嚴(yán)婧 何志旭 李靖 欒佐

550004貴陽(yáng)，貴州醫(yī)科大學(xué)（嚴(yán)婧、何志旭、李靖）；北京海軍總醫(yī)院兒科（欒佐）

·病例報(bào)告·

先天性角化不良伴骨髓造血衰竭一例

嚴(yán)婧 何志旭 李靖 欒佐

550004貴陽(yáng)，貴州醫(yī)科大學(xué)（嚴(yán)婧、何志旭、李靖）；北京海軍總醫(yī)院兒科（欒佐）

患兒男，7歲，因發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少1年、咳嗽3 d、發(fā)熱1 d于2016年11月16日至貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診。1年前患兒開始出現(xiàn)間斷發(fā)熱、咳嗽、鼻出血、全身出血點(diǎn)、活動(dòng)后氣促喘息等，血常規(guī)示中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.7×109/L，血紅蛋白60 g/L，血小板50×109/L。不定期行輸血等對(duì)癥治療。3 d前患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)干咳，1 d前出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.0℃，伴陣發(fā)性串咳，無(wú)咳痰、鼻塞、呼吸困難，無(wú)抽搐及意識(shí)障礙，無(wú)出血、胸悶、心慌、腹痛等不適。出生體重2 kg，生長(zhǎng)發(fā)育低于同齡同性別兒童。5歲時(shí)開始出現(xiàn)顏面部、耳廓后及左手腕部色素沉著，舌面白斑。父母體健，非近親婚配；包括患兒在內(nèi)4代人中有類似患者4人（圖1），均為男性，Ⅱ6、Ⅲ3、Ⅳ1分別于30歲、26歲、1歲時(shí)不明原因去世，均伴有典型耳廓和頸部褐色色素沉著、口腔雙側(cè)頰黏膜及舌體表面白斑、甲萎縮三聯(lián)征改變。

體檢：體溫38.7℃，體重18 kg，身高108 cm，體型消瘦，營(yíng)養(yǎng)不良，中度貧血貌，顏面部、雙側(cè)耳廓后及左手腕部可見(jiàn)網(wǎng)格狀色素沉著，舌面可見(jiàn)白斑，口腔黏膜光滑未見(jiàn)白斑，顏面、口唇、甲床蒼白，指（趾）甲營(yíng)養(yǎng)不良但不明顯（圖2），咽稍紅，扁桃體無(wú)腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率120次，律齊，心前區(qū)可聞及Ⅲ級(jí)收縮期雜音，無(wú)傳導(dǎo)。腹軟，全腹無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未捫及。肢端暖，雙下肢無(wú)浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。肛門及生殖器周圍未見(jiàn)明顯白斑。

圖1 患兒家系譜 Ⅳ3為患兒，Ⅱ6、Ⅲ3、Ⅳ1分別于30歲、26歲、1歲時(shí)不明原因去世

圖2 患兒臨床表現(xiàn) 2A：舌面白斑；2B：左手腕網(wǎng)格狀色素沉著；2C：耳廓后網(wǎng)格狀色素沉著；2D：指（趾）甲營(yíng)養(yǎng)不良

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞1.95×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.77×109/L，血紅蛋白30 g/L，血小板27×109/L。胸骨、髂骨、脛骨骨髓細(xì)胞涂片：核細(xì)胞增生減低，粒系占0.485，紅系占0.060，粒系增生相對(duì)活躍，成熟階段細(xì)胞居多，形態(tài)未見(jiàn)異常；紅系增生低下，形態(tài)未見(jiàn)改變；淋巴細(xì)胞相對(duì)較多見(jiàn)，為成熟淋巴細(xì)胞；巨核細(xì)胞未見(jiàn)；血小板少，散在分布。結(jié)論：骨髓增生低下，低增生性骨髓像。7/7q缺失熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)：未檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)7/7q缺失。心電圖：竇性心律，心率105次，左心室高電壓。胸部CT：雙肺間質(zhì)性改變，心臟增大。提取患兒外周血基因組DNA，利用PCR方法擴(kuò)增檢測(cè)相關(guān)突變熱點(diǎn)基因外顯子序列，對(duì)患兒行遺傳性血液病和免疫缺陷病相關(guān)的600多種基因篩查，發(fā)現(xiàn)患兒在CSF3R基因612號(hào)外顯子發(fā)生TG雜合缺失（c.1835_1836del:p.612_612del），在DKC1基因420號(hào)外顯子發(fā)生G＞C純合突變（c.G1259C:p.R420T）（圖3A）。對(duì)這2個(gè)突變?cè)诨純盒值芙忝?、父母、外婆、小姨中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)患兒父親在CSF3R基因612號(hào)外顯子發(fā)生c.1835_1836del:p.612_612del突變，患兒母親、妹妹、外婆在DKC1基因420位點(diǎn)發(fā)生G＞GC雜合突變（圖3B），患兒父親、哥哥、小姨DKC1基因正常（圖3C）。其他基因序列檢測(cè)未見(jiàn)異常。

圖3 患兒及其父母DKC1基因測(cè)序圖 3A：患兒在420號(hào)外顯子發(fā)生G＞C（R420T）純合突變；3B：患兒母親G＞GC雜合突變；3C：患兒父親堿基序列正常；箭頭指示突變（或正常）核苷酸

診斷：根據(jù)患兒皮膚網(wǎng)狀色素沉著、黏膜增生性白斑、指甲營(yíng)養(yǎng)不良性改變典型三聯(lián)征，骨髓增生低下，存在DKC1基因突變，最終診斷：①先天性角化不良伴骨髓造血衰竭；②支氣管肺炎；③貧血性心臟??；④慢性心功能不全（心功能Ⅲ級(jí)）。

治療：建議行異基因造血干細(xì)胞移植。

討論先天性角化不良（dyskeratosis congenita）是由先天性外胚葉及中胚葉發(fā)育不良所致的皮膚黏膜及多臟器多系統(tǒng)損害的遺傳性疾病，是一種罕見(jiàn)的具有臨床特征和遺傳異質(zhì)性的遺傳綜合征［1］。X連鎖隱性遺傳先天性角化不良的致病基因?yàn)镈KC1，定位于染色體Xq28，編碼角化不良蛋白，后者是端粒酶發(fā)揮活性的重要成分之一［2］。研究證實(shí)，DKC1突變能引起端粒酶RNA水平減低及端粒長(zhǎng)度縮短［3］。

先天性角化不良最突出的臨床表現(xiàn)是皮膚黏膜三聯(lián)征，暴露于日光的區(qū)域，包括軀干上部、頸部、顏面部最容易受到影響。并發(fā)嚴(yán)重的骨髓衰竭、骨髓增生異常綜合征、急性髓細(xì)胞白血病或?qū)嶓w腫瘤等都是預(yù)后不良的表現(xiàn)，通常先天性角化不良患者骨髓衰竭發(fā)生在10～20歲［4］。本例患兒在學(xué)齡前期并發(fā)造血衰竭。另外一些DKC1突變的男性胎兒會(huì)出現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育延遲、免疫缺陷、小頭畸形、小腦發(fā)育不全、再生障礙性貧血，稱為Hoyeraal?Hreidarrson綜合征（HH）［5］，已報(bào)道DKC1亞型突變K43E、A353V、T49M、R158W、S280R、P384L、T357A與HH發(fā)病相關(guān)，因此一些DKC1突變的患者有先天性角化不良和HH綜合征的重疊癥狀，本例患兒可能存在先天性角化不良和HH重疊。約80%的患者存在肺部并發(fā)癥，包括肺纖維化及肺脈管系統(tǒng)異常［6］。本例患兒起病初僅表現(xiàn)為三系減少及骨髓造血衰竭，且皮膚黏膜癥狀如口腔黏膜白斑、指甲萎縮等臨床癥狀不是特別明顯，但該患兒有家族不明原因死亡史，均伴有和患兒相同的臨床表現(xiàn)，據(jù)此推斷患兒可能為先天性角化不良患者，進(jìn)而對(duì)患兒及患兒家屬行DKC1相關(guān)的基因檢測(cè)，最終發(fā)現(xiàn)變異位點(diǎn)，患兒DKC1基因存在一處12號(hào)外顯子的純合突變，為DKC1突變發(fā)生頻率較高的外顯子，但該患兒發(fā)生的c.G1259C:p.R420T突變?yōu)閲?guó)內(nèi)首次報(bào)道，結(jié)合患兒母親、妹妹、外婆基因測(cè)序均有DKC1雜合性改變，最終確定為由DKC1基因突變導(dǎo)致的X-連鎖先天性角化不良診斷。CSF3R基因損傷見(jiàn)于骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤—慢性粒-單核細(xì)胞白血病，DKC1基因損傷見(jiàn)于X連鎖先天性角化不全，是先天性角化不良的一種嚴(yán)重形式，該患兒存在的兩處基因位點(diǎn)缺失，經(jīng)國(guó)際千人數(shù)據(jù)庫(kù)查詢，均暫未發(fā)現(xiàn)相關(guān)致病報(bào)道。

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何志旭，Email：1013449116@qq.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.11.021

2016?12?14）

朱思維 顏艷）