朱 云 史靜琤 羅 旋 程文煒 劉曉芳 閆曉芳

中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系(410078)

BMI與糖尿病關聯(lián)強度劑量-反應關系分析

朱 云 史靜琤△羅 旋 程文煒 劉曉芳 閆曉芳

中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系(410078)

目的使用限制性立方樣條模型探討B(tài)MI連續(xù)變化與糖尿病患病關聯(lián)強度的劑量-反應關系。方法采用代表中國45歲及以上中老年人群的2011年中國健康與養(yǎng)老追蹤的基線調(diào)查數(shù)據(jù)，共納入受訪者9708名。應用非條件logistic回歸和限制性立方樣條模型分析BMI與糖尿病患病關聯(lián)及劑量-反應關系。結果2011年我國45歲及以上中老年人糖尿病患病率(95%CI)為14.77%(14.06%～15.48%)。調(diào)整混雜因素(性別、年齡、文化程度、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白)之后，超重(OR=1.21,95%CI:1.04～1.41)、肥胖(OR=1.64,95%CI:1.37～1.97)與糖尿病患病相關具有統(tǒng)計學意義。限制性立方樣條分析結果顯示，不論性別和年齡分層，BMI連續(xù)變化與糖尿病患病的關聯(lián)強度都呈非線性劑量-反應關系(非線性檢驗，P<0.001)。結論高BMI(超重/肥胖)是糖尿病患病的獨立、劑量依賴性的危險因素，提示以關注BMI連續(xù)變化(而非傳統(tǒng)BMI水平)為重點的糖尿病預防將變得更為迫切。

限制性立方樣條 糖尿病 體質(zhì)指數(shù)

隨著我國社會經(jīng)濟水平的上升及工業(yè)化、城鎮(zhèn)化進程的加速，人們的飲食習慣和生活方式等發(fā)生了巨大變化，糖尿病等常見慢性病的患病率也快速上升，造成了嚴重的疾病負擔[1]。作為糖尿病大國，2015年我國的糖尿病患者約為1.09億人，占全球糖尿病總?cè)藬?shù)的26.3%[2]。研究表明，87%的糖尿病患者在40歲以后發(fā)病[3]，隨年齡增長患病率逐漸上升，呈現(xiàn)高齡高患病率的特點[4]。近年來，超重和肥胖作為糖尿病重要的可改變的危險因素逐漸受到外界的關注和重視。據(jù)全國性調(diào)查數(shù)據(jù)來看，超重和肥胖造成的糖尿病的直接經(jīng)濟負擔為25.2億元，占糖尿病醫(yī)療總費用的34.2%[5]。體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)與身體脂肪總量密切相關，是目前流行病學評價肥胖程度最經(jīng)典的指標[6]。針對其與糖尿病患病之間的關聯(lián)已經(jīng)開展了大量的研究，但常規(guī)研究均局限于將BMI按照分類變量進行多因素分析[7-10]，不能反映BMI發(fā)生細微變化時糖尿病的患病風險是否有不同程度的增加或減少。目前BMI連續(xù)性變化與糖尿病患病關聯(lián)強度的劑量-反應關系尚不多見。

限制性立方樣條(restricted cubic spline)模型將樣條函數(shù)與廣義線性模型(linear回歸、logistic回歸、cox回歸)相結合，可把自變量微小的數(shù)量改變對應變量OR值的影響用連續(xù)性曲線的形式直觀地呈現(xiàn)出來，是描述連續(xù)性暴露與結局之間劑量-反應關系的分析方法之一[11-12]。廣義線性模型如logistic回歸等用于病因推斷和劑量反應的研究時，其中的一個重要假設是應變量與自變量呈線性關系，然而這種假設在某些時候?qū)嶋H并不成立。本文對中國健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查(CHARLS)數(shù)據(jù)進行整理分析，擬通過限制立方樣條模型探究BMI連續(xù)變化與糖尿病患病關聯(lián)強度的劑量-反應關系。

資料與方法

1.資料來源

本文所采用的數(shù)據(jù)來源于中國健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查(China Health and Retirement Longitudinal Study,CHARLS)數(shù)據(jù)庫。CHARLS是對中國中老年人進行的一項調(diào)查，調(diào)查對象為中國45歲及以上中老年人，數(shù)據(jù)包括從廣泛的社會經(jīng)濟狀況到個人健康狀況方面的信息，滿足老齡研究的需要。該調(diào)查使用多階段分層概率比例規(guī)模(PPS)隨機抽樣，在全國28個省(自治區(qū)、直轄市)的150個縣、450個社區(qū)(村)開展調(diào)查訪問，最終有17708人參與了此次調(diào)查。刪除年齡小于45歲者252人，缺少身高、體重及血樣數(shù)據(jù)者7704人，無法根據(jù)現(xiàn)有糖尿病診斷標準定義者44人，最終納入分析的樣本共9708人。

2.相關定義

參照《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南》[13]，將BMI(體質(zhì)指數(shù))=體重(kg)/身高(m2)分為四組：體重過低(BMI<18.5)、正常(18.5≤BMI≤23.9)；超重(24≤BMI≤27.9)、肥胖(BMI≥28)；將男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥80 cm定義為高腰圍。按照《中國成人血脂異常防治指南》，將總膽固醇≥200mg/dL定義為高總膽固醇水平；將C反應蛋白≥3mg/dL定義為高C反應蛋白水平[14]。

根據(jù)2014年美國糖尿病協(xié)會(ADA)頒布的《糖尿病診斷及分類標準》[15]，本研究將符合以下三種情況之一者定義為糖尿病患者：(1)空腹血糖≥126mg/dL(7.0mmol/L)；(2)糖化血紅蛋白≥6.5%；(3)自我報告被醫(yī)生診斷患有糖尿病。其中糖尿病的標化患病率以2010年全國第六次人口普查資料(直接法)中的對應人口數(shù)作為標準人口計算。

3.質(zhì)量控制

CHARLS從問卷設計、調(diào)查實施、資料整理等各方面都采取了嚴格的質(zhì)控措施，以保證調(diào)查數(shù)據(jù)的質(zhì)量。問卷根據(jù)2008年浙江、甘肅兩省預調(diào)查與2010年北京、廊坊預調(diào)查經(jīng)驗及數(shù)據(jù)進行了科學設計與修改；調(diào)查員均經(jīng)過嚴格篩選與系統(tǒng)培訓；調(diào)查采用電腦輔助個人調(diào)查系統(tǒng)，可自動進行邏輯檢測，并同時采用GPS定位、數(shù)據(jù)檢查、錄音與回訪等方式進行質(zhì)控。

4.統(tǒng)計方法

結 果

1.一般情況描述性分析

研究對象基本特征的比較見表1，年齡、午睡、腰圍、BMI、總膽固醇、C反應蛋白在兩組間的差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.01)，而性別、文化程度、飲酒在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。

表1 不同人口學特征的中老年人糖尿病患病情況比較

2.BMI與糖尿病患病的logistic分析

單因素logistic回歸分析顯示，與BMI正常組相比，不同BMI水平患糖尿病的風險(OR)分別為低體重(0.74，95%CI：0.56～0.98)、超重(1.64，95%CI：1.45～1.87)、肥胖(2.36，95%CI：2.01～2.77)。在此基礎上調(diào)整了性別和年齡，不同BMI水平與糖尿病患病仍存在統(tǒng)計學關聯(lián)(模型一)。進一步調(diào)整了文化程度、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白(模型二)之后，超重組和肥胖組糖尿病的患病風險分別是正常組的是1.21倍和1.64倍，結果差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而體重過低對糖尿病患病的影響無統(tǒng)計學意義(P=0.067)。見表2。

表2 BMI與糖尿病患病關系的logistic回歸分析結果

*：調(diào)整年齡、性別；#:調(diào)整年齡、性別、文化程度、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇、C反應蛋白。

3.BMI與糖尿病患病的劑量-反應關系

按性別分層后應用限制性立方樣條模型分析BMI與糖尿病患病的關系，如圖1和圖2，圖中橫坐標為BMI的連續(xù)變化，縱坐標為相對應的預測值(OR)，上下的虛線范圍表示95%CI，其中以BMI=23 kg/m2為對照組。由圖可直觀看出，不論男性還是女性，BMI與糖尿病患病關聯(lián)強度均呈明顯的非線性劑量-反應關系(非線性檢驗，P<0.001)。模型中調(diào)整了年齡、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白后，男性BMI的4個節(jié)點(18,21,26,30 kg/m2)的OR(95%CI)分別為0.71(0.53～0.95)、0.75(0.69～0.82)、1.78(1.52～2.08)和2.74(2.17～3.45)。女性BMI的4個節(jié)點的OR(95%CI)分別為0.63(0.47～0.83)、0.80(0.74～0.87)、1.37(1.19～1.58)和1.66(1.37～2.00)，模型調(diào)整了年齡、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白。

圖1 基于限制性立方樣條模型分析的男性BMI與糖尿病患病的關系

圖2 基于限制性立方樣條模型分析的女性BMI與糖尿病患病的關系

不同的年齡組也發(fā)現(xiàn)了類似的非線性劑量反應關系(非線性檢驗，P<0.001)，見圖3和圖4。模型中調(diào)整了午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白后，年齡為45～64歲(中年人)BMI的4 個節(jié)點的OR(95%CI)分別為0.62(0.46～0.85)、0.76(0.70～0.82)、1.58(1.38～1.80)和2.10(1.78～2.50)。年齡65歲以上(老年人)BMI的4 個節(jié)點的OR(95%CI)分別0.60(0.46～0.79)、0.75(0.68～0.83)、1.56(1.29～1.88)和1.95(1.45～ 2.64)，模型調(diào)整了文化程度、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白。

限制性立方樣條模型分析均顯示，不論是按性別分層還是年齡分層，BMI和糖尿病患病之間大致呈顯著的正相關，特別當BMI>23kg/m2，每增加1kg/m2，糖尿病患病的風險顯著上升。

圖3 基于限制性立方樣條模型分析的(45～64歲)中年人BMI與糖尿病患病的關系

圖4 基于限制性立方樣條模型分析的(65歲以上)老年人BMI與糖尿病患病的關系

討 論

本研究中，我國2011年45歲以上中老年人經(jīng)標化后的患病率為14.38%，與2003年全國中老年人糖尿病研究報告的5.89%的患病率相比[3]，全國范圍內(nèi)的中老年人糖尿病患病率有明顯的快速上升，表明我國糖尿病的防控形勢已日趨嚴峻，不容忽視。

本研究顯示，在調(diào)整混雜因素后，BMI與中老年人糖尿病患病仍顯著相關。劑量-反應關系分析也顯示，隨著BMI連續(xù)增加，其與中老年人糖尿病患病的關聯(lián)強度呈非線性升高，該結果與國內(nèi)外其他研究一致。亞太隊列合作研究發(fā)現(xiàn)了BMI和糖尿病發(fā)病之間的連續(xù)性正相關，BMI每降低2kg/m2，糖尿病的發(fā)病風險可減少27%[17]。日本兩大縱向隊列研究也表明，超重和肥胖都是糖尿病患病的獨立危險因素，之間呈明顯的劑量-反應關系[18-19]。中國東北的橫斷面研究也證實超重與肥胖的成年居民的糖尿病患病風險隨BMI增加呈非線性上升[20]。BMI作為糖尿病患病的主要、獨立的影響因素，與其他因素一起被大量研究，但研究多局限于將BMI劃分為分類變量(體重偏低、正常、超重及肥胖)在傳統(tǒng)的logistic模型中計算與糖尿病患病的關聯(lián)強度，從而忽略了BMI連續(xù)性變化與糖尿病患病關聯(lián)強度的變化軌跡。而且在目前的BMI分類體系中一直存在不同的診斷切點[21]，人為地將BMI進行分段研究不僅可能會損失信息量，還有可能得到不太準確的結果。所以不能只強調(diào)帶有一定主觀性的某個BMI分段的糖尿病患病風險，更多需著眼于描述BMI實際發(fā)生細微變化時的劑量-反應曲線，以盡可能客觀、清楚地展現(xiàn)二者的關聯(lián)性。而限制性立方樣條模型將定量數(shù)據(jù)與結局事件的發(fā)生結合，實現(xiàn)了非線性劑量-反應關系的連續(xù)性呈現(xiàn)，并直觀地刻畫了關聯(lián)強度的變化軌跡[16]。

雖然肥胖發(fā)展成為糖尿病的病理學機制尚未完全清楚，但目前已證實脂肪分子和炎癥是二者的基礎。具體來說，功能性脂肪組織調(diào)解釋放的游離脂肪酸、甘油、激素和促炎細胞因子可導致細胞或動物產(chǎn)生胰島素抵抗，而胰島素抵抗具有炎性反應特征是2型糖尿病發(fā)病的一個關鍵因素[22]。

本研究的優(yōu)勢在于糖尿病的定義結合了自我報告和2014年ADA糖尿病診斷，既避免了僅采用自我報告可能帶來的偏倚，也避免了部分糖尿病患者由于藥物等治療而使得調(diào)查時血糖控制在正常水平，患病率被低估的可能。雖然本研究是橫斷面研究，但是調(diào)查對象的人口學特征相對穩(wěn)定，且研究中也較充分地考慮了相關的混雜因素。

本研究也存在一定的局限性：(1)主要是本研究類型的固有缺陷。由于研究的橫斷面設計，不能確認BMI(體重)是否在患糖尿病之后有所改變(如研究對象發(fā)現(xiàn)自己患有糖尿病之后，在環(huán)境的影響下可能會控制飲食、適當運動等，使得體重(BMI)有所改善)；由于因果時間順序不明確，對病因假說的驗證性能較弱，不能做出因果推斷。(2)本研究未能調(diào)查飲食、鍛煉等可能影響糖尿病患病的一些因素。因此，后續(xù)研究應采用前瞻性隊列研究方法分析BMI連續(xù)變化與糖尿病患病的關系，同時收集飲食情況及體育鍛煉等資料，以彌補不足之處。

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AssociationbetweenBMIandDiabetes:ADose-responseAnalysis

Zhu Yun,Shi Jingcheng,Luo Xuan,et al

(DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics,XiangyaSchoolofPublicHealth,CentralSouthUniversity(410078)，Changsha)

ObjectiveTo estimate the dose-response relationship between continuous body mass index(BMI)and the prevalence of diabetes based on restricted cubic spline method.MethodsThe data for this study are drawn from the baseline survey of the China Health and Retirement Longitudinal Study,a national survey representative of the middle-aged and elderly population(45 years old and above)in China.A total of 9708 participants were selected in this study.Logistic regression analysis and restricted cubic spline model were employed to estimate the dose-response relation between BMI and the risk of diabetes.ResultsThe estimated prevalence of diabetes among middle-aged and elderly Chinese in 2011 was 14.77%(14.06%～15.48%).The multiple logistic regression analysis showed that overweight and obesity were significantly associated with the prevalence of diabetes,the odds ratios were 1.21(95%CI=1.04～1.41)and 1.64(95%CI=1.37～1.97)respectively,after adjusting for potential confounders(sex,age,education,alcohol,nap,waist circumference,total cholesterol,C-creative protein).The multivariable restricted cubic spline regression indicated the nonlinear dose-response relation was found between continuous variation in BMI and diabetes(Non-linearity test,P<0.001)in both different gender and different age groups.ConclusionIncreased BMI is an independent and adjusted dose-dependent risk factor for diabetes among overweight and obesity participants;it is suggested that the prevention of diabetes which is paying attention to continuous BMI reduction(rather than traditional BMI levels)will become more urgent.

Restricted cubic spline;Diabetes;Body mass index(BMI)

△通信作者：史靜琤，E-mail：jingzhengs@126.com

劉 壯)