李瑩瑩 崔亞利 王霞 戴維 蔣冬梅 張曉東 王泓△

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院檢驗(yàn)科；2. 婦兒疾病與出生缺陷教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

臨床論著

1例2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥患兒的臨床診治*

李瑩瑩1,2崔亞利1王霞1戴維1蔣冬梅1張曉東1王泓1△

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院檢驗(yàn)科；2. 婦兒疾病與出生缺陷教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

目的：通過(guò)對(duì)1例2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥患兒的臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果的分析，提高對(duì)此類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)，為該病的及時(shí)診斷和治療提供依據(jù)。方法采用回顧性方法對(duì)我院收治的這名患兒的臨床癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查結(jié)果、血、尿串聯(lián)質(zhì)譜和氣相質(zhì)譜檢查結(jié)果、X光胸片、彩超、頭顱MR、腦電圖以及診療情況進(jìn)行回顧和分析。結(jié)果患兒3歲，主要臨床表現(xiàn)初期以腹瀉、嘔吐為主，后來(lái)出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙，氣促、難以糾正的代謝性酸中毒等。頭顱MRI顯示雙側(cè)側(cè)腦室輕度擴(kuò)張，腦溝、腦裂稍增寬。腦電圖檢查結(jié)果為界線性幼兒期腦電圖，額、中央?yún)^(qū)尖波數(shù)次發(fā)放。血串聯(lián)質(zhì)譜檢查天冬氨酸等氨基酸升高，尿氣相質(zhì)譜2-甲基-3-羥基丁酸明顯增高，但未發(fā)現(xiàn)甲基巴豆酰甘氨酸和2-甲基乙酰已酸的異常，基因檢測(cè)結(jié)果為hadh2基因第4外顯子p.R130C突變。結(jié)論2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥極為罕見(jiàn)，對(duì)有不明原因的難于糾正的代謝性酸中毒、高氨血癥、或不明原因的精神萎靡、意識(shí)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患兒應(yīng)警惕該病，可送血或尿標(biāo)本進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜、氣相質(zhì)譜及基因分析，以便早期診斷及治療。

遺傳代謝??；2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥；串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)；氣相質(zhì)譜技術(shù)

2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥(2-methy1-3-hydroxybutyryl-CoA ehydrogenase deficiency，MHBDD)是一種罕見(jiàn)的X連鎖隱形遺傳代謝性疾病，該病是由于異亮氨酸在分解過(guò)程中的2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶活性異常使2-甲基3-羥基丁酸在體液內(nèi)蓄積，導(dǎo)致臨床癥狀多樣，且常在早期侵犯神經(jīng)系統(tǒng)[1]。2000年Zschocke等[2]首次發(fā)現(xiàn)報(bào)告此病以來(lái)，全球報(bào)告例數(shù)不足30例[3]，2013年，舒劍波等[4]對(duì)中國(guó)首例患者及家系基因突變進(jìn)行了分析。因該病較少見(jiàn)，且其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，在臨床診斷過(guò)程中容易誤診。

本文對(duì)我院收治的1例初期以腹瀉、嘔吐為主，后來(lái)出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙，氣促、難以糾正的代謝性酸中毒等臨床表現(xiàn)，最終確診為2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥患兒的臨床診治過(guò)程進(jìn)行回顧性分析，為臨床及時(shí)診斷治療此種遺傳代謝性疾病提供依據(jù)，避免誤診的發(fā)生。

1 病例資料

1.1 基本資料

患兒男，3歲，因吐瀉3天，精神萎靡、氣促1天，加重伴意識(shí)障礙1小時(shí)由外院轉(zhuǎn)入我院兒科ICU，入院后多次查血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒，且難以糾正，行兩次腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)后，患兒代謝性酸中毒糾正，意識(shí)好轉(zhuǎn)，氣促緩解，第5天成功脫機(jī)。脫機(jī)后患兒意識(shí)模糊，吞咽功能差，不能豎頸，四肢肌力及肌張力低，于第8天開(kāi)始行神經(jīng)康復(fù)治療?；純簽榈谝惶サ谝划a(chǎn)，足月，出生時(shí)體重3.4 Kg，出生情況良好，母乳喂養(yǎng)，8個(gè)月開(kāi)始添加輔食，生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、智力等發(fā)育正常，患兒父母否認(rèn)不潔飲食及特殊藥物服用史，否認(rèn)毒物接觸病史，否認(rèn)傳染病接觸史。

體格檢查：T36.7℃，P159次/分，R36次/分，BP102/62 mmHg。急性危重病容，自主體位，神志模糊，皮下無(wú)出血，全身無(wú)水腫，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。結(jié)膜正常，瞳孔等大等圓，左3 mm，右3 mm，對(duì)光反射正常。鼻翼有扇動(dòng)，口唇紅潤(rùn)，口腔黏膜正常，咽部充血，扁桃體I度腫大，未見(jiàn)皰疹及分泌物。頸阻陽(yáng)性，呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱，深大呼吸，三凹征陽(yáng)性，呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音。心律齊，心音有力，未聞及雜音。全腹柔軟，肝臟肋下未觸及，脾臟未觸及， Babinski征陰性，Kernig征陰性。

1.2 臨床診斷方法

該患兒入院診斷經(jīng)血常規(guī)、血?dú)夥治觥⒀?、血氨、凝血功能篩查、降鈣素原、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、腦脊液檢查、胸片、心臟彩超、串聯(lián)質(zhì)譜/氣相質(zhì)譜篩查等初步確診，腦電圖、頭顱MRI了解顱內(nèi)受累情況。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

WBC 16.25×109·L-1↑，N 71.9%↑，L 24.3%，HB126 g·L-1，PLT 340×109·L-1，白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比增加提示有炎癥感染；PH 7.040↓，PCO21.6 KPa↓，PO229.1 KPa↑，BE-25.4 mmol·L-1↑，HCO3-3.2 mmol·L-1↓，提示代謝性酸中毒，從患者多次檢測(cè)結(jié)果看，酸中毒較難糾正；血氨40.3 μmol·L-1↑；PT 17.2 s↑，APTT 45.2 s↑，TT 17.6 s，DDI 0.64 mg·L-1，F(xiàn)g 216 mg·dL-1；降鈣素原2.55 ng·mL-1↑；血培養(yǎng)48 h及5 d均無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，排除敗血癥；痰培養(yǎng)、心肌損傷標(biāo)志物、隨機(jī)血糖、輸血免疫、大便常規(guī)未見(jiàn)明顯異常；我院兩次手足口病原核酸檢測(cè)未見(jiàn)異常，排除手足口病。腦脊液細(xì)胞學(xué)：有核計(jì)數(shù)3×106·L-1，余未見(jiàn)異常。腦脊液生化：腦脊液糖 4.6 mmol·L-1↑，腦脊液氯化物151.2 mmol·L-1↑，余未見(jiàn)異常。經(jīng)過(guò)11天治療后復(fù)查，血常規(guī)檢查正常(WBC 6.6×109·L-1，N 42.8%、L 40.3%)；肝腎功能及電解質(zhì)無(wú)異常；降鈣素原正常(0.02 ng·mL-1)；血?dú)夥治鏊嶂卸炯m正(PH 7.499，PCO23.53 KPa，PO213.92 KPa，BE 2.525 mmol·L-1，HCO3-25.6 mmol·L-1)。

1.4 胸片

入院后第三天胸部正位X光顯示雙肺紋理增多模糊，提示雙肺炎癥，見(jiàn)圖1。

圖1 胸部正位X光片：顯示雙肺紋理增多模糊

1.5 彩超

心臟超聲檢查顯示形態(tài)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯異常，左心收縮功能測(cè)值正常；腎臟超聲檢查雙腎、輸尿管、膀胱均未見(jiàn)異常。

1.6 血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)

結(jié)果顯示甘氨酸(Glycine，Gly)1263.82↑，亮氨酸(Leucine，Leu)381.49↑，鳥(niǎo)氨酸(Ornithine，Orn)424.65↑，苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe)120.86↑，游離肉堿(Free carnitine，C0)61.17↑，丙?；鈮A/乙酰基肉堿(C3/C2) 0.28↑，丙二酰肉堿/3-羥基丁酰肉堿(C3DC/C4OH) 0.55↑，異戊酰烯基肉堿:1(C5:1) 0.23↑，游離肉堿/( 棕櫚酰肉堿+十八碳酰肉堿) C0/( C16+C18) 61.17↑，結(jié)合患者其它檢測(cè)結(jié)果，提示患者可能B酮硫解酶缺乏癥。

1.7 尿氣相色譜質(zhì)譜檢測(cè)

第一次送檢尿液3-羥基丁酸1440.13↑，乙酰乙酸1.22↑，2-甲基3-羥基丁酸4.37↑，3-羥基異戊酸34.68↑，提示酮癥，β-酮硫解酶缺乏癥待排；第二次送檢尿液2-甲基-3-羥基丁酸6.85↑，但未發(fā)現(xiàn)甲基巴豆酰甘氨酸和2-甲基乙酰已酸的異常，提示治療后的2-甲基-3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥可能性，可初步排除β-酮硫解酶缺乏癥。

1.8 頭顱磁共振成像

顯示患兒雙側(cè)側(cè)腦室輕度擴(kuò)張，腦溝腦裂稍增寬，見(jiàn)圖2。

A B圖2 頭顱磁共振成像(MRI)：顯示患兒雙側(cè)側(cè)腦室輕度擴(kuò)張，腦溝、腦裂稍增寬注：A—T2加權(quán)像；B—T1加權(quán)像

1.9 腦電圖

患兒腦電圖檢查結(jié)果為界線性幼兒期腦電圖，額、中央?yún)^(qū)尖波數(shù)次發(fā)放。

1.10 基因檢測(cè)

患兒外周靜脈血基因檢測(cè)結(jié)果為hadh2基因第4外顯子p.R130C突變。

1.3 治療方法

入院后立即予以呼吸機(jī)輔助通氣、碳酸氫鈉糾酸，美平抗感染，地塞米松抗炎、米力農(nóng)強(qiáng)心、甘露醇及速尿利尿、新鮮冰凍血漿糾正凝血功能、丙球支持、維生素k1預(yù)防出血，磷酸肌酸鈉保心，復(fù)合輔酶保護(hù)重要臟器、左卡尼汀及輔酶Q10、糾正電解質(zhì)紊亂等對(duì)癥支持治療；遺傳代謝性疾病篩查結(jié)果返回后，予以新朗歐抗感染、神經(jīng)節(jié)苷酯及B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、磷酸肌酸鈉營(yíng)養(yǎng)心肌等治療，治療后患者情況緩解后出院。

2 討論

2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種罕見(jiàn)的異亮氨酸代謝障礙性疾病，其臨床表現(xiàn)主要累及神經(jīng)系統(tǒng)，包括從一個(gè)靜止性腦病到神經(jīng)退行性改變[4]。Zschocke, Ensenauer[2-5]等報(bào)到2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥患兒在新生兒及生長(zhǎng)發(fā)育初期表現(xiàn)正常或存在輕微的發(fā)育落后，隨后出現(xiàn)明顯的精神發(fā)育遲滯。舒劍波等[4]報(bào)到病例曾于出生后第二天及2個(gè)月先后兩次以肺炎住院治療，1歲1個(gè)月該患兒因精神發(fā)育遲緩就診。本例患兒3歲，出生情況良好，生長(zhǎng)發(fā)育正常，起病初期為嘔吐、腹瀉、精神萎靡，外院診斷為腦炎、酸中毒進(jìn)行治療，但病情未好轉(zhuǎn)氣促進(jìn)一步加重，轉(zhuǎn)入我院后，血?dú)鈾z查結(jié)果分析提示代謝性酸中毒，且難以糾正，血氨明顯增高，胸片顯示雙肺炎癥，再進(jìn)行兩次連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)后，患兒代謝性酸中毒糾正，意識(shí)好轉(zhuǎn)，氣促緩解，但患兒仍存在意識(shí)模糊，吞咽功能差，四肢肌力及肌張力低。從診療過(guò)程分析該類(lèi)患者很容易被誤診為腦炎、肺炎等，而忽略為遺傳代謝性疾病。另外，本病例在早期生長(zhǎng)發(fā)育階段均無(wú)異常表現(xiàn)，發(fā)病中有難以糾正的代謝性酸中毒，這與部分文獻(xiàn)報(bào)到的臨床表現(xiàn)有不同之處[2,4]。

2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥的臨床表現(xiàn)與β-酮硫解酶缺乏癥(Beta-Ketothiolase deficiency，BKT)有相似之處，在臨床診斷中不易區(qū)分[6]。BKT是一種少見(jiàn)的異亮氨酸代謝異常的常染色體隱性遺傳性疾病，其缺陷酶是乙酰乙酰輔酶A 硫解酶，在異亮氨酸代謝中的異常產(chǎn)物與大量的肉堿結(jié)合從尿中排出，而過(guò)量的中間產(chǎn)物積聚, 可導(dǎo)致代謝異常及臟器功能異常，嚴(yán)重者可致精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯。BKT以血或尿液中異戊酞肉堿( C5)及3-羥基異戊酞肉堿( C5-O H)異常增高為主要特征，尿氣相色譜-質(zhì)譜測(cè)定有2-甲基-3羥基丁酸、2-甲基乙酰乙酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高，可以此作為BKT診斷依據(jù)。而典型的2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥病人尿代謝譜為2-甲基-3羥基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高，但無(wú)2-甲基乙酰乙酸異常排出。本病例遺傳代謝性疾病篩查送檢有機(jī)酸明顯升高，3-羥基異戊酰肉堿(C5-OH)、異戊烯酰肉堿(C5：1)顯著增高，尿氣相質(zhì)譜第一次送檢有3-羥基丁酸、乙酰乙酸、2-甲基3-羥基丁酸、3-羥基異戊酸增高，病人治療后第二次送檢2-甲基3-羥基丁酸明顯增高，但無(wú)甲基巴豆酰甘氨酸及2-甲基乙酰乙酸的異常排出，故考慮為2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥。

目前，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道共發(fā)現(xiàn)有7種突變與2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥相關(guān)，其基因?yàn)閔adh2基因且均為錯(cuò)義突變，其中p.R130C是目前發(fā)現(xiàn)的最常見(jiàn)的突變[7-10]。舒劍波[4]等首次報(bào)道了2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥患兒的家系基因突變分析，患兒是p.R130C突變，而該患兒的母親為該位點(diǎn)的雜合子，證實(shí)該突變位點(diǎn)也存在于中國(guó)人群中。

2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥的治療采用限制異亮氨酸飲食療法，并應(yīng)積極的防治感染，從而減少線粒體應(yīng)激反應(yīng)，維護(hù)線粒體的穩(wěn)態(tài)平衡，并給予維生素和輔因子治療[4,11]。首先對(duì)患兒進(jìn)行抗炎抗感染治療，并以呼吸機(jī)輔助通氣、碳酸氫鈉糾酸及兩次連續(xù)性腎臟替代治療糾正電解質(zhì)紊亂，另給予新朗歐抗感染、神經(jīng)節(jié)苷酯及B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、磷酸肌酸鈉營(yíng)養(yǎng)心肌等治療。出院時(shí)情況明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱、抽搐、意識(shí)障礙、咳嗽、吐瀉等，精神食欲可，又經(jīng)多日神經(jīng)康復(fù)治療后出院。

1 Zschocke J. HSD10 disease: clinical consequences of mutations in the HSD17B10 gene[J]. J Inherit Metab Dis, 2012, 35(1): 81-89.

2 Zsehocke J, Ruiter JP, Brand J, et a1. Progressive infantile neurodegeneration caused by 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency: a novel inborn error of branched-chain fatty acid and isoleucine metabolism[J]. Pediatr Res, 2000, 48(6): 852-855.

3 Fukao T, Akiba K, Goto M, et al. The first case in Asia of 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency (HSD10 disease) with atypical presentation[J]. J Hum Genet, 2014, 59(11): 609-614.

4 舒劍波，張玉琴，姜淑貞等. 2甲基3羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥一家系基因突變分析[J]. 中華兒科雜志，2013，51(10):783-788.

5 Ensenauer R, Niederhoff H, Ruiter JP, et a1. Clinical variability in 3-hydmxy-2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase deficiency[J]. Ann Neurol, 2002, 51(5): 656-659.

6 Korman SH. Inborn errors of isoleucine degradation: a review[J]. Mol Genet Metab, 2006, 89(4): 289-299.

7 Perez-Cerda C1, García-Villoria J, Ofman R, et a1. 2-Methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase (MHBD) deficiency: an X-linked inborn error of isoleucine metabolism that may mimic a mitochondrial disease[J]. Pediatr Res, 2005, 58(3): 488-491.

8 Garcia-Villoria J，Navarro-Sastre A，F(xiàn)ons C，et a1．Study of patients and carriei′s with 2-methyl-3-Hydroxybutyryl-CoA dehydmgenase(MHBD)deficiency: difficuhiesin the diagnosis[J]. Clin Biochem, 2009, 42(1-2): 27-33.

9 Ofman R, Ruiter JP, Feenstra M, et al. 2-Methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency is caused by multations in the HADH2 gene[J]. Am J Hum Genet, 2003, 72(5): 1300-1307.

10 Rauschenberger K, Sch?ler K, Sass JO, et a1. A non-enzymatic function of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 is required for mitochondrial integrity and cell survival[J]. EMBO Mol Med, 2010, 2(2): 51-62.

11 Matern D, He M, Berry SA, et al. Prospective diagnosis of 2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase deficiency in the Hmong population by newborn screening using tandem mass spectrometry[J]. Pediatrics, 2003, 112(1 Pt 1): 74-78.

Clinicaldiagnosisandtreatmentof2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoAdehydrogenasedeficiencyinoneinfant:acasereport

Li Ying-ying1,2, CuiYa-li1, Wang Xia1, Dai Wei1, Jiang Dong-mei1, Zhang Xiao-dong1, Wang Hong1△

(1.Department of Laboratory Medicine, West China Second University Hospital, Sichuan University;2. Key Laboratory of Obstetric & Gynecologic and Pediatric Diseases and Birth Defects of Ministry of Education,West China Second University Hospital, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

Objective： To The clinical manifestations and examination results of one infant with 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency (MHBDD) was reviewed to enhance the understanding, diagnosis and treatment of MHBD.MethodsThe clinical manifestations and results of laboratory tests, tandem mass spectrometry of the blood sample, gas chromatography-mass spectrometry of the urine sample, chest X-ray, color Doppler examination, brain MRI and EEG as well as the treatment of this case were analyzed retrospectively.ResultsThis infant, aged 3 years old, mainly presented the symptoms of diarrhea and vomiting initially, and later lethargy, disturbance of consciousness, dyspnea and incorrigible metabolic acidosis. Brain MRI indicated mild ventriculomegaly and widening of sulci bilaterally. Borderline EEG was observed, with several sharp wave discharges in the frontal and central regions of the brain. Tandem mass spectrometry of the blood sample indicated increased levels of aspartic acid and other amino acids; gas chromatography of the urine sample indicated an obvious increase of 2-methyl-3-hydroxybutyric acid, but the levels of 3-methylcrotonyl-glycine or 2-methyl-acetoacetic acid were basically normally. Gene detection revealed p.R130C mutation in exon 4 of the hadh2 gene.ConclusionAs a rare disease, MHBDD may be suspected for infants presenting with incorrigible metabolic acidosis and hyperammonemia or neurological symptoms such as lethargy and disturbance of consciousness for unknown reasons. Examination techniques including tandem mass spectrometry, gas chromatography-mass spectrometry of the blood and urine samples and gene detections can be used for early diagnosis and treatment.

Inherited metabolic disease; 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency; Tandem mass spectrometry; Gas chromatography-mass spectrometry

四川大學(xué)橫向課題(編號(hào)：15H0912)

李瑩瑩，女，技師，主要從事生化及遺傳代謝病的臨床檢測(cè)，Email：272317706@qq.com。

△通訊作者：王泓，女，主管技師，主要從事遺傳代謝病的臨床檢測(cè)與診斷，Email：1226203999@qq.com。

2017-8-26)