苑克麗 唐彤宇 陳曉敏 溫得中

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其發(fā)生與遺傳、環(huán)境、免疫等密切相關(guān)[1]。UC的發(fā)病率在全世界逐漸上升，中國的患病率約為11.6/10萬[2]。流行病學(xué)資料[3]表明， UC更多見于戒煙者和從不抽煙者,目前吸煙者中的 UC 患病率較戒煙和從不抽煙者低，且臨床癥狀也較后者輕,提示吸煙是 UC 重要的保護性成分。煙草中的化學(xué)組成有4 500余種,目前普遍認為其中的尼古丁和一氧化碳對治療UC有效果,其中較主要的有效成分是尼古丁。目前尼古丁與潰瘍性結(jié)腸炎之間的研究較多，但吸煙對于潰瘍性結(jié)腸炎保護性機制尚無系統(tǒng)總結(jié)，本文就吸煙、尼古丁與 UC 之間的關(guān)聯(lián)性綜述如下。

1 吸煙與UC的關(guān)系

吸煙雖與許多癌癥、呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān),但對 UC 卻有治療作用。1982年，Harries等[4]研究發(fā)現(xiàn),在吸煙者中UC的發(fā)病率較克羅恩病(crohn disease,CD)低。1989年,Chakins[5]對吸煙與炎癥性腸病(imflammatory bowel disease，IBD)的關(guān)系作了回顧性研究,發(fā)現(xiàn)戒煙者和不抽煙者患UC的可能性較吸煙者高。證實了吸煙在UC中的治療作用。

Aldhous等[6]研究證實,對比從不抽煙的UC患者,戒煙的 UC患者疾病發(fā)生年齡平均推后17.1 年；相比戒煙或從不抽煙的 UC 患者,發(fā)病時吸煙的UC患者腹痛、腹瀉及黏液膿血便等臨床癥狀表現(xiàn)不典型,而且所吸煙草量越大,結(jié)腸鏡下表現(xiàn)越不明顯，且組織病理病變嚴重程度越輕。已戒煙的難治性 UC 患者復(fù)吸小劑量煙草( 平均8．6 支/天) 可在停用激素后維持臨床緩解[7]。近年來,應(yīng)用尼古丁皮貼劑或尼古丁灌腸治療活動性UC均有了一些成效[8]。同時，有研究[9]認為，吸煙不僅可改善UC患者的臨床表現(xiàn),減少使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的量,還能降低復(fù)發(fā)率和住院率,減少結(jié)直腸切除率。因此，與不抽煙的UC患者比較，吸煙的UC患者在病程、臨床癥狀和治療難易程度方面均更有優(yōu)勢。

2 吸煙對UC的可能影響機制

研究[3]認為，吸煙不但降低了UC的發(fā)病率，而且改善了臨床癥狀及疾病進程。然而其具體作用機制尚不明確，當前的研究顯示與下列機制有關(guān)：

2.1 促進結(jié)腸黏液生成 結(jié)腸表面的黏液作為屏障可以保護結(jié)腸黏膜免受外來物質(zhì)的侵害。UC患者結(jié)腸黏液減少、黏液層變薄,失去了對黏膜上皮的正常保護作用。有研究[10]發(fā)現(xiàn),當血清中尼古丁濃度增加時,結(jié)腸黏液的厚度會增加。在離體研究中,吸煙的UC患者的結(jié)腸黏液分泌量與健康對照組相似；而非吸煙UC患者的黏液分泌量明顯減少,但在培養(yǎng)皿中加入尼古丁或其代謝產(chǎn)物,黏液量并無明顯增加[11]。說明尼古丁不是直接作用于結(jié)腸黏膜,而是靠神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié),具體機制還有待進一步研究。

2.2 減少結(jié)腸血流量 研究[12]發(fā)現(xiàn)，UC 患者的結(jié)腸血流量明顯增加，而吸煙的UC患者結(jié)腸血流量卻減少。這可能因為尼古丁促使血清素類遞質(zhì)系統(tǒng)如多巴胺(dopamine,DA) 、5-羥色胺( 5-hydroxy tryptamine,5-HT) 和去甲腎上腺素 ( norepinephrine,NE) 等合成、釋放和代謝活性加強，同時尼古丁還有使周身血流重新分布的效果,從而使供應(yīng)結(jié)腸的血液量減少,使到達結(jié)腸黏膜表面的炎癥介質(zhì)減少進而減弱炎癥反應(yīng)。除了直接刺激 NE 能神經(jīng)末梢外,尼古丁還通過誘導(dǎo) γ-氨基丁酸 ( gamma-aminobutyric acid,GABA) 釋放來刺激 NE 分泌。另外，UC形成后，尤其是活動期的UC患者結(jié)腸黏膜層一氧化氮( nitric oxide，NO)合成酶( nitric oxide synthase,NOS)活性增強，體內(nèi)NO合成增加。NO 可以抑制血管平滑肌細胞( vascular smooth muscle cell,VSMC) 的增殖、遷移，還可以抗血小板聚集,調(diào)節(jié)乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)引起的血管舒縮反應(yīng)、穩(wěn)定血管張力[13]。尼古丁主要是通過減弱上皮細胞上NOS活性來減少NO的釋放，從而減少結(jié)腸血流。尼古丁主要通過調(diào)節(jié)使血清素類遞質(zhì)系統(tǒng)、誘導(dǎo)GABA的釋放、減少NO的釋放來減少結(jié)腸血流。

2.3 對機械屏障的影響 吸煙可使結(jié)腸上皮細胞的纖維連接變得緊密,降低腸壁通透性,從而減少了UC炎性滲出。

在機體內(nèi)，尼古丁可以偶聯(lián)并激活煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptors,nAChR)。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，人類腸黏膜固有層 T 細胞即存在nAChR。尼古丁可通過激活依賴α7-nAChR(α7-nAChR是nAChR的一種亞單位)的信號通路來促進成纖維細胞生成纖連蛋白。尼古丁還可引起蛋白激酶B(又稱PKB、Akt或Rac,在細胞存活和凋亡中起重要)下游底物如糖原合成酶激酶-3(GSK-3)、p70核糖體蛋白S6激酶(p70S6K)、真核細胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1(4EBP-1)磷酸化,參與細胞凋亡的抑制[15]。Akt的激活可使抑制凋亡的蛋白包括生存素(survivin)以及X連鎖凋亡抑制蛋白(X linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP)水平上調(diào),從而在尼古丁抗細胞凋亡活性過程中起到重要作用[16]。尼古丁還通過增加核因子κB(nuclear factor--κB ，NF-κB)起到抗結(jié)腸細胞凋亡促進其增殖的作用[17]，但具體機制還有待進一步研究。此外，NO 可以減少VSMC的增多、遷移[18]，尼古丁通過減少NO的釋放，間接使VSMC增加，從而結(jié)腸細胞屏障更加“堅固”，炎性滲出減少，患者癥狀減輕。尼古丁可以調(diào)節(jié)α7-nAChR信號通路、蛋白激酶B下游底物、核因子κB，以及減少NO的釋放來使結(jié)腸上皮細胞的纖維連接變得緊密,減少UC患者腸上皮的滲出。

2.4 減少花生四烯酸代謝產(chǎn)物的生成 花生四烯酸作為一種多不飽和脂肪酸， 其代謝產(chǎn)物在UC的發(fā)病過程中起重要作用。在疾病的活動期,腸腔中血栓烷B2(thromboxaneB2，TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)、前列腺素E(prostaglandin E，PGE)量均明顯增多,前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)在疾病活動時增多更顯著,且PGE2和白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)為IBD最主要的炎癥介質(zhì)。LTB4是由局部浸潤的炎細胞和人結(jié)腸上皮細胞合成。吸煙可影響花生四烯酸的代謝,其機制可能通過環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)系統(tǒng)抑制了環(huán)氧化酶和脂氧化酶途徑使前列腺素(prostaglandin，PG)、LTB4及血栓素的合成減少,減輕炎癥反應(yīng)。

2.5 影響機體免疫系統(tǒng) Daniluk等[19]在實驗中發(fā)現(xiàn)，通過將小鼠暴露在香煙中的硫酸葡聚糖來誘發(fā)結(jié)腸炎時血液及結(jié)腸內(nèi)的免疫細胞組成發(fā)生明顯變化，表現(xiàn)為CD4+及B細胞的增加，細胞毒性CD8+細胞減少。

體液免疫方面:UC 患者血清 IgG、IgA 水平明顯升高,IgM水平則無明顯變化,部分患者外周血中可檢測到免疫復(fù)合物。而吸煙者唾液中和腸液中 IgA水平下降，具體機制不清[20]。

細胞免疫方面:UC患者的細胞免疫功能也有所減退，大量漿細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞可在患者的結(jié)腸黏膜組織中發(fā)現(xiàn),這些炎性細胞釋放出多種細胞因子,在局部炎癥和周身免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。其中，白細胞介素-1β(interleukin- 1β,IL-1β) 、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素8(interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子-α( tumor necrosis factor-α,TNF-α)等是導(dǎo)致 UC 發(fā)病的重要細胞因子,白細胞介素4(interleukin-4,IL-4)、白細胞介素10(interleukin-10,IL-10)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β) 等細胞因子則具有抗炎作用,當上述兩類細胞因子處在動態(tài)平衡時，可以維持腸道正常生理功能,一旦失衡,則易發(fā)生UC[21]。UC患者IL-1β含量明顯高于健康對照組, 緩解期雖有顯著下降但仍高于健康對照組, 且IL-1β含量與病情嚴重程度變化有較大的關(guān)系[22]。Sher 等[23]發(fā)現(xiàn)，在UC 組中,吸煙者結(jié)腸黏膜IL-1β和IL-8水平明顯低于非吸煙者,尼古丁可以使 IL-4增殖,IL-4具有抗炎作用。

機體在正常狀態(tài)下，Th1 與Th2 細胞兩者處在動態(tài)平衡，兩者相互作用，調(diào)節(jié)免疫功能[24]，尼古丁可促使 Th1 細胞向 Th2 細胞轉(zhuǎn)變,Th2 型細胞因子有抗炎效應(yīng)，而 Th1 型細胞因子主要為炎癥性細胞因子。吸煙者抑制性 T 淋巴細胞亞群水平升高, 尼古丁可減少 Th1 及 Th17 細胞因子的增殖,使結(jié)腸 Th1/Th17 促炎細胞因子 TNF、IFN-γ、IL-17 顯著減少,增加抗炎細胞因子 IL-10 mRNA表達[25]。

尼古丁與免疫細胞中α7nAChR 所參與的膽堿能抗炎通路的活化也有關(guān)。α7nAChR可與α3-、α4-、α5-這3個亞單位形成鈣離子調(diào)控通道從而調(diào)節(jié)細胞的黏附和運動。α7nAChR 作為巨噬細胞和 T 細胞的抗炎目標，在 CD4+T 細胞的表面上進行表達,這種表達使免疫激活上調(diào)[26]。研究發(fā)現(xiàn)[27]尼古丁可以通過α7nAChR來誘導(dǎo)miR-124產(chǎn)生,特定作用于巨噬細胞中的STAT3抑制炎癥反應(yīng)。STAT3活化后，可調(diào)節(jié)T細胞和Th17細胞功能，使黏膜免疫系統(tǒng)對抗感染并恢復(fù)穩(wěn)態(tài)[28]。這提示miR-124是UC的新型潛在治療靶標[29]。探究潰瘍性結(jié)腸炎腸道上皮特定表達的nAChR類型及其激動劑,可能會對以后尼古丁治療UC起到協(xié)同輔助作用。

綜上所述，尼古丁對UC患者機體免疫系統(tǒng)影響主要體現(xiàn)在細胞免疫方面，表現(xiàn)為使細胞因子IL-1β和IL-8水平明顯降低、IL-4增殖，誘導(dǎo) Th1 細胞向 Th2 細胞的轉(zhuǎn)換，參與α7nAChR 膽堿能抗炎通路的激活。

2.6 調(diào)節(jié)腸道運動能力 尼古丁能夠作用于迷走神經(jīng)使其釋放乙酰膽堿,這種神經(jīng)遞質(zhì)會與nAChR結(jié)合,使腸道中的感覺神經(jīng)的興奮性下降[30]。另外，NO還能影響結(jié)腸運動，NO量增多可使結(jié)腸的節(jié)段性收縮次數(shù)增加及收縮力加強從而導(dǎo)致腹瀉加重，而尼古丁可使NO釋放減少，降低腸道運動頻率及程度。

2.7 CO的抗炎作用 吸入CO可改善三硝基苯磺酸所致的小鼠結(jié)腸黏膜損傷及炎癥反應(yīng)，作用機制包括血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1，HO-1)依賴性途徑和抑制TNF-α表達。其中HO-1可促進IL-10 生成[31]，增加IL-10的抗炎作用，還具有保護細胞抗氧化功能[32]。CO可以減少中性粒細胞聚集[33]，也可使調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量增多，減弱Th1細胞因子應(yīng)答。

3 展望

雖然尼古丁對UC患者有一定的益處,但考慮到吸煙與其他重大疾病(癌癥、動脈粥樣硬化、心臟病、慢性阻塞性肺疾病、消化性潰瘍等)有關(guān),而且尼古丁制劑本身還存在較多的不良反應(yīng),最常見的是頭暈、頭痛和睡眠障礙，進而降低患者的藥物醫(yī)從性。同時，盡管吸煙有助于改善UC，但所獲得的益處低于其內(nèi)在風(fēng)險，所以尼古丁很難成為UC的常規(guī)治療手段。為了UC患者的更大利益，臨床醫(yī)生應(yīng)該建議、鼓勵并幫助那些積極戒煙的患者減少吸煙量，而非直接勸其戒煙。當UC患者咨詢戒煙時，應(yīng)坦誠地向其介紹這一行為對個體的影響：首先應(yīng)說明吸煙對整體健康的損害以及停止吸煙的好處；然而，也應(yīng)告知患者戒煙可能會加重UC的臨床進程。醫(yī)生應(yīng)注意監(jiān)測患者的疾病活動性，特別是在減少吸煙量的早期。

有研究[34]認為，對于輕或中度處于活動期的UC 患者，在應(yīng)用氨基水楊藥物酸治療的同時聯(lián)合使用尼古丁透皮貼劑的效果好于聯(lián)合安慰劑。Mcgrath 等[35]的 meta 分析也發(fā)現(xiàn),和安慰劑相比較,尼古丁透皮貼劑可明顯誘導(dǎo)輕或中度活動期UC臨床緩解。

盡管如此，尼古丁的臨床應(yīng)用和尼古丁藥物的使用仍需謹慎,需進一步研究煙草的化學(xué)成分及作用機制,發(fā)揮正性作用,最大限度地減少負性作用。Alsharari等[36]實驗表明,尼古丁劑量和給藥途徑對改善腸道炎癥有關(guān)鍵作用。鑒于尼古丁與口咽及食管癌之間的聯(lián)系，限制了口服給藥途徑的進一步研究。開發(fā)新的藥物制劑方案可使所觀察到的尼古丁不良反應(yīng)降低。有些新開發(fā)的尼古丁制劑劑型(例如尼古丁灌腸劑、在結(jié)腸進行靶向釋放的口服制劑等)可明顯減少發(fā)生于全身的不良反應(yīng)，同時發(fā)揮治療UC的作用,打開了禁錮尼古丁臨床應(yīng)用的枷鎖。