王全勝

（廣東省東莞三局醫(yī)院，廣東 東莞 523710）

血清異常凝血酶原和甲胎蛋白在原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用

王全勝

（廣東省東莞三局醫(yī)院，廣東 東莞 523710）

目的：研究血清異常凝血酶原（DCP）及甲胎蛋白（AFP）聯(lián)合檢測(cè)與單項(xiàng)檢測(cè)的差異及對(duì)原發(fā)性肝癌（PHC）臨床診斷的影響。方法：選取2014年1月至2016年1月在東莞三局醫(yī)院住院治療的PHC患者70例，肝硬化患者、乙型肝炎患者、健康體檢者各50例為研究對(duì)象，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)患者血清中DCP和AFP水平，并比較各組間差異；采用Spearman相關(guān)分析探討AFP和DCP之間的關(guān)系；用AFP和DCP診斷PHC的ROC曲線評(píng)價(jià)DCP和AFP在PHC診斷中的價(jià)值。結(jié)果：PHC組患者血清中的DCP和AFP水平均顯著高于肝硬化、肝炎和正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。單獨(dú)檢測(cè)診斷PHC時(shí)，通過ROC曲線分析DCP的曲線下面積大于AFP（P＜0.01），分別為0.977（95%CI：0.954～1.000）和0.853（95%CI：0.785～0.921），Spearman相關(guān)分析表明AFP和DCP之間無顯著相關(guān)性。單獨(dú)檢測(cè)時(shí)DCP診斷PHC的敏感度（90.0%）和特異度（97.3%）顯著高于AFP（77.1%，76.7%），AFP和DCP聯(lián)合檢測(cè)時(shí)可提高診斷PHC的敏感度（95.7%）。結(jié)論：DCP、AFP聯(lián)合檢測(cè)可顯著提高檢驗(yàn)效能，作為靈敏指標(biāo)可用于療效評(píng)價(jià)，值得在PHC的臨床診斷及療效監(jiān)測(cè)中進(jìn)一步推廣。

血清異常凝血酶原；甲胎蛋白；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）為消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，隨著檢驗(yàn)及治療技術(shù)的發(fā)展，PHC的檢出率及治療效果均不斷提高，但該病發(fā)病隱匿，早期難以檢測(cè)，確診時(shí)往往已到晚期［1］。手術(shù)、藥物等治療方式對(duì)晚期患者效果較差，因此早診斷、早發(fā)現(xiàn)為治療PHC的根本措施［2］。臨床上常用甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）等標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，單項(xiàng)檢查靈敏度低，因此常用聯(lián)合檢測(cè)可提高早期檢出率。我院聯(lián)合血清異常凝血酶原（des-γ-carboxy-prothrombin，DCP）和AFP對(duì)PHC患者進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月至2016年1月在東莞三局醫(yī)院住院治療的PHC患者、肝硬化患者、乙型肝炎患者共170例為研究對(duì)象，按所患主要疾病分為PHC組70例，肝硬化組、肝炎組各50例，選取東莞三局醫(yī)院同期健康體檢正常者50例為對(duì)照組。PHC組患者為初次確診，入組前患者未接受與PHC相關(guān)的任何治療，PHC診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2011年中國(guó)衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診治規(guī)范》［3］。肝硬化的診斷符合非酒精性脂肪性肝病診療指南和酒精性肝病診療指南中肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。乙型肝炎診斷通過血生化檢查確定。肝硬化與肝炎患者均通過超聲、上腹部CT等手段排除肝癌并排除其他臟器系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：非肝炎病毒攜帶者，無肝臟方面疾病，無其他臟器系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；血常規(guī)、肝腎功能、胸部X線片、肝膽胰脾B超均未見異常。PHC組男57例，女13例；年齡36～69歲，平均年齡（53.4±9.8）歲。肝硬化組男42例，女8例；年齡35～68歲，平均年齡（55.5±9.1）歲。肝炎組男36例，女14例；年齡 31～68歲，平均年齡（51.1±10.8）歲。對(duì)照組，男39例，女11例；年齡32～65歲，平均年齡（54.6±10.5）歲；各組患者與體檢正常者在年齡、性別方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 儀器與試劑 貝克曼庫(kù)爾特UniCel Dxl800免疫分析儀，羅氏MODULAR E170全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。DCP試劑盒由上海撫生實(shí)業(yè)有限公司提供，AFP試劑盒由上海酶聯(lián)生物有限公司提供。AFP的臨界值為20 ng/ml，DCP的臨界值為40 mAU/ml。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)即P50（P25-P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。相關(guān)性關(guān)系用Spearman相關(guān)分析。用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）評(píng)價(jià)診斷價(jià)值，在ROC曲線下面積＞0.5的情況下，AUC越接近于1，說明診斷效果越好。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清AFP和DCP表達(dá)水平比較 PHC組血清AFP和DCP水平均顯著高于肝硬化、肝炎和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。肝炎組和肝硬化組之間AFP和DCP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組患者與對(duì)照組血清AFP和DCP的表達(dá)水平

2.2 AFP和DCP單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PHC診斷價(jià)值評(píng)價(jià) ROC曲線顯示，單獨(dú)檢測(cè)診斷PHC時(shí)，DCP 的曲線下面積大于 AFP（P＜0.01），分別為0.977（95%CI：0.954～1.000）和 0.853（95%CI：0.785～0.921），DCP 單獨(dú)檢測(cè)診斷 PHC的敏感度90%顯著高于AFP單獨(dú)檢測(cè)診斷PHC的敏感度77.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。AFP和DCP聯(lián)合檢測(cè)可提高PHC的診斷敏感度到95.7%，高于AFP和DCP單獨(dú)檢測(cè)診斷PHC的敏感度，而特異性（64.7%）則低于AFP和DCP單獨(dú)檢測(cè)診斷（97.3%和76.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 AFP和DCP單獨(dú)檢測(cè)ROC曲線

2.3 PHC患者血清中AFP和DCP關(guān)系 Spearman相關(guān)分析表明，在PHC患者血清中AFP和DCP分別獨(dú)立升高，兩者之間無顯著相關(guān)性（r=0.026，P=0.828）。

3 討論

PHC已成為我國(guó)癌癥第二大殺手，患者在確診時(shí)病情多為晚期，治療效果不佳，預(yù)后極差。而早期患者療效顯著，可有效控制癌癥擴(kuò)散，提高生存率，因此PHC的早期診斷成為治療的關(guān)鍵［5］。臨床上常進(jìn)行AFP和PHC的檢測(cè)，AFP為人體胚胎時(shí)期分泌的一種糖蛋白，出生后逐漸下降至低水平，而肝癌患者存在AFP水平異常增高的現(xiàn)象，其中有69%患者AFP陽(yáng)性［6］。本研究中雖然PHC患者AFP水平均高于原發(fā)性肝病、健康者，但健康者的AFP水平與其余三組均存在差異。說明雖然AFP在PHC患者中表現(xiàn)出高水平，但其在肝炎、肝硬化患者中亦存在較高檢出率，特異度較低。

有研究發(fā)現(xiàn)DCP是肝臟在合成凝血酶原過程中前體羧化不完全所致，當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變、羧化酶基因表達(dá)水平下降或者肝細(xì)胞內(nèi)存在羧化酶抑制劑時(shí)，PHC患者血清DCP含量升高，但在健康人群血清中無法檢測(cè)到DCP，慢性肝炎患者血清DCP水平也為陰性，這也使得DCP能夠作為PHC臨床診斷的有用指標(biāo)，且能反映PHC細(xì)胞的侵襲性［7］。本試驗(yàn)結(jié)果顯示PHC組血清AFP、DCP水平均顯著高于肝硬化、肝炎和對(duì)照組，這說明單獨(dú)檢測(cè)AFP、DCP能為PHC的診斷提供依據(jù)。本試驗(yàn)在單項(xiàng)檢測(cè)中AFP診斷PHC的敏感性和特異性分別為77.1%和76.7%，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)值［8］相接近。

在單項(xiàng)檢測(cè)中PHC患者中DCP值為852.4（526.2～2 670.7）mAU/ml，而既往文獻(xiàn)報(bào)道 DCP診斷PHC的基線在231 mAU/ml以上，本試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果［3］相符合。而在單項(xiàng)檢測(cè)中PHC患者中DCP的敏感性90.0%，顯著高于單獨(dú)檢測(cè)AFP的敏感性，故DCP作為診斷PHC的腫瘤標(biāo)志物具有較理想的診斷敏感度，而AFP和DCP聯(lián)合檢測(cè)可顯著提高PHC的診斷敏感度，ROC曲線顯示DCP的曲線下面積大于AFP也恰好佐證了這一點(diǎn)。同時(shí)在肝硬化組、肝炎組和對(duì)照組中DCP水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于PHC組，這能將PHC與肝硬化和乙型病毒性肝炎區(qū)分開來。與AFP在診斷PHC時(shí)的血清水平與肝硬化和肝炎患者血清水平存在交叉不同，這也是DCP用于診斷PHC較獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。Spearman相關(guān)分析表明，DCP同AFP之間沒有顯著的相關(guān)性，可能表明DCP的值不依賴于AFP的變化，能獨(dú)立地反映患者PHC的情況。在聯(lián)合檢測(cè)方面，AFP和DCP聯(lián)合檢測(cè)時(shí)可提高PHC的診斷敏感度，但特異性下降，表明聯(lián)合檢測(cè)能提高PHC的確診并且減少了漏診。這種聯(lián)合檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)在一些臨床試驗(yàn)中初步得到證實(shí)，但在臨床中大規(guī)模推廣應(yīng)用仍有待進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

［1］濮玨彪，王學(xué)鋒，彭奕冰，等.血清異常凝血酶原檢測(cè)在原發(fā)性肝癌臨床診斷中的應(yīng)用［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，29（3）：270-273.

［2］席強(qiáng)，孫桂榮，叢培珊，等.血清異常凝血酶原和甲胎蛋白聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的臨床價(jià)值［J］.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，37（12）：928-932.

［3］ Wang LM，An SL，Wu JX.Diagnosis and therapy of primary hepatic neuroendocrine carcinoma：clinical analysis of 10 cases［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（6）：2541-2546.

［4］鄭海倫，趙睿，李大鵬，等.原發(fā)性肝癌患者介入治療前后血清異常凝血酶原和甲胎蛋白變化的意義［J］.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，39（8）：1012-1014.

［5］楊貴敏，楊運(yùn)強(qiáng)，趙運(yùn)勝，等.血清異常凝血酶原磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3聯(lián)合甲胎蛋白檢測(cè)在原發(fā)性肝癌診斷中的臨床意義［J］.山西醫(yī)藥雜志，2013，42（13）：783-785..

［6］趙運(yùn)勝，王猛，李軍良，等.血清高爾基體蛋白73、異常凝血酶原、磷脂?；嫉鞍拙厶?3和甲胎蛋白聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的早期診斷價(jià)值研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15（32）：3730-3733.

［7］闕志文.聯(lián)合檢測(cè)血清中谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、α－L－巖藻糖苷酶、異常凝血酶原和甲胎蛋白對(duì)肝癌診斷的臨床意義［J］.中國(guó)基層醫(yī)藥，2015，6（5）：743-745.

［8］周曉華，司徒堅(jiān)墉，陳艷玲，等.原發(fā)性肝癌患者血清異常凝血酶原檢測(cè)的意義［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2015，36（14）：3036-3037.

Application of Serum Abnormal Prothrombin and Alpha- Fetoprotein in the Diagnosis of PrimaryHepatic Carcinoma

WANG Quansheng
（Hospital of Dongguan Third Engineering Bureau，Dongguan 523710，China）

Objective：To investigate the difference between combined detection and single detection of serum abnormal prothrombin（DCP） and alpha-fetoprotein（AFP） and their effects on the diagnosis of primary hepatic carcinoma（PHC）.Methods：A total of 70 patients with PHC，50 patients with cirrhosis，50 patients with hepatitis B，and 50 healthy people were selected as subjects.The levels of serum DCP and AFP were detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA），and the differences in these groups were compared.The relationship between AFP and DCP was discussed by Spearman correlation analysis.The sensitivity and specificity of AFP and DCP were evaluated by ROC curve，and the clinical value of DCP and AFP for diagnosis of PHC was clarified.Results：The levels of serum DCP and AFP in PHC group were significantly higher than those in cirrhosis，hepatitis and healthy groups（P＜0.01）.The area under the ROC curve of DCP single dection for PHC （0.9%，95%CI：0.954-1.000） was greater than that of AFP （0.853，95%CI：0.785-0.921）（P ＜0.01） .The Spearman correlation analysis indicated that there was no significant correlation between AFP and DCP.The sensitivity （90.0%） and specificity（97.3%） of DCP single dection for PHC were significantly higher than those of AFP （77.1%and 76.7%respectively） .Combined detection of AFP and DCP could improve the sensitivity of diagnosis for PHC （95.7%）.Conclusion：Combined detection of DCP and AFP can significantly improve the diagnostic sensitivity，and can be a sensitive indicator for evaluation of therapeutic efficacy，which is worthy of further promotion in clinical diagnosis of PHC.

serum abnormal prothrombin；alpha-fetoprotein；primary hepatic carcinoma

R735.7

A

1008-2344（2017）04-0336-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.04.012

2016-10-24

（吳迪編輯）