徐哲 徐子剛

100045北京，國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

柳氮磺胺吡啶治療兒童線(xiàn)狀I(lǐng)gA大皰性皮病四例

徐哲 徐子剛

100045北京，國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科

線(xiàn)狀I(lǐng)gA大皰性皮?。╨inear IgA bullous dermatosis，LABD）是一種罕見(jiàn)的累及皮膚黏膜的獲得性表皮下水皰病，以學(xué)齡前兒童為多。本病病因不清，可能的誘因包括藥物反應(yīng)（如萬(wàn)古霉素）、感染和免疫性疾病等。目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有大樣本的治療經(jīng)驗(yàn)，治療缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般使用氨苯砜、糖皮質(zhì)激素和磺胺類(lèi)藥物治療。我科于2015—2016年收治4例，嘗試口服柳氮磺胺吡啶治療，取得很好的療效，報(bào)道如下。

一、病例資料

4例患兒來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科門(mén)診，男3例，女1例，年齡2～7歲，病程2～7周（表1）。皮損累及頭面部、軀干和四肢。例1和例2有口腔黏膜受累。例1起病前有淋巴結(jié)炎，例3有上呼吸道感染，均口服1周左右頭孢類(lèi)抗生素，服藥期間未見(jiàn)皮疹。4例患兒皮疹均表現(xiàn)為直徑2～5 cm圓形對(duì)稱(chēng)分布的張力性水皰，尼氏征陰性，皰液清亮，周邊呈臘腸樣。數(shù)個(gè)皰可融合成片，破潰后形成糜爛面（圖1～3）。就診前，例2曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院口服潑尼松20 mg/d（1.0 mg·kg?1·d?1）連續(xù)治療10 d，皮疹未見(jiàn)消退，漸增多。另3例患兒就診前未口服糖皮質(zhì)激素治療。

表1 4例線(xiàn)狀I(lǐng)gA大皰性皮病患兒診治情況

圖1 例1背部紅色基底上的圓形或環(huán)形張力性厚壁水皰，皰液清亮，部分水皰融合成片，中央破潰糜爛，上覆血痂 1A：就診時(shí)；1B：經(jīng)柳氮磺胺吡啶治療11 d皮疹基本消退；1A、1B左下圖顯示患兒右額處皮疹及消退后情況

圖2 例2雙下肢對(duì)稱(chēng)分布張力性水皰，中央破潰，上覆血痂、糜爛 2A：治療前；2B：柳氮磺胺吡啶治療14 d后留暗紅色斑片

4例患兒就診后均取水皰行組織病理和免疫熒光染色檢查，直接免疫熒光（DIF）檢查針對(duì)IgA、IgM、IgG和C3。組織病理檢查均顯示表皮下水皰形成，皰液中以中性粒細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤(rùn)，偶見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，真皮淺層少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（圖4A）。皮膚直接免疫熒光（DIF）檢查顯示，4例基底膜帶（BMZ）處均有連續(xù)性線(xiàn)狀I(lǐng)gA熒光抗體沉積（圖4B）。根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理檢查及DIF檢查結(jié)果，4例均診斷為L(zhǎng)ABD?；純喝朐汉蟾飨到y(tǒng)檢查均未見(jiàn)明顯異常，且均已除外血液系統(tǒng)疾病、類(lèi)風(fēng)濕和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的可能。

圖3 例3出疹后7周皮損表現(xiàn) 3A：額頭及口周皮疹；3B：軀干部張力性水皰，部分皮疹消退后留有淡紅斑片，周邊有新發(fā)水皰，胸部見(jiàn)臘腸樣水皰（紅圈內(nèi)）

圖4 例1皮損組織病理檢查 4A：表皮下水皰形成，皰液內(nèi)含大量中性粒細(xì)胞、少量淋巴細(xì)胞，真皮淺層少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（HE×100）；4B：直接免疫熒光：表皮真皮交界基底膜帶處連續(xù)性線(xiàn)狀I(lǐng)gA沉積

二、治療

4例患兒均用柳氮磺胺吡啶片40 ～ 60 mg·kg?1·d?1分3次口服，并囑多飲水，口服碳酸氫鈉片0.25～0.5 g/d堿化尿液。局部皮疹必要時(shí)外涂莫匹羅星軟膏預(yù)防繼發(fā)感染。例2入院前已開(kāi)始口服潑尼松，入院后繼續(xù)口服20 mg/d，4周后逐漸減停。4例患兒治療1～2周皮損均有明顯好轉(zhuǎn)，例3治療6 d水皰即消退50%左右；11～20 d后，各患兒皮疹消退80%左右（表1）。

三、不良反應(yīng)

在住院治療過(guò)程中，例3天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升至69 U/L（參考值13～35 U/L），予以保肝藥對(duì)癥治療約2周后恢復(fù)正常，柳氮磺胺吡啶片劑量不變。4例患兒未見(jiàn)少尿、胃腸道反應(yīng)及血液等系統(tǒng)異常。

四、隨訪(fǎng)

出院后2個(gè)月內(nèi)每2周復(fù)診1次，3～6個(gè)月時(shí)每月復(fù)診1次，6個(gè)月后每3個(gè)月復(fù)診1次，計(jì)劃療程1年。治療3個(gè)月時(shí)柳氮磺胺吡啶片減量1/3。4例患兒均在治療2個(gè)月內(nèi)皮疹完全消退，例1和例3在此期間出現(xiàn)數(shù)個(gè)清亮厚壁水皰，加用糠酸莫米松乳膏治療，柳氮磺胺吡啶片劑量不變。隨訪(fǎng)期間按計(jì)劃復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能等，均未見(jiàn)異常，并根據(jù)患兒體重調(diào)整口服藥劑量。例2口服潑尼松減停過(guò)程中未見(jiàn)皮疹反復(fù)。例4家長(zhǎng)未遵醫(yī)囑，在治療3個(gè)月后柳氮磺胺吡啶減量1次，出院半年后自行停藥，停藥1個(gè)月后復(fù)發(fā)，皮疹嚴(yán)重程度類(lèi)似起病時(shí)，導(dǎo)致重新開(kāi)始治療?，F(xiàn)4例患兒均隨訪(fǎng)半年以上，最長(zhǎng)者已隨訪(fǎng)1年，維持量（10 mg·kg?1·d?1）治療，未見(jiàn)皮疹反復(fù)。

五、討論

LABD臨床表現(xiàn)為水皰、糜爛等多形性皮損，皮疹分布廣泛，多見(jiàn)環(huán)形或半環(huán)形排列的緊張性水皰，分布于腔口周?chē)?，黏膜可以受累。DIF發(fā)現(xiàn)IgA線(xiàn)狀沉積于BMZ最具診斷價(jià)值，部分患者血中可查見(jiàn)IgA循環(huán)抗BMZ抗體。研究認(rèn)為，機(jī)體可以產(chǎn)生針對(duì)BMZ位置相對(duì)分子質(zhì)量為97 000、120 000、180 000的蛋白或Ⅶ型膠原等抗原的抗體，從而導(dǎo)致皮膚免疫損害［1］。

在能夠找到病因的LABD患者中，藥物誘發(fā)者占40%～50%，萬(wàn)古霉素是重要的誘因之一，其次是青霉素類(lèi)抗生素［2?3］。本文2例患兒（例1、例3）有出疹前使用頭孢類(lèi)抗生素病史，但無(wú)法確認(rèn)藥物與發(fā)病的相關(guān)性。

在治療LABD的藥物選擇上，應(yīng)用中小劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)部分病例有效，但需長(zhǎng)期服藥，因其可引發(fā)皮質(zhì)醇增多癥、骨質(zhì)疏松及高血壓等不良反應(yīng)，對(duì)患兒影響很大［4］，目前多用在應(yīng)用氨苯砜或其他藥物療效不佳的少數(shù)患者，采取小劑量糖皮質(zhì)激素與主要藥物同時(shí)服用。與糖皮質(zhì)激素相比，氨苯砜相對(duì)安全性好，起效快，被認(rèn)為是治療LABD的首選藥物［5］，國(guó)內(nèi)也有應(yīng)用氨苯砜治療兒童LABD的個(gè)案報(bào)道［6］。但氨苯砜有可能引起高鐵血紅蛋白血癥或氨苯砜綜合征，后者表現(xiàn)為溶血性貧血和藥物性肝炎，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，應(yīng)用時(shí)要定期檢查血常規(guī)和肝功能，如血液葡萄糖-6-磷酸脫氫酶［6］。四環(huán)素、紅霉素、環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤等治療LABD的療效不確切，偶用于其他藥物療效不佳的病例［7］。

本文患兒發(fā)病年齡較小，為避免使用糖皮質(zhì)激素引發(fā)的不良反應(yīng)，選用柳氮磺胺吡啶治療。柳氮磺胺吡啶既往主要用于治療潰瘍性結(jié)腸炎或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病［8］，具體藥理作用不清。柳氮磺胺吡啶治療LABD既往有限的文獻(xiàn)報(bào)道［9?10］沒(méi)有給出確切的用藥療程方案。我們綜合文獻(xiàn)及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在收治的LABD患兒中采用以下治療方案：柳氮磺胺吡啶40 ～ 60 mg·kg?1·d?1分3次口服，服藥3個(gè)月若無(wú)皮疹反復(fù)則開(kāi)始減量，首次減量約1/3，1年后減至維持量（10 mg·kg?1·d?1），計(jì)劃療程1年6個(gè)月。本文例4服藥療程過(guò)短，治療半年后自行停藥，導(dǎo)致皮疹復(fù)發(fā)而重新開(kāi)始治療。服用柳氮磺胺吡啶期間應(yīng)多飲水，以增加排尿量，防止結(jié)晶尿的發(fā)生，必要時(shí)服碳酸氫鈉片堿化尿液，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)于服藥后出現(xiàn)較嚴(yán)重胃腸道不適的患者，一方面強(qiáng)調(diào)飯后服藥，另一方面可以把總藥量分成多次口服，以減輕不適反應(yīng)。由于磺胺藥可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白上的結(jié)合部位，新生兒及2歲以下小兒禁用。

本文4例患兒對(duì)柳氮磺胺吡啶治療的反應(yīng)均較為敏感，平均2周全身水皰得到明顯控制，每周查尿常規(guī)未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。通常住院治療2～5周，待周身皮疹消退80%以上即出院。有報(bào)道LABD患兒皮疹呈輕重波動(dòng)的狀態(tài)，即使不治療，在發(fā)病2年左右可自愈。但對(duì)患兒而言，及時(shí)控制皮疹，對(duì)緩解其臨床癥狀，提高生活質(zhì)量是非常重要的［11?13］。

綜上所述，我們認(rèn)為，對(duì)于LABD患兒，可使用柳氮磺胺吡啶治療。對(duì)于局限性皮疹，或治療過(guò)程中新發(fā)的少量皮疹，局部外用糖皮質(zhì)激素有助于縮短病程，緩解患兒癥狀。

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徐子剛，Email:zigangxu@yahoo.com

國(guó)家自然科學(xué)基金（81641118）；北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專(zhuān)項(xiàng)（ZYLX201601）；首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)臨床合作研究基金（16JL22）；北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院婦幼健康基金（FYJK201601）

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.11.018

2017?05?03）

顏艷）