趙延延 許毓君 王 楊 李 衛(wèi)△

兩階段設(shè)計(jì)在醫(yī)療器械非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

趙延延1?許毓君2?王 楊1李 衛(wèi)1△

目的介紹兩階段設(shè)計(jì)的概念、使用流程和注意事項(xiàng)，并以某外周血管支架臨床試驗(yàn)為例介紹其在醫(yī)療器械非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用。方法基于傾向性評(píng)分的兩階段設(shè)計(jì)能使醫(yī)療器械非隨機(jī)臨床試驗(yàn)滿足隨機(jī)化和前瞻性的原則。我們以某外周血管支架的非劣效試驗(yàn)為例，介紹兩階段設(shè)計(jì)的流程和細(xì)節(jié)。結(jié)果兩階段設(shè)計(jì)解決了非隨機(jī)臨床試驗(yàn)由于非隨機(jī)所帶來(lái)的可能的研究偏倚及傾向性評(píng)分方法使用過(guò)程中的主觀不確定性，實(shí)現(xiàn)了對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的模擬，從而保障了非隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析的客觀性和前瞻性。結(jié)論兩階段設(shè)計(jì)能夠增加臨床試驗(yàn)的可行性，整合高質(zhì)量的外部數(shù)據(jù)，縮短試驗(yàn)周期，提高試驗(yàn)效率，最終得到可靠的結(jié)論，具有較大的推廣價(jià)值。

兩階段設(shè)計(jì) 傾向性評(píng)分 醫(yī)療器械 非隨機(jī)臨床試驗(yàn)

設(shè)計(jì)科學(xué)、實(shí)施嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)醫(yī)療產(chǎn)品安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)。然而出于倫理學(xué)或臨床可行性的考慮，許多醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)無(wú)法采用嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)[1]；此外，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)往往耗時(shí)很長(zhǎng)，如醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的周期是3～7年，而隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，器械產(chǎn)品的更替周期要短于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的周期，如心臟支架產(chǎn)品的生命周期約為2年。為了能夠使好產(chǎn)品盡早上市，造福于廣大病患，急需一種既能夠作為隨機(jī)臨床試驗(yàn)補(bǔ)充，又符合統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)范的研究設(shè)計(jì)方法。

非隨機(jī)臨床試驗(yàn)(non-randomized clinical trial)是指在臨床試驗(yàn)中受試者所分配的干預(yù)不是由機(jī)會(huì)決定，而由受試者或研究者指定[2]，根據(jù)對(duì)照組的不同可以分為非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)和非隨機(jī)歷史對(duì)照試驗(yàn)。相比于傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這類試驗(yàn)?zāi)軌蚩朔?shí)際研究開(kāi)展過(guò)程中面臨的倫理學(xué)或可行性問(wèn)題，整合高質(zhì)量的外部數(shù)據(jù)，高效地回答臨床實(shí)踐問(wèn)題，在國(guó)外已有不少被用于醫(yī)療器械上市前的申報(bào)中[3-4]。但非隨機(jī)臨床試驗(yàn)本身缺少隨機(jī)化的環(huán)節(jié)，會(huì)導(dǎo)致組間基線變量不均衡，帶來(lái)效應(yīng)估計(jì)的偏倚；同時(shí)結(jié)局評(píng)價(jià)不具有前瞻性，即研究者在獲得試驗(yàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)之后再進(jìn)行評(píng)分建模，通過(guò)大量重復(fù)的事后分析得到有利于試驗(yàn)產(chǎn)品的結(jié)果，這使得試驗(yàn)結(jié)果的可靠程度備受質(zhì)疑，目前在國(guó)內(nèi)尚無(wú)以非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果作為上市前確證性證據(jù)而獲得審批的產(chǎn)品。傾向性評(píng)分的方法本身雖然在解決隨機(jī)化問(wèn)題時(shí)顯示出極大的優(yōu)越性[5]，但在臨床試驗(yàn)中多被用于事后分析，存在數(shù)據(jù)導(dǎo)向、人為操控?cái)?shù)據(jù)獲得陽(yáng)性結(jié)果的嫌疑，分析結(jié)果通常亦不被認(rèn)可。

兩階段設(shè)計(jì)是指在利用傾向性評(píng)分方法的基礎(chǔ)上，對(duì)試驗(yàn)的流程進(jìn)行人為的劃分[6]，從而模擬試驗(yàn)的隨機(jī)化過(guò)程，保障試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析的前瞻性，進(jìn)而獲得較為客觀可靠的試驗(yàn)結(jié)果，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)推薦用于非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中[7]。本文將詳細(xì)介紹兩階段設(shè)計(jì)的基本原理和在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用，并以某外周血管支架產(chǎn)品安全性和有效性評(píng)價(jià)為例，闡述其使用流程和注意事項(xiàng)。

基本原理

兩階段設(shè)計(jì)的本質(zhì)是實(shí)現(xiàn)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)隨機(jī)化和前瞻性的模擬。隨機(jī)化保證了觀測(cè)到和未觀測(cè)到的變量在試驗(yàn)組和對(duì)照組間的分布是均衡的，進(jìn)而依據(jù)因果推斷的原理得到效應(yīng)的無(wú)偏估計(jì)。前瞻性原則，即在方案設(shè)計(jì)階段研究者無(wú)法提前接觸到結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，使得試驗(yàn)結(jié)果客觀可靠[8-9]。

1.傾向性評(píng)分與隨機(jī)化原則

非隨機(jī)臨床試驗(yàn)的基線變量若未經(jīng)處理，往往存在組間不均衡的情況。這些不均衡變量的維數(shù)很高且不少為連續(xù)型變量，此時(shí)觀察性研究中常用的混雜校正方法如匹配、分層、回歸并不適用：匹配能夠校正的因素非常有限；即便進(jìn)行了分層，當(dāng)每層的人數(shù)很少甚至沒(méi)有時(shí)，無(wú)法進(jìn)行效應(yīng)估計(jì)；多因素校正則要求有足夠數(shù)量的結(jié)局事件，而許多臨床試驗(yàn)并不滿足條件。此時(shí)隨機(jī)化的效果可以通過(guò)傾向性評(píng)分來(lái)實(shí)現(xiàn)，該方法最早由Rosenbaum和Rubin于1983年提出[5]，在2002年被美國(guó)FDA采納用于醫(yī)療器械上市前的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)及藥物和器械上市后的監(jiān)管研究中[10]。

傾向性評(píng)分定義為在觀察到的協(xié)變量(Xi)條件下，研究對(duì)象i(i=1，2，…，n)被分配到試驗(yàn)組(Zi=1)而非對(duì)照組(Zi=0)的條件概率，可表達(dá)為：

e(Xi)=P(Zi=1|Xi)

該方法基于降維的思想，當(dāng)模型中納入了全部的混雜變量時(shí)，每個(gè)試驗(yàn)對(duì)象的基線信息便能夠被整合至一維的傾向性評(píng)分中，可通過(guò)logistic回歸模型實(shí)現(xiàn)。進(jìn)一步地，只需對(duì)傾向性評(píng)分進(jìn)行分析，如匹配、分層、回歸或逆概率加權(quán)等，便能同時(shí)均衡兩組間全部混雜變量，實(shí)現(xiàn)隨機(jī)化的模擬。

2.兩階段設(shè)計(jì)與前瞻性原則

在非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，為確保傾向性評(píng)分估計(jì)與最終的結(jié)局分析獨(dú)立進(jìn)行，避免前瞻性原則遭到破壞，需要利用兩階段設(shè)計(jì)(two-stage design)[7-8]對(duì)試驗(yàn)流程進(jìn)行人為的劃分，如圖1所示。

圖1 兩階段設(shè)計(jì)的基本流程

兩階段設(shè)計(jì)包含兩個(gè)層次，首先試驗(yàn)被嚴(yán)格地分成方案設(shè)計(jì)階段(design phase)和結(jié)局分析階段(analysis phase)。方案設(shè)計(jì)階段主要包括傾向性評(píng)分建模、模型評(píng)價(jià)和調(diào)整、制定和完善統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等步驟，在此期間試驗(yàn)正式開(kāi)展，但所有結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)(特別是當(dāng)采用外部數(shù)據(jù)作為對(duì)照時(shí))均需由防火墻隔離，在整個(gè)方案設(shè)計(jì)階段統(tǒng)計(jì)師都無(wú)法獲得。當(dāng)數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定，進(jìn)入結(jié)局分析階段，傾向性評(píng)分模型不得更改，統(tǒng)計(jì)師在校正傾向性評(píng)分的基礎(chǔ)上對(duì)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行分析，得到最終統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。數(shù)據(jù)防火墻的建立是劃分方案設(shè)計(jì)階段與結(jié)局分析階段的關(guān)鍵，也是兩階段設(shè)計(jì)在實(shí)際應(yīng)用中的最大挑戰(zhàn)，可通過(guò)第三方機(jī)構(gòu)如數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)(DSMB/DMC)[11]的介入、數(shù)據(jù)分析平臺(tái)的訪問(wèn)權(quán)限控制、留痕功能[12]或其他方式實(shí)現(xiàn)，但無(wú)論采用何種方法，都必須在制定方案之初與臨床試驗(yàn)法規(guī)監(jiān)管部門充分溝通達(dá)成一致。

在此基礎(chǔ)上，方案設(shè)計(jì)階段被進(jìn)一步分為第一階段和第二階段。從開(kāi)始方案設(shè)計(jì)到試驗(yàn)正式開(kāi)始為第一階段，主要任務(wù)包括選定獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)師，確定采集的基線變量，選擇適合的對(duì)照組和估算樣本量。另外，需要在方案中明確傾向性評(píng)分模型納入變量的原則、組間平衡的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局分析階段校正評(píng)分的方法，在方案定稿并交由CFDA備案后，這些信息便不可更改。當(dāng)完成受試者入組與基線信息采集，基線數(shù)據(jù)清理完畢，第一階段即完成，進(jìn)入第二階段。統(tǒng)計(jì)師進(jìn)行傾向性評(píng)分估計(jì)，根據(jù)評(píng)分進(jìn)行匹配或者分層，對(duì)組間基線變量的均衡情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)兩組評(píng)分的重疊部分過(guò)小時(shí)，可能需要對(duì)模型進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化，直至兩組基線變量均衡可比，并最終完善統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。研究者在方案設(shè)計(jì)階段應(yīng)當(dāng)與法規(guī)監(jiān)管部門進(jìn)行充分溝通，并于第一階段和第二階段結(jié)束后及時(shí)進(jìn)行備案，缺少這些環(huán)節(jié)將嚴(yán)重影響最終試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

實(shí)例分析

選取真實(shí)臨床試驗(yàn)中的部分?jǐn)?shù)據(jù)作為案例，對(duì)兩階段設(shè)計(jì)的具體流程加以闡述。某外周血管支架新一代產(chǎn)品的非劣效臨床試驗(yàn)，假設(shè)試驗(yàn)組與對(duì)照組主要終點(diǎn)指標(biāo)術(shù)后12個(gè)月無(wú)靶血管或靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建發(fā)生率均為92%，非劣效界值δ為-5%，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的顯著性水平(α)取單側(cè)0.025，考慮脫落率10%，當(dāng)每組受試者525例時(shí)，得到非劣效結(jié)論的檢驗(yàn)效能(1-β)超過(guò)80%。本案例中由于試驗(yàn)支架的前代產(chǎn)品已上市，兩代產(chǎn)品相似度高，適用人群一致，且前代產(chǎn)品的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)開(kāi)展時(shí)間接近，積累了高質(zhì)量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，故選擇這部分?jǐn)?shù)據(jù)作為本次試驗(yàn)的對(duì)照。研究者對(duì)于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的全部操作均在可留痕的數(shù)據(jù)分析平臺(tái)上進(jìn)行，并根據(jù)不同的角色分工和試驗(yàn)的不同階段給予不同的平臺(tái)訪問(wèn)權(quán)限。同時(shí)，在方案中明確了試驗(yàn)需要采集的關(guān)鍵變量，入選及排除標(biāo)準(zhǔn)等信息?；谂R床經(jīng)驗(yàn)及既往文獻(xiàn)，在第一階段我們確定了12個(gè)對(duì)主要終點(diǎn)指標(biāo)有影響的混雜變量。此外，傾向性評(píng)分模型還將納入組間有顯著差異的基線變量。傾向性評(píng)分采用1：1最鄰近法(nearest neighbor)進(jìn)行匹配，當(dāng)模型調(diào)整后標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差小于0.1時(shí)認(rèn)為變量在組間分布均衡，在結(jié)局分析階段傾向性評(píng)分通過(guò)分層進(jìn)行校正。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組納入傾向性評(píng)分模型基線定性變量比較

表2 試驗(yàn)組和對(duì)照組納入傾向性評(píng)分模型基線定量變量比較

表1及表2展示了最終納入模型的21個(gè)基線變量在試驗(yàn)組和對(duì)照組的分布情況。選擇logistic回歸模型估計(jì)兩組的傾向性評(píng)分，并對(duì)評(píng)分進(jìn)行匹配，匹配后試驗(yàn)組和對(duì)照組各525例。比較分析匹配后的基線變量，得到標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差均小于0.1(圖2)，說(shuō)明匹配后的基線指標(biāo)組間均衡。

在結(jié)局分析階段，對(duì)匹配后的人群進(jìn)行傾向性評(píng)分分層(表3)，分別在每層進(jìn)行比較并通過(guò)CMH卡方計(jì)算總效應(yīng)估計(jì)值，試驗(yàn)組術(shù)后12個(gè)月無(wú)靶血管或靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建發(fā)生率為94.48%，對(duì)照組為96.76%，率差(試驗(yàn)組-對(duì)照組)為-1.76%(95%CI：-4.09%～0.63%)，由于下限-4.09%大于方案中預(yù)先設(shè)定的非劣效界值-5.0%，可以認(rèn)為試驗(yàn)組的有效性非劣于對(duì)照組(P=0.007)。

圖2 傾向性評(píng)分調(diào)整前后基線變量的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差

傾向性評(píng)分五分位分層12345合計(jì)試驗(yàn)組1111141149195525對(duì)照組999696119115525

討 論

由于醫(yī)療器械隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的特殊性，在實(shí)際開(kāi)展過(guò)程中往往會(huì)面臨不少倫理學(xué)和可行性問(wèn)題。對(duì)于市場(chǎng)上已有成熟同類產(chǎn)品的試驗(yàn)產(chǎn)品，當(dāng)知情同意獲取困難、受試者可能不同意隨機(jī)分配等情況出現(xiàn)時(shí)，非隨機(jī)臨床試驗(yàn)可以作為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的補(bǔ)充，從一定層面上提供產(chǎn)品的安全性和有效性證據(jù)。此外，非隨機(jī)臨床試驗(yàn)具有控制時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本、充分利用高質(zhì)量外部數(shù)據(jù)等優(yōu)勢(shì)。兩階段設(shè)計(jì)為非隨機(jī)臨床試驗(yàn)提供了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧鞒桃?guī)范。本文在介紹兩階段設(shè)計(jì)原理的基礎(chǔ)上，以實(shí)際臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為案例，闡述了其在醫(yī)療器械非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中的具體使用步驟。

在實(shí)際運(yùn)用兩階段設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意如下問(wèn)題：

1.從監(jiān)管角度而言，建立合理的防火墻機(jī)制，避免已有的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)發(fā)生泄漏、統(tǒng)計(jì)師在獲取結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)后進(jìn)行重復(fù)分析是確保非隨機(jī)臨床試驗(yàn)前瞻性的關(guān)鍵。通過(guò)第三方機(jī)構(gòu)如DSMB/DMC介入、數(shù)據(jù)分析平臺(tái)的訪問(wèn)權(quán)限控制與留痕功能來(lái)實(shí)現(xiàn)前期的數(shù)據(jù)保密是可取的，此外也可以采用其他方式建立數(shù)據(jù)防火墻，但均需要在試驗(yàn)方案中寫明，并于試驗(yàn)正式開(kāi)展前與臨床試驗(yàn)法規(guī)部門進(jìn)行溝通、達(dá)成一致。

2.兩階段設(shè)計(jì)對(duì)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)的流程進(jìn)行了嚴(yán)格的劃分，當(dāng)某階段結(jié)束后，方案中早已明確的傾向性評(píng)分模型納入變量原則、結(jié)局評(píng)價(jià)過(guò)程中評(píng)分校正方法等信息便不能更改。因此在整個(gè)試驗(yàn)期間，研究者需要與臨床試驗(yàn)法規(guī)部門進(jìn)行多次溝通，并在每一階段結(jié)束后及時(shí)備案，否則將嚴(yán)重?fù)p害試驗(yàn)的可靠性，導(dǎo)致最終結(jié)果不被認(rèn)可。

3.對(duì)照組數(shù)據(jù)可以是已上市同類產(chǎn)品的同期試驗(yàn)數(shù)據(jù)、同類產(chǎn)品的既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或注冊(cè)登記研究，其中同期試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性最高。若采用既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)注意兩組人群的入組時(shí)間應(yīng)盡可能接近，入選和排除標(biāo)準(zhǔn)盡量一致，否則指南的更新、醫(yī)療實(shí)踐和技術(shù)的發(fā)展都會(huì)造成人群選擇和臨床結(jié)局定義及判斷的差異，影響數(shù)據(jù)可比性。此外，關(guān)鍵變量缺失會(huì)造成潛在的混雜效應(yīng)無(wú)法處理，增加結(jié)果評(píng)價(jià)的不確定性，因此在方案設(shè)計(jì)第一階段應(yīng)當(dāng)明確需要采納的變量，選擇包含關(guān)鍵變量的對(duì)照組數(shù)據(jù)。

4.當(dāng)兩組數(shù)據(jù)可比性不高時(shí)，在校正傾向性評(píng)分的過(guò)程中試驗(yàn)樣本量會(huì)發(fā)生較大變化，檢驗(yàn)功效亦會(huì)受損。因此在方案設(shè)計(jì)的第二階段，統(tǒng)計(jì)師應(yīng)當(dāng)基于當(dāng)前的傾向性評(píng)分模型對(duì)樣本量和檢驗(yàn)功效進(jìn)行重新估計(jì)，并在統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中寫明。

5.對(duì)于隨訪周期很短或被試產(chǎn)品的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為即刻終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，由于較難進(jìn)行明確的流程劃分，因此不建議采用傾向性評(píng)分的兩階段設(shè)計(jì)方法。

總體來(lái)說(shuō)，兩階段設(shè)計(jì)能夠克服非隨機(jī)臨床試驗(yàn)的主觀性問(wèn)題，類似于隨機(jī)臨床試驗(yàn)，并獲得客觀可靠的結(jié)論，該方法具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

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Two-stageDesigninNon-randomizedMedicalDeviceClinicalTrials

Zhao Yanyan,Xu Yujun,Wang Yang,et al

(StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease，F(xiàn)uwaiHospital,NationalCenterforCardiovascularDiseases，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege(100037),Beijing)

ObjectiveThis article introduces the concept,process as well as considerations of two-stage design.The application to non-randomized medical device clinical trials is further illustrated by example of aperipheral vascular stent study.MethodsTwo-stage design based on propensity score serves to make non-randomized clinical trials randomized and prospectively.The details of design process are presented through a non-inferiority trial evaluating the efficacy of a peripheral vascular stent.ResultsTwo-stage design handles the issue of potential biases due to non-randomization and subjective uncertainty when applying propensity score to non-randomized clinical trials,aiming to mimic randomized clinical trials and ensure the objectivity and prospectiveness of both trial design and statistical analysis.ConclusionWith great potential,two-stage design enhances the feasibility of clinical trial and makes it possible to get full use of existing data of high quality,shorten the duration of a trial,improve trial efficiency and draw a reliable conclusion ultimately.

Two-stage design; Propensity score; Medical device; Non-randomized clinical trial

1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，國(guó)家心血管病中心，阜外心血管病醫(yī)院，心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(100037) 2.國(guó)家心血管病中心

?共同第一作者：趙延延，許毓君

△通信作者：李衛(wèi),E-mail:liwei@mrbc-nccd.com

郭海強(qiáng))