并在方案中寫清楚。

MRCT的樣本量由主要研究目的和假設(shè)檢驗(yàn)決定，而區(qū)域間樣本量的分配需要盡可能使區(qū)域間效應(yīng)滿足一致性。單個(gè)區(qū)域分配的樣本量的比例相對不會(huì)太多，故方法二和方法三可在非劣效試驗(yàn)的樣本量分配中提供參考。若一致性概率較高時(shí)(>80%)，樣本量比例較高，此時(shí)兩種方法不太適用。若一致性概率稍小(如60%)，則兩種方法有較好的適用性。所以，可根據(jù)實(shí)際情況參考上述兩種方法，在區(qū)域間合理分配樣本量。

若試驗(yàn)設(shè)計(jì)中中國受試者人數(shù)比例上限較低，在方法一中可以適當(dāng)降低檢驗(yàn)的精度。相應(yīng)地，方法二中選用較小的界值得到更高的一致性概率。若試驗(yàn)設(shè)計(jì)中中國受試者人數(shù)比例上限較高，或允許的受試者比例上限較高，則可根據(jù)期望達(dá)到的一致性概率，增加受試者人數(shù)，同時(shí)可以適當(dāng)調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)或判定界值。但是，檢驗(yàn)精度的降低會(huì)進(jìn)一步帶來一致性評(píng)價(jià)假陽性錯(cuò)誤增大的問題，這將在我們的進(jìn)一步研究中進(jìn)行探討。

在實(shí)際的國際多中心臨床試驗(yàn)中，需在方案中明確寫明使用哪種方法評(píng)價(jià)一致性，若選用方法一，需確定檢驗(yàn)水準(zhǔn)，若選用方法二或方法三，則需確定距離比值的界值，在MRCT結(jié)果顯示試驗(yàn)藥非劣于陽性對照藥的前提下，中國區(qū)域結(jié)果如滿足條件，可認(rèn)為中國區(qū)和MRCT的結(jié)果具有一致性。

在MRCT中，不論是優(yōu)效性試驗(yàn)還是非劣效試驗(yàn)，一致性檢驗(yàn)均是試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析中重要的部分。在MRCT中試驗(yàn)藥被證明有效時(shí)，一致性檢驗(yàn)則成為幫助區(qū)域衛(wèi)生當(dāng)局決定是否批準(zhǔn)藥物上市的關(guān)鍵步驟[8]。非劣效試驗(yàn)的目標(biāo)不僅是顯示新藥非劣于陽性對照藥，還要證明新藥優(yōu)于安慰劑，而優(yōu)效性試驗(yàn)大都評(píng)價(jià)新藥是否優(yōu)于安慰劑。因此，與優(yōu)效性試驗(yàn)相比，在非劣效試驗(yàn)中評(píng)估所有區(qū)域藥物的效應(yīng)是必要的[9]。

總之，MRCT面臨著諸多挑戰(zhàn)，如試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和結(jié)果的解釋[10]。本研究的結(jié)果對開展非劣效國際多中心臨床試驗(yàn)有一定的借鑒意義。本文只模擬了三種方法在定量終點(diǎn)指標(biāo)上的表現(xiàn)，對于二分類或生存結(jié)局，我們將做進(jìn)一步研究。

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國家自然科學(xué)基金(81302512;81773554)

1.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系(211166) 2. 默沙東(研發(fā))中國有限公司 生物統(tǒng)計(jì)與決策科學(xué)部

△通信作者：于浩，E-mail：haoyu@njmu.edu.cn; 柏建嶺，E-mail:jbai@njmu.edu.cn

郭海強(qiáng))