王忠壯

2017年10月18日，一篇探討馬兜鈴酸及其衍生物與肝癌關系的論文發(fā)表在Science旗下子刊Science Translation Medicine上，引起廣泛關注，一些說法也在網絡、微信朋友圈里熱傳，“含馬兜鈴酸的中藥是導致中國人肝癌高發(fā)的罪魁禍首”，甚至全盤否定中藥，怎么看待這件事？本刊特邀請藥學專業(yè)人士給予講評。

對馬兜鈴酸及其衍生物的致癌

馬兜鈴酸（AA）是一類硝基菲羧酸，天然存在于馬兜鈴科馬兜鈴屬Aristolochia及細辛屬Asarum等植物中，其主要的毒性成分為馬兜鈴酸Ⅰ和馬兜鈴酸Ⅱ，前者毒性更強。在馬兜鈴酸類衍生物對豬腎小管上皮細胞的毒性研究中發(fā)現(xiàn)，各衍生物毒性的強弱與其化學結構有關，硝基是馬兜鈴酸類衍生物中最主要的毒性基團，甲氧基和羥基的存在可以使馬兜鈴酸的毒性進一步加強。馬兜鈴酸在硝基還原酶的催化下，部分被還原為馬兜鈴內酰胺。馬兜鈴酸及其代謝產物馬兜鈴內酰胺都具有腎毒性。馬兜鈴酸能誘導腎小管上皮細胞轉分化。馬兜鈴酸致突變和致癌毒性是由其代謝的中間產物馬兜鈴內酰胺的氮離子引起的，它具有很強的親電能力，能與脫氧核糖核酸堿基環(huán)外氨基親電結合，生成相應的加合產物，使RAS基因和P53基因發(fā)生突變，進而誘發(fā)腫瘤。馬兜鈴酸不但可以導致尿毒癥，還會導致腎癌、膀胱癌、尿道上皮腫瘤等一系列腫瘤。

2008 年，國際癌癥研究機構（IARC）將馬兜鈴酸列為 1 類致癌物，馬兜鈴酸類物質列為 2 類致癌物。2012 年，將所有的馬兜鈴酸類物質（馬兜鈴酸、含有馬兜鈴酸的化合物及植物）升級成為 1 類致癌物。

在本文開始所提及的論文中，來自新加坡、美國與中國臺灣等多個醫(yī)學機構的研究人員，收集了來自中國（臺灣、大陸）、日本、新加坡及歐美的1 400 余例肝癌標本，根據(jù)標本是否存在馬兜鈴酸誘導基因突變進行分類，利用全基因組和外顯子組測序技術，對馬兜鈴酸導致的基因突變進行檢測，發(fā)現(xiàn)臺灣的 98 例肝癌病理樣本，78% 具有馬兜鈴酸誘變的特征；大陸的 89 例肝癌標本中，有 47% 符合馬兜鈴酸基因突發(fā)特征；而在歐美，這一數(shù)字分別是 1.7% 和 4.8%。據(jù)此認為亞洲人群的肝癌和馬兜鈴酸產生的突變高度相關，而其中又以中國臺灣及中國大陸最高，接觸馬兜鈴酸可能會引起過去被認為由其他致癌因素導致的肝癌。

馬兜鈴酸腎病是怎么回事

1956 年，巴爾干的波斯尼亞、保加利亞、克羅地亞等地區(qū)流行一種“慢性間質性”腎炎，導致腎功能減退。當?shù)睾芏噢r民患有這種疾病，但無人知曉病因。

1964年，國內曾有兩例“急性腎衰竭”報道（吳松寒：木通所致急性腎功能衰竭2例報告），未引起重視。

20世紀八九十年代，比利時某診所專門從事減肥治療。1994年，陸續(xù)出現(xiàn)進行性腎間質纖維化者70例，其中30例為晚期腎衰竭，還有人罹患上尿路上皮癌。通過對漢防己甲素和馬兜鈴酸進行檢驗，發(fā)現(xiàn)12個粉防己樣本中的11個含腎毒性、致癌的馬兜鈴酸，卻未檢出漢防己甲素，發(fā)現(xiàn)粉防己被廣防己所取代。Vanherweghem JL等對在比利時布魯塞爾腎病學中心進行透析治療的患者進行流行病學調查發(fā)現(xiàn)問題，在Lancet首次報道中草藥可引起進行性間質性腎纖維化，命名為Chinese-herb nephropathy（CHN）。CHN直譯為中草藥腎病，這個帽子有點大，明顯給全體中藥抹黑，也不利于中醫(yī)藥國際化，經過溝通，改稱馬兜鈴酸腎?。ˋAN），系指一類由馬兜鈴酸所造成的急性或慢性腎小管間質疾病。

20世紀，國內外陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，一些中藥所含的馬兜鈴酸類成分可導致腎損害，甚至可致泌尿系統(tǒng)腫瘤。馬兜鈴酸的腎毒性作用與馬兜鈴酸的用量、用藥時間長短有關，短期大劑量使用會直接引起急性腎小管上皮細胞壞死，發(fā)生腎間質纖維化，導致急性腎衰竭（關木通引起急性腎功能衰竭的劑量范圍較大，在10～120克，多數(shù)為30克以上，甚至為60～120克，不少病例為患者自己超劑量使用）。長期小劑量使用導致慢性腎損害，腎功能本身受損或異常者使用含馬兜鈴酸的藥物更易受損害。慢性腎衰竭大鼠對小劑量關木通的腎臟毒性作用的易感性增加，長期小劑量應用關木通可顯著加速慢性腎衰大鼠腎臟損害進程。

龍膽瀉肝丸風波及藥事管理

2001年世界衛(wèi)生組織提出對馬兜鈴酸藥物的藥物警戒。

2002年，美國食品和藥物管理局下令禁止使用一切含有馬兜鈴酸的草藥。

2003年2月23日新華社記者披露一封由張家瑞、馬文祖等人寫的信：服用北京同仁堂制藥集團的龍膽瀉肝丸，導致尿毒癥，透析治療維持生命。服用時間長的一至兩年，短的兩三個月，均按醫(yī)囑及藥品說明書服用。

龍膽瀉肝丸方出自李東垣，后世加了黃芩、梔子、甘草三味藥，成為含龍膽草、梔子（炒）、黃芩、木通、車前子（鹽炒）、當歸（酒炒）、生地、柴胡、炙甘草、澤瀉共10味藥的方劑。瀉肝膽實火，清三焦?jié)駸帷Ｓ捎谀就óa量有限，1954年開始用關木通代替。

2003年的“龍膽瀉肝丸”風波，導致國內對馬兜鈴腎病的高度重視，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局規(guī)定：自2003年3月1日起對含關木通的“龍膽瀉肝丸”嚴格按處方藥管理；2003年4月1日發(fā)布《關于取消關木通藥用標準的通知》國藥監(jiān)注[2003]121號，取消關木通藥用標準，用木通替換關木通，國家標準處方務必于2003年6月30日前替換完畢。

2004年8月5日發(fā)布《關于加強廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知》國食藥監(jiān)注[2004]379號，取消廣防己、青木香的藥品標準，國家藥品標準處方中含有廣防己的2004年9月30日前替換為粉防己，國家藥品標準處方中含有青木香的2004年9月30日前替換為土木香，凡2004年9月30日以后生產的中成藥中仍含有廣防己、青木香的，一律按假藥查處。含馬兜鈴、尋骨風、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑嚴格按處方藥管理。endprint

迄今，十三四年過去了，關木通、廣防己、青木香都不再是中藥了，只是野生植物！

警 示

本文開始所提文章中，研究人員通過病理標本測序的方法，產生相關性推測，探討馬兜鈴酸的肝毒性，值得重視，但馬兜鈴酸是否就是引發(fā)亞洲和中國人肝癌的罪魁禍首或之一，僅靠該研究的結果還無法定論，還需要深入研究，加以完善、證實！為嚴謹起見，作者們還應該調查，這些肝癌樣本患者是否服用過含有馬兜鈴酸的藥品（即這些突變及致癌是不是真的由含馬兜鈴酸的藥品所致），劑量和時間（致癌風險，諸如接觸多大劑量的馬兜鈴酸可以誘發(fā)肝癌，揭示馬兜鈴酸這種致肝癌的量效關系；與馬兜鈴酸接觸的患者中，有多大比例的患者，多長時間會出現(xiàn)肝癌）。另外，是否服用過含有馬兜鈴酸的中藥的患者，都會發(fā)生其所宣稱的基因突變？最后的疑問并不難以解答，因為在大陸任何一地，都可以從電子病歷上找到海量的含AA中藥的使用者，基因測序即可給予回答！

另一方面，中國是肝癌、腎癌大國。我國平均肝癌發(fā)病風險是歐美的 3～4 倍。以往，我們多把肝癌高發(fā)歸咎于病毒性肝炎，特別是丙肝、乙肝的廣泛傳播和糧食不當貯藏（黃曲霉素）。盡管還不十分確定，這項研究也許揭示了另一種可能的肝癌病因。

至于網絡中的一些內容，極少是由專業(yè)人員發(fā)布的，不少是有點依據(jù)卻被非專業(yè)人員按照自己的解讀發(fā)出的，少數(shù)則是被別有用心的人利用的。比如，2016年上半年，有微信提示公眾說魚腥草有毒，當菜吃會導致馬兜鈴酸腎病，著實引起一些騷動，作者曾在《家庭用藥》2016年第8期撰文《魚腥草與馬兜鈴酸腎病》，提醒公眾科學看待。

鑒于由馬兜鈴酸導致的腎臟、肝臟損傷是不可逆、不可修復的，在國家尚未出臺更嚴格的馬兜鈴酸藥物管理措施之前，個人應該盡可能避免使用任何含馬兜鈴酸的藥品。藥物治療根據(jù)具體用藥人群和治療目標，遵循“兩害相權取其輕”原則。中醫(yī)擅長復方入藥，通過配伍、炮制等手段，發(fā)揮藥性，抑制毒性。如果因病情需要使用，則不能因噎廢食，完全拒絕，對療效肯定或無替代藥物者，患者必須嚴格執(zhí)行醫(yī)囑，小劑量、短期使用，確保用藥安全性。

我國的國家藥品監(jiān)管部門并沒有將含有馬兜鈴酸的中藥一棍子都打死并取消藥品標準！經過風險獲益評估，臨床上還在合法使用部分含有低含量馬兜鈴酸的中藥，如馬兜鈴、尋骨風、天仙藤、細辛等的飲片或成藥。這些藥物的注意事項中都增加了很多警示語，并按處方藥管理。醫(yī)生處方中使用這些藥品，必須嚴格遵照藥品說明書和中醫(yī)藥理論，謹慎確定劑量和療程，并在定期復診中注意檢查和評估患者的腎功能；患者使用這些含馬兜鈴酸成分的藥品時應該嚴格遵醫(yī)囑，并監(jiān)測肝、腎功能。endprint