張純 周振華 孫學華 高亞婷 高月求△

1．首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 （北京，100069） 2．上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院上海市中醫(yī)臨床重點實驗室

·臨床論著·

肝郁脾虛型慢性乙型肝炎中醫(yī)證候改善與臨床療效的相關性*

張純1周振華2孫學華2高亞婷2高月求2△

1．首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 （北京，100069） 2．上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院上海市中醫(yī)臨床重點實驗室

目的：探討肝郁脾虛型慢性乙型肝炎中醫(yī)證候改善與臨床療效的相關性。方法：納入符合診斷標準的60例肝郁脾虛型慢性乙型肝炎患者，隨機分為治療組（n＝30）和對照組（n＝30）。在基礎治療和情志調(diào)護的基礎上，治療組加用逍遙散加減治療。兩組患者均治療3個月。以中醫(yī)證候積分、情志量表積分、臨床療效、為評價指標，探討其相關性。結果：①治療組患者中醫(yī)證候積分由治療前（6．70±2．02）下降至（3．17±1．34）（P＜0．01），對照組患者中醫(yī)證候積分由治療前（6．37±1．50）下降至（3．77±1．22）（P＜0．01）。治療后兩組患者中醫(yī)證候積分改善存在差異，治療組優(yōu)于對照組（P＜0．05）。②治療組患者中醫(yī)證候積分改善與年齡、治療前HAMA評分、SAS減分、體重變化因子減分、治療后HBV DNA陰轉、治療前HBeAg（－）均具有相關性（P＜0．05），其中與治療后HBV DNA陰轉、SAS減分呈正相關，與體重因子評分、治療前HAMA呈負相關。結論：①逍遙散可顯著改善慢性乙型肝炎患者的中醫(yī)證候積分。②中醫(yī)證候療效改善與SAS減分呈正相關，與治療前HAMA評分呈負相關，表明慢性乙型肝炎患者的情緒狀態(tài)在證候療效中占有主要作用。

肝炎，乙型，慢性；肝主疏泄；肝郁脾虛型；逍遙散；情志量表

慢性乙型肝炎（CHB）患者中存在著較高比例的焦慮和或抑郁狀態(tài)，在中醫(yī)看來，這一系列的表現(xiàn)實則都與“肝主疏泄”、“肝郁氣滯”理論密切相關，中藥治療則當用柴胡類方，包括逍遙散、柴胡疏肝散等。本研究以逍遙散為例，探討肝郁脾虛型慢性乙型肝炎中醫(yī)證候改善與臨床療效之間的相關性，為“肝主疏泄”理論提供部分臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 60例患者為2014年1月至2015年1月在上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肝病科門診和住院的CHB患者，隨機分為對照組（n＝30）和治療組（n＝30）。對照組男18例，女12例，平均年齡（40．9＋10．3）歲，病程（16．5±8．5）年；治療組男12例，女18例，平均年齡（45．5±11．6）歲，病程（20．0±11．2）年。兩組患者在性別、年齡、病程上比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 西醫(yī)診斷標準 參照2010年12月中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）［1］制定。

1．3 中醫(yī)證候診斷標準 參照中華中醫(yī)藥學會內(nèi)科肝膽病專業(yè)委員會制定的《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識（2012年）》［2］，符合肝郁脾虛型的 CHB患者。

1．4 納入與排除標準 納入標準：①符合上述CHB西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)證候診斷標準的患者；②年齡在18～65周歲，性別不限；③簽訂知情同意書。排除標準：①慢性重型肝炎和肝硬化；②合并其他嗜肝病毒感染的肝炎者；③伴有心、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝及胃腸道等嚴重原發(fā)性疾病者；④具有器質性精神障礙，或精神活動物質和非依賴性物質所致抑郁癥；⑤孕婦或哺乳期婦女；⑥過敏體質或對多種藥物過敏者。

1．5 治療方法 對照組患者治療：①抗病毒治療：符合抗病毒指征的CHB患者給予恩替卡韋分散片口服，0．5mg／次，1次／d（由蘇州東瑞制藥有限公司提供）。②保肝降酶治療：若谷丙轉氨酶（ALT）≥2×ULN，總膽紅素（TBil）≥2mg／dL，分別予凱因甘樂膠囊及熊膽膠囊治療。③對癥治療：若出現(xiàn)CHB合并癥，給予對癥治療。治療組患者在對照組治療的基礎上給予逍遙散加減治療，藥物組成：柴胡9g，當歸、白芍各10g，白術、茯苓各15g，薄荷3g，甘草6g。隨證加減。煎服法：以上諸藥加水500ml，濃煎30分鐘，小火20分鐘，取汁200ml，再加水300ml，濃煎30分鐘，取汁100ml，兩次藥液混合，分早晚二次頓服，1劑／d。中藥均由上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院中藥房提供。兩組療程均為3個月。

1．6 情志調(diào)護 健康宣教：①入組前發(fā)放兩組患者日志卡，其中包含健康宣教內(nèi)容和情志自評量表；②分別于入組前、治療第12周予以兩組患者健康宣教。量表評定分別于入組前、治療第12周，由工作人員對兩組患者進行情志評定工作。

1．7 觀察指標及療效評價

1．7．1 中醫(yī)證候積分 采用中醫(yī)證候量表［2］，觀察兩組患者治療前后的臨床表現(xiàn)及體征，對每一證候分別賦值“0”、“1”、“2”、“3”分，并計算總分。

1．7．2 情志變化 根據(jù)張明園的《精神科評定量表手冊》［3］，計算并分析兩組患者在治療前后的焦慮自評量表（SAS）［4］、抑郁自評量表（SDS）［5］，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）［6］、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）［7］積分及相關因子變化。

1．7．3 安全性評價 觀察并監(jiān)測治療過程中患者出現(xiàn)的不良反應。

1．7．4 療效制定標準 參照2010年12月中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）［1］執(zhí)行，包括 ALT復常率、HBV DNA陰轉、HBsAg滴度、HBeAg血清學轉換等。

1．8 統(tǒng)計學方法 采用EXCEL軟件進行數(shù)據(jù)錄入和管理，用SPSS21．0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。計量資料：符合正態(tài)分布的采用t檢驗，用（ˉ±s）表示，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗，用Md（min，max）表示。計數(shù)資料：二分類無序資料采用 χ2檢驗，多分類有序資料采用秩和檢驗。影響因素采用Spearman相關分析及逐步回歸分析。

2 結果

2．1 治療前后中醫(yī)證候積分與中醫(yī)證候療效 見表1、表2。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （ˉ±s）

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （ˉ±s）

與本組治療前比較，**Ρ＜0．01

組 別 n 治療前 治療后治療組 30 6．70±2．02 3．17±1．34**對照組 30 6．37±1．50 3．77±1．22**

表2 兩組患者治療后中醫(yī)證候療效比較 ［n（%）］

2．2 中醫(yī)證候積分改善與臨床療效的相關性 見表3、表4。

將以上六個自變量與中醫(yī)證候積分改善進行逐步回歸分析，主要結果見表4，得到回歸方程：＝0．187＋0．705X5－0．214X4＋0．018X3－0．024X2。可以認為治療后HBV DNA陰轉（X5）、體重變化因子減分（X4）、SAS減分（X3）、治療前HAMA（X2）評分是影響中醫(yī)證候積分改善的主要因素，其中治療后HBV DNA陰轉、SAS減分與中醫(yī)證候積分改善為正相關，體重變化因子減分、治療前HAMA評分與其為負相關。四個自變量對因變量的影響由大到小依次為：X5、X3、X2、X4。

表3 中醫(yī)證候積分與其他評價指標的相關性 （r）

表4 中醫(yī)證候積分與相關評價指標的回歸方程

3 討論

近年來關于逍遙散治療CHB的現(xiàn)代研究頗多，大量臨床報道［8～11］提示逍遙散能通過多方面的作用，調(diào)節(jié)機體功能達到治療CHB的作用，能夠很好的體現(xiàn)中醫(yī)學治病的整體觀念。尤其是對于肝郁脾虛型的患者，能夠明顯改善其中醫(yī)證候以及生化、免疫學指標，在改善患者情緒障礙的同時提高臨床療效。

根據(jù)本文研究結果可以發(fā)現(xiàn)：①兩組患者的中醫(yī)證候積分總有效率分別為93．33%與60．00%，治療組明顯優(yōu)于對照組（P＝0．004）。提示逍遙散能夠通過其疏肝解郁、健脾養(yǎng)血的作用，改善肝郁脾虛型CHB患者常見的臨床證候，如乏力、脅痛、噯氣反酸、胃脘不適、情緒低落等。②逍遙散對CHB患者的疏肝解郁作用與年齡、HBeAg陰性有一定的相關性，但并不是影響其臨床療效的主要因素，此點還需更多的實驗與臨床研究來證明和闡述。③逍遙散對HBV DNA陰轉有一定的影響作用，HBV DNA陰轉亦對CHB患者的情緒狀態(tài)具有保護性作用，即當發(fā)生HBV DNA陰轉時，患者的焦慮／抑郁狀態(tài)會有所緩解，這取決于其對于自身病情恢復的信心。相反，逍遙散對于CHB患者的疏肝解郁作用，可以幫助患者以積極的心態(tài)應對疾病，積極配合治療，則更易見效。④治療前的HAMA評分是本課題工作人員對患者焦慮狀態(tài)的客觀性評價，分值越高代表焦慮狀態(tài)愈發(fā)明顯，同樣的治療方法和療程，治療難度則越大，故與后期的中醫(yī)證候積分改善呈負相關；SAS減分是患者對于自身焦慮狀態(tài)的主觀評價，其分值越大代表患者主觀意識的焦慮改善情況愈發(fā)明顯，也與中醫(yī)證候積分改善一致，故為正相關。一正一負，也恰好說明了本研究中的中醫(yī)證候積分量表與情志他評／自評量表在一定程度具有關聯(lián)性，其評分對CHB患者的臨床療效評價具有一定的參考作用，在日后臨床運用中，可以嘗試廣泛運用于臨床上評價患者的焦慮／抑郁狀況及證候療效，以更好的指導用藥和調(diào)整治療方案。

［1］中華醫(yī)藥會傳染病與肝病學分會．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］．實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81－89．

［2］高月求，王靈臺．慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識（2012年1月）［J］．臨床肝膽病雜志，2012，28（3）：164－168．

［3］張明園．精神科評定量表手冊［M］．長沙：湖南科技出版社，1993：35－42．

［4］Zung WWK．A rating instrument for anxiety disorders［J］．Psychosomatios，1971，12：371－379．

［5］Zung WW．A self-rating depression scale［J］．Arch Genpsy－chiatry，1965，12（12）：63－70．

［6］Hamilton M．The assessment of anxiety states by rating［J］．British Journal of Medical Psychology，1959：36（5）50－55．

［7］Hamilton M．A rating scale for depression［J］．JNcurology，Ncurosurgcry and Psychiatry，1960，23（5）：56－62．

［8］Greenwood BN，Strong PV，F(xiàn)oley te，et al．Learned helplessness is independent of levels of brain－derived neurotrophic factor in the hippocampus［J］．Neuroscience，2007，144（4）：1193－1208．

［9］黃柄山，Steven Aung，何玉信，等．再論肝郁氣滯及其有關證候之病生基礎［J］．中醫(yī)藥學報，2009，37（5）：3－6．

［10］杜雅薇，王玉來，尹嶺，等．柴胡疏肝散對肝郁證模型大鼠行為學及血液ACTH、CORT的影響［J］．北京中醫(yī)藥大學學報（中醫(yī)臨床版），2010，17（2）：1－3．

［11］敖海清，徐志偉，嚴燦，等．柴胡疏肝散及逍遙散對慢性心理應激大鼠血清皮質酮及胃腸激素的影響［J］．中藥新藥與臨床藥理，2007，18（4）：288－291．

The correlation between the im provement of TCM syndrome and clinical efficacy in Chronic Hepatitis B w ith Syndrome of Liver Stagnation and Spleen Deficiency

ZHANGChun1，ZHOU Zhen－h(huán)ua2，SUN Xue－h(huán)ua2，GAO Yue－qiu2△，etal．1．Beijing Youan Hospital，Capital Medical University（Beijing，100069）China

objective：To clarify the correlation between the improvementof TCM syndrome and clinical efficacy in Chronic Hepatitis Bwith Syndrome of Liver Stagnation and Spleen Deficiency．M ethods：Sixty patients of Chronic Hepatitis B patients with Syndromeof Liver Stagnation and Spleen Deficiencywere randomly divided into control group（n＝30）and treatmentgroup（n＝30）．On the basis of foundation treatment and modern regulating，the treatment group were given the Xiaoyao Powder treatment，while the control group however only for foundation treatment and modern regulating．All patientswere treated for3months，TCM syndrome integral，modern scale integraland clinical efficacy as the effect，to clarify the correlation．Results①TCM syndrome integral in treatment group decreased from 6．70±2．02 to 3．17±1．34（P＜0．01），while the control group decreased from 6．37±1．50 to 3．77±1．22（P＜0．01）．After the treatment，the TCM syndrome integral in both groups improved differences，and the treatment group was better than that of control group（P＜0．05）．②TCM syndrome integral improvementwas related to age，HAMAscore before treatment，SAS score improvement，weight factor score，HBV DNA turn intonagtive and HBeAg negative before treatment（P＜0．05），which was positively correlated to SAS score improvement and HBV DNA turn into nagtive．However，negatively correlated to the weight factor score，and HAMA score before treatment．Conclusion：①Xiaoyao Powder could improve the TCM syndrome integral of CHB patients．②The impact of Xiaoyao Powder which resolve the Liver stagnation and Spleen deficiency has positive relationship with SAS score improvment，and negative relationship with HAMA scroe before treatment，which indicated that the metal state in CHB patinets has amajor role in therapeutic effect of syndrome．

Chronic hepatitis B；Gan in charge of dispersion；Syndrome of Liver Stagnation and Spleen Deficiency；Xiaoyao Powder；Mod-ern Scale

10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．002

國家“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項（No．2012ZX10005004－002；2012ZX－10005010－002－003）；國家自然科學基金（No．81 81403354；81473629；81403351；81473477）；上海市科委科技支撐項目（No．13401902900；16401970600）；上海市科委生物引導項目（No．16 401931300）；上海市進一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃項目（No．ZY3-LCPT-1-1001；ZY3-CCCX-3-3029／3027／2006）；上海市科委揚帆計劃（No．1 4YF1411600）；中國肝炎防治基金會王寶恩肝纖維化研究基金（No．CFHPC20131045、CFHPC20131046）；上海市重中之重臨床醫(yī)學中心（中醫(yī)肝?。?。

△通訊作者E－mail：gaoyueqiu0418＠163．com

2017－03－10 編輯：吳輝坤）