王曉波 莊小芳 郭 峰 王菁 王曉忠

新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 （新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊，830000）

復方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床研究*

王曉波 莊小芳 郭 峰 王菁 王曉忠Δ

新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 （新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊，830000）

目的：觀察復方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類藥物（NAs）治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效。方法：選取2014年9月－2016年10月期間我院住院及門診就診診斷為慢性乙型肝炎肝纖維化，中醫(yī)辨證屬瘀血阻絡、氣陰虧虛的患者，分為NAs聯(lián)合鱉甲軟肝片組（聯(lián)合治療組）和NAs組（單藥治療組），根據(jù)患者轉(zhuǎn)氨酶以及肝臟硬度值（LSM）進行肝纖維分期，記錄患者治療前以及治療48周時的肝臟硬度值，同時進行中醫(yī)癥狀問卷。結(jié)果：治療48周后，聯(lián)合治療組各期患者分布，與治療前相比差異具有統(tǒng)計學意義（P＞0．05），單藥治療組各期患者分布，與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。組間比較，聯(lián)合治療組中醫(yī)癥狀積分的改善（療前－療后），與單藥治療組相比差異具有統(tǒng)計學意義（P＞0．05），其中主癥：脅肋部隱痛、脅下痞塊癥狀差異具有統(tǒng)計學意義（P＞0．05），次癥：神疲乏力、脘腹脹滿、失眠多夢癥狀差異具有統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。結(jié)論：辨證屬瘀血阻絡、氣陰虧虛的慢性乙型肝炎肝纖維化的患者，使用NAs抗病毒同時聯(lián)合鱉甲軟肝片抗肝纖維化，患者可受益。

復方鱉甲軟肝片；核苷類藥物；慢性乙型肝炎；肝纖維化

乙型肝炎肝纖維化指由于長期乙肝病毒慢性刺激，肝組織內(nèi)細胞外基質(zhì)（ESC）成分過度增生與異常沉積，導致肝臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常的病理變化，結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為肝竇毛細血管化與肝小葉內(nèi)以及匯管區(qū)纖維化。目前報道慢性乙型肝炎肝纖維化的發(fā)生率為59．36%［1］，其核心治療為抗病毒治療，核苷類藥物（NAs）能夠有效抑制HBV DNA復制，緩解肝臟炎癥，阻止纖維化形成及進展［2］。復方鱉甲軟肝片臨床應用20余年，被多項研究證實確有抗肝纖維化的療效，目前被2006年和2010年《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》推薦為抗肝纖維化中成藥。肝臟瞬時彈性掃描（FibroTouch）能夠檢測患者肝臟硬度值，能較好反應肝纖維化情況［3］，且優(yōu)于 FibroTest、FibroMeter、HepaS-core、APRI、API、FIB-4、Fores指數(shù)、Hui指數(shù)、代償期肝硬化指數(shù)（CCI）等物理檢測方法和血清生物學標志物［4］。本研究通過監(jiān)測患者治療前以及治療48周后的肝臟硬度值，動態(tài)了解長期抗病毒治療對患者肝纖維化的改善情況，并評估鱉甲軟肝片抗肝纖維化的療效。

1 資料與方法

1．1 一般情況 研究選取2014年9月－2016年10月期間我院住院及門診就診的慢性乙型肝炎（CHB）患者，共168例，其中NAs聯(lián)合鱉甲軟肝片組（聯(lián)合治療組）共98例，NAs組（單藥治療組）70例。聯(lián)合治療組男62例，女36例，平均年齡（44．06±10．32）歲。單藥治療組男43例，女27例，平均年齡（42．29±10．20）歲。本次研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核并通過。

1．2 診斷標準 慢性乙型肝炎診斷標準參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》［5］：既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染；纖維化分期標準參照2013年由肝臟硬度評估小組所制定的《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家意見》［4］：①轉(zhuǎn)氨酶正常者LSM≥12．0kPa診斷肝硬化，LSM≥9．0kPa診斷進展性肝纖維化，LSM 6．0～9．0kPa我們將其定義為輕微肝纖維化；②轉(zhuǎn)氨酶異常膽紅素正常者，LSM≥17．5kPa診斷肝硬化，LSM≥12．4kPa（ALT＜2×正常值上限時為 10．6kPa）診斷進展性肝纖維化，LSM≥9．4kPa診斷顯著肝纖維化，LSM 7．4～9．4 kPa患者kPa者將其定義為輕微肝纖維化。

1．3 納入與排除標準 納入標準：①符合指南診斷標準的CHB患者，中醫(yī)辨證屬瘀血阻絡、氣陰虧虛者。②年齡在18～65歲之間。③簽取知情同意書，志愿受試。排除標準：①對本研究藥物已知成分過敏者。②合并心腦腎嚴重器質(zhì)性疾病以及惡性腫瘤。③肝硬化失代償期及其相關并發(fā)癥等終末期肝病。④入組前3個月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗的受試者。

1．4 研究方法 兩組患者均根據(jù)指南建議合理使用核苷類藥物抗病毒，聯(lián)合治療組在患者知情同意并簽署知情同意書后聯(lián)合鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞藥科技股份有限公司），3次／d，2．0g／次，服用 48周。

1．5 FibroTouch檢測方法 使用肝臟瞬時彈性成像儀（中國海斯凱爾公司）對患者進行肝臟硬度（LSM）測量。檢測前要求空腹；檢查時，患者取仰臥位，選擇右腋前線至腋中線7、8、9肋間為檢測點，連續(xù)有效檢測10次，取中位數(shù)作為最終測定結(jié)果F值（單位：kPa），表示肝組織的纖維化程度。檢測偏差值小于中值數(shù)據(jù)的1／3及操作成功率＞60%，被認為是有效的測量。以上操作均由接受過專業(yè)培訓的同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)生測得（操作次數(shù)＞500次）。

1．6 臨床癥狀評價方法 依據(jù)2002年發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］試行版標準制定中醫(yī)癥狀輕重分級計分法。

1．7 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19．0統(tǒng)計分析軟件統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用T檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗；P＜0．05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者資料的基線分析 基線比較兩組患者的年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶水平分組，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。兩組患者肝纖維化分期以及各期肝臟硬度值差異無統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表1。

表1 兩組患者基線比較

2．2 兩組患者治療前后的肝纖維化分期情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后的肝纖維化分期情況比較 ［n（%）］

2．3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候總積分情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較（±s）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較（±s）

組別 n 療前 療后 療前－療后聯(lián)合治療組98 8．35±3．03 4．45±2．40 3．90±1．88單藥治療組 98 8．23±3．12 5．55±2．03 2．68±1．74 t值 0．177 －2．204 2．999 P 0．86 0．03 0．004

2．4 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分變化情況 見表4、5。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)主癥積分差值的比較 （±s）

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)主癥積分差值的比較 （±s）

組別 n脅肋部隱痛脅下痞塊神疲乏力面色晦暗脘腹脹滿胸悶善太息聯(lián)合治療組980．95±0．73 1．36±0．49 1．09±0．53 0．16±0．32 0．45±0．70 0．04±0．22單藥治療組700．47±0．60 0．67±0．61 0．18±0．39 0．11±0．31 0．10±0．31 0．05±0．52統(tǒng)計量 F值 10．079 31．698 74．527 0．623 7．818 0．003 P值0．002 0．000 0．000 0．432 0．007 0．954

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)次癥積分差值的比較 （±s）

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)次癥積分差值的比較 （±s）

組別 n 情緒抑郁失眠多夢 納差 便溏 口干聯(lián)合治療組980．12±0．33 0．33±0．57 0．05±0．22 0．05±0．22 0．07±0．26單藥治療組700．10±0．31 0．31±0．05 0．03±0．16 0．08±0．27 0．10±0．31統(tǒng)計量 F值 0．037 4．786 0．245 0．327 0．280 P值0．848 0．032 0．622 0．569 0．598

3 討論

肝纖維化是主動進展與動態(tài)變化相互的復雜病理過程，涉及多個環(huán)節(jié)與因素，治療策略上應顧及肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的各個方面，包括治療原發(fā)病或去除致病因素、改善肝臟炎癥、抑制膠原纖維形成與促進膠原降解等，這實際上是一種廣義的抗肝纖維化治療的綜合療法。其中，病因治療是抗肝纖維化的首要對策。但是病因與抗炎治療不等于、也不能代替針對細胞外基質(zhì)（ECM）代謝與肝星狀細胞（HSC）活化的狹義抗肝纖維化治療，抑制肝臟ECM生成與沉積，促進其降解是抗肝纖維化治療的重要對策。

中醫(yī)認為，肝纖維化的基本病機為正虛血瘀，復方鱉甲軟肝片是基于中醫(yī)辨證指導，以“軟堅散結(jié)、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血”為主要治則研發(fā)的具有抗肝纖維化的中成藥，其主要成分為：鱉甲（制）、莪術、赤芍、當歸、三七、黨參、黃芪、紫河車、冬蟲夏草、板藍根、連翹等11味中草藥組合而成。早期研究表明復方鱉甲軟肝片能夠抑制膠原蛋白的合成、細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，促進肝內(nèi)纖維組織軟化及促進膠原分解，具有抗肝纖維化療效［7］，其抗肝纖維化機制主要包括三條途徑：其一，復方鱉甲軟肝片能夠通過減少肝內(nèi)組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的表達，進而增強基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的生物活性，達到降解過度沉積的ECM。其二，復方鱉甲軟肝片具有明顯抑制HSC活化、增殖之功能。其三，復方鱉甲軟肝片具有抑制與肝纖維化有關的細胞因子TGF－β1等的作用，后者是ECM生成細胞的主要調(diào)節(jié)因子，能夠影響肝星狀細胞的活化、增殖及ECM的過生成。藺武等［8］早期運用循征醫(yī)學的方法，對復方鱉甲軟肝片抗肝纖維化的療效進行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示復方鱉甲軟肝片有明顯的抗纖維化作用，并可使代償性肝硬化在一定程度上逆轉(zhuǎn)。后期張寧等［9］對復方鱉甲軟肝片對乙肝肝纖維化的療效做了Meta分析，提示復方鱉甲軟肝片對降低血清纖維化標志物療效顯著，宮嫚等也得到相似結(jié)論［10］。近期多項臨床研究表明［11，12］，復方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類藥物可有效延緩肝纖維化的進展，均較單純使用NAs抗肝纖維化療效更佳。另外，復方鱉甲軟肝片對于肝癌TACE術后肝纖維化［13］、丙型肝纖維化［14］等均有改善作用。

本研究應用復方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化，中醫(yī)辨證屬瘀血阻絡、氣陰虧虛的患者取得良好療效，研究結(jié)果表明其抗肝纖維化療效以及臨床癥狀的改善優(yōu)于單純NAs治療組，且在治療過程中無明顯不良反應，提示慢性乙型肝炎肝纖維化患者在抗病毒治療的基礎上，結(jié)合中醫(yī)辨證施治聯(lián)合抗肝纖維化治療，患者可受益。

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中國肝炎防治基金（NO，GHHPC20120134）；Δ通訊作者，wxz125＠sina．com

10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．007

2017－03－02 編輯：肖明中）