生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是我國(guó)籌建的第一批國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室之一。1988年實(shí)驗(yàn)室論證建設(shè)計(jì)劃，1989年實(shí)驗(yàn)室開始建設(shè)，1990年實(shí)驗(yàn)室經(jīng)中科院批準(zhǔn)邊建設(shè)邊開放，1991年12月實(shí)驗(yàn)室通過驗(yàn)收，并于1992年正式開放運(yùn)行。

實(shí)驗(yàn)室以“基于有機(jī)小分子的化學(xué)生物學(xué)”為研究方向。集成利用現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)、物理有機(jī)化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計(jì)算生物學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子藥理學(xué)等學(xué)科的研究手段和方法，發(fā)展具有重要生物活性的有機(jī)小分子，并闡明其與生物大分子的相互作用，為解析生物大分子的功能，闡明生命過程中的信息傳遞和分子識(shí)別等提供理論與技術(shù)支撐，為新醫(yī)藥和新農(nóng)用化學(xué)品的研發(fā)提供先導(dǎo)化合物；同時(shí)發(fā)展創(chuàng)制這些化合物的有機(jī)合成和生物合成的新方法。

勇摘科研碩果

自成立以來，實(shí)驗(yàn)室圍繞上述研究目標(biāo)，主要以下述5個(gè)方向展開了研究工作：

具有重要生物活性的復(fù)雜天然產(chǎn)物研究。實(shí)驗(yàn)室針對(duì)具有抗癌、抗炎、抗菌以及神經(jīng)活性的生物堿、環(huán)肽、甾體及糖類天然產(chǎn)物進(jìn)行了全合成、結(jié)構(gòu)一活性關(guān)系及其與靶分子作用機(jī)制的研究。

重要生命過程的小分子調(diào)節(jié)劑的研究。實(shí)驗(yàn)室針對(duì)在細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳導(dǎo)過程中的一些關(guān)鍵因子，如，G-蛋白偶聯(lián)受體、蛋白激酶以及細(xì)胞凋亡過程和自吞噬過程，對(duì)發(fā)展高活性，高選擇性的小分子調(diào)節(jié)劑進(jìn)行研究，并把其應(yīng)用于了解生物大分子功能的研究中。

有機(jī)小分子與生物大分子相互作用的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。利用單晶衍射、NMR和計(jì)算模擬等技術(shù)，實(shí)驗(yàn)室研究了生物大分子及其與活性小分子的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和構(gòu)象，并在原子水平探討活性小分子，如藥物分子作用的內(nèi)在機(jī)制。

生物合成和組合生物合成研究。實(shí)驗(yàn)室對(duì)具有重要生物活性的聚酮、聚肽及聚酮/聚肽雜合類天然產(chǎn)物，從克隆生物合成基因簇出發(fā)，在建立生物合成途徑和闡明新型酶學(xué)機(jī)制的基礎(chǔ)上，運(yùn)用組合生物合成的策略獲得結(jié)構(gòu)類似物，以滿足藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展過程中對(duì)于結(jié)構(gòu)多樣性的需求。

有機(jī)合成的方法學(xué)研究。針對(duì)具有重要生理活性的復(fù)雜分子的合成，實(shí)驗(yàn)室發(fā)展了新的催化和轉(zhuǎn)化方法，并將它們用于復(fù)雜生物活性分子的全合成，以及臨床醫(yī)藥、農(nóng)藥等化學(xué)品的工業(yè)化生產(chǎn)中。

圍繞這些研究方向，并通過各種人才引進(jìn)措施，實(shí)驗(yàn)室已建立了一支以青年科學(xué)家為主、學(xué)科專業(yè)搭配較合理的化學(xué)生物學(xué)交叉研究隊(duì)伍，并已開展了卓有成效的合作研究。目前，不少實(shí)驗(yàn)室成員被聘為國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)組織的成員和著名學(xué)術(shù)期刊的顧問編委。在實(shí)驗(yàn)室全體成員共同努力下，如今，實(shí)驗(yàn)室已在上述研究方向中取得重要進(jìn)展：

完成了包括Halipeptm A.LepadinsD、E、H，Chlorofusin，CandicanosideA，PapuamideB，SalinamideA和LobatosideE等10類具有重要生理活性的復(fù)雜天然產(chǎn)物的第一次全合成工作。這些成果基本上都是與國(guó)際上數(shù)個(gè)研究小組競(jìng)爭(zhēng)的情況下取得的，這進(jìn)一步顯示了實(shí)驗(yàn)室在這個(gè)領(lǐng)域的研究水平。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室圍繞具有強(qiáng)抗腫瘤活性的番荔枝內(nèi)酯、OSW皂甙和apratoxinA等復(fù)雜天然產(chǎn)物，開展了結(jié)構(gòu)一活性關(guān)系及可能的作用機(jī)制的研究，為揭示這些天然產(chǎn)物的生物活性的成因提供了重要支撐。

研究并獲得了一些分別作用于趨化因子受體、IAP蛋白、冠狀病毒蛋白水解酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等重要藥靶的選擇性調(diào)節(jié)劑，以及一些細(xì)胞自吞噬的激活劑和抑制劑。其中，實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的一個(gè)趨化因子受體拮抗劑已經(jīng)完成了作為治療愛滋病新藥的I期臨床研究，并成功地實(shí)現(xiàn)了知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)際轉(zhuǎn)讓：有關(guān)冠狀病毒蛋白水解酶廣譜性抑制劑的工作被Nature等雜志評(píng)論為“為發(fā)展治療由于冠狀病毒導(dǎo)致的疾病開辟了新的方向”；而有關(guān)細(xì)胞自吞噬的激活劑的工作被Cell雜志評(píng)價(jià)為“該工作為分析了解自體吞噬的機(jī)制以及亨廷頓舞蹈病等神經(jīng)退行性疾病的治療提供了重要資料”。

完成了具有良好抗菌活性的Chlorothricin和SaframycinA，抗腫瘤作用的天然產(chǎn)物AzinomycinB和SaframycinA，以及硫肽類抗生素Nocarthiacin等的生物合成途徑的研究，并采用組合生物合成的方法合成了部分天然產(chǎn)物的衍生物。同時(shí)，通過代謝途徑的遺傳修飾，得到了紅霉素發(fā)酵過程中有效組分的比例得以優(yōu)化和產(chǎn)量獲得提高的新菌株，并已經(jīng)在工業(yè)制造中完成放大和生產(chǎn)。

建立了一類通用方法。實(shí)驗(yàn)室從芳香類氨基酸出發(fā)，通過分子內(nèi)氫鍵誘導(dǎo)，構(gòu)筑生物模擬的二級(jí)結(jié)構(gòu)，如折疊、螺旋及交替型結(jié)構(gòu)，并系統(tǒng)研究了其作為受體分子對(duì)糖及手性有機(jī)小分子的識(shí)別作用。利用NMR和X-射線衍射方法研究了蝎毒素、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、植物核糖核酸酶馬干鈴和二硫鍵氧化還原酶等蛋白的結(jié)構(gòu)一功能關(guān)系及基質(zhì)金屬蛋白酶與藥物活性分子的相互識(shí)別機(jī)制。這些結(jié)果對(duì)于解釋生物活性大分子和小分子的相互作用機(jī)制提供了重要的根據(jù)。

發(fā)展了氨基酸促進(jìn)的Ullmann類C-N，C-O，C-C，C-S鍵的形成反應(yīng)。一些反應(yīng)條件代表著目前Ullmann類反應(yīng)最溫和的反應(yīng)條件，利用這些反應(yīng)發(fā)展了合成一系列廣泛存在于生物活性分子中的含氮含氧雜環(huán)的新方法。通過發(fā)展新的不對(duì)稱催化反應(yīng)和利用串聯(lián)反應(yīng)等方法，實(shí)驗(yàn)室發(fā)展了一些合成天然產(chǎn)物和設(shè)計(jì)的活性分子的關(guān)鍵骨架的新方法。其中實(shí)驗(yàn)室在2006-2008年間發(fā)展的氨基酸促進(jìn)的UIImann反應(yīng)發(fā)表以后，已在他人合成研究中得到60多次成功應(yīng)用。

此外，實(shí)驗(yàn)室還完成了一批蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)解析和模擬；闡明了數(shù)個(gè)具有重要生物活性的聚酮和聚肽類天然產(chǎn)物的生物合成機(jī)制，并通過基因調(diào)控顯著改進(jìn)了數(shù)個(gè)抗生物素的生產(chǎn)工藝；發(fā)展了一系列化學(xué)反應(yīng)方法學(xué)，被國(guó)內(nèi)外同行成功應(yīng)用上百次；建立了高水平的，有特色的細(xì)胞生物學(xué)和分子藥理學(xué)研究平臺(tái)，培養(yǎng)了一批從事化學(xué)生物學(xué)交叉學(xué)科研究的研究人才。

截至目前，以上這些工作已經(jīng)發(fā)表論文數(shù)百篇，授權(quán)多項(xiàng)專利。實(shí)驗(yàn)室還曾斬獲國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)和上海市自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)。

敞開交流大門

實(shí)驗(yàn)室重視人才培養(yǎng)與學(xué)術(shù)交流。多年來，實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)出一批批博士、碩士生。目前，從實(shí)驗(yàn)室走出去的博士、碩士已成為領(lǐng)域內(nèi)領(lǐng)軍人物。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室也非常重視學(xué)術(shù)交流。實(shí)驗(yàn)室自開放以來，堅(jiān)持實(shí)行定期和不定期的重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)交流機(jī)制。除每年一次的學(xué)術(shù)委員會(huì)會(huì)議之外，每年還組織1～4次開放性的全室學(xué)術(shù)交流活動(dòng)；并不定期組織和其他兄弟單位、國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、重點(diǎn)藥物企業(yè)進(jìn)行學(xué)術(shù)交流、項(xiàng)目交流和PI互訪。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室積極組織本專業(yè)領(lǐng)域的國(guó)際會(huì)議。曾組織了第九屆中國(guó)國(guó)際多肽學(xué)術(shù)大會(huì)，共有來自15個(gè)國(guó)家的100多位外賓參加；還組織了多次其它區(qū)域和雙邊會(huì)議。此外，實(shí)驗(yàn)室科研人員也積極參加國(guó)內(nèi)外的學(xué)術(shù)會(huì)議，通過交流來提高自己的研究水平，提升國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的影響。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，過去實(shí)驗(yàn)室室人員在大型系列性國(guó)際性會(huì)議上做邀請(qǐng)報(bào)告數(shù)十次，在其他國(guó)際會(huì)議、雙邊會(huì)議和重要國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)會(huì)議上做邀請(qǐng)報(bào)告高達(dá)數(shù)百次。

實(shí)驗(yàn)室也通過各種渠道和資助積極邀請(qǐng)本領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外專家來實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行學(xué)術(shù)報(bào)告，并進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)的指導(dǎo)和交流。其中，演講者包括國(guó)際著名有機(jī)化學(xué)家Dieter Seebach、R.R.Schmidt、JamesP.Collman和Steven C.Zimmerman教授，以及J.Org.Chem.雜志主編、Charles Dale Poulter教授、美國(guó)化學(xué)會(huì)有機(jī)化學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任Barry B.Snider教授等。這些學(xué)術(shù)報(bào)告大大活躍了實(shí)驗(yàn)室的學(xué)術(shù)氣氛，使實(shí)驗(yàn)室的老師和學(xué)生對(duì)本領(lǐng)域的最新進(jìn)展有了進(jìn)一步的了解。

與其他大學(xué)或研究單位通過優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，進(jìn)行人才培養(yǎng)也是實(shí)驗(yàn)室對(duì)外合作開放的一個(gè)重要特點(diǎn)。截至目前，實(shí)驗(yàn)室和國(guó)內(nèi)其他單位聯(lián)合培養(yǎng)了多名研究生，并接待了國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者來進(jìn)修或進(jìn)行合作研究。這些活動(dòng)使實(shí)驗(yàn)室的輻射作用得到大大加強(qiáng)，既擴(kuò)大了實(shí)驗(yàn)室在國(guó)內(nèi)外的影響，也間接地為國(guó)家培養(yǎng)了大量的科研人才。更值得一提的是，實(shí)驗(yàn)室接受慕尼黑工業(yè)大學(xué)畢業(yè)的Sacha Breeger博士（德國(guó)DAAD資助）和蘇黎士大學(xué)的Martin Lovchik博士分別進(jìn)行為期1年多的博士后研究，表明了實(shí)驗(yàn)室的國(guó)際影響正在日漸增強(qiáng)。

時(shí)代日新月異，在未來的發(fā)展中，實(shí)驗(yàn)室將跟隨時(shí)代的發(fā)展步伐，緊緊圍繞以上研究方向，加強(qiáng)人才引進(jìn)、平臺(tái)建設(shè)和多學(xué)科的交叉與合作，力爭(zhēng)做出有重要國(guó)際影響的科研工作。