曾繁勇 張志強 楊昉 胡建平 許強 盧光明
運動障礙是急性缺血性卒中常見后遺癥,發(fā)病后肢體偏癱發(fā)生率高達60%~80%,是成人病殘的常見原因,嚴重影響患者生活質量[1]。因此,早期關注腦卒中患者運動功能缺損程度對康復訓練和評價運動功能具有重要意義。fMRI可以顯示任務相關大腦運動皮質的激活狀況,用于腦卒中后患者運動功能評價[2]。本研究觀察急性缺血性卒中患者運動功能相關腦區(qū)激活狀況,采用動態(tài)因果模型(DCM)法,探討急性缺血性卒中患者大腦運動皮質激活程度和模式與神經和運動功能評分及神經電生理學指標之間的關系,以期為急性缺血性卒中后大腦運動皮質功能重組提供依據。
1.納入標準 (1)經臨床和影像學證實為首次發(fā)作的單側缺血性卒中。(2)依據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]對缺血性卒中急性期的定義(發(fā)病14 d內),發(fā)病至入院時間<14 d。(3)臨床主要表現為病灶對側上肢運動障礙,發(fā)病前肢體運動功能正常,無明顯感覺障礙。(4)腦血管相關檢查證實無狹窄以外的其他顱內血管病變。(5)均為右利手(經標準化測量)。(6)意識清楚且能夠配合檢查。(7)檢查過程中無明顯鏡像運動和連帶運動。(8)本研究經南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院道德倫理委員會審核批準,所有受試者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。
2.排除標準 (1)既往有癥狀性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史。(2)存在其他中樞神經系統(tǒng)疾病或精神疾病。(3)發(fā)病前從事音樂或鍵盤操作等專業(yè)職業(yè)。(4)體內有金屬異物或金屬裝置而無法進行MRI檢查。
3.一般資料 選擇2015年6月-2016年8月在南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院神經內科住院治療并經臨床和影像學證實的單側缺血性卒中患者共22例,男性16例,女性6例;年齡36~68歲,平均(52.00±10.42)歲;發(fā)病至入院后首次行MRI檢查時間1~13 d,中位時間為3(2,7)d;左側肢體受累10例(45.45%),右側肢體受累12例(54.55%);頭部MRI顯示病變位于左側大腦半球12例(54.55%)、右側大腦半球10例(45.45%),主要責任病灶位于基底節(jié)區(qū)(16例,72.73%)、放射冠(1例,4.55%)、腦葉皮質(3例,13.64%)和半卵圓中心(2例,9.10%)。
1.頭部MRI檢查 采用美國GE公司生產的Discovery 750 3.0T MRI掃描儀,標準32通道頭部線圈,梯度場強50 mT/m,掃描序列包括T1WI、T2WI、擴散加權成像(DWI)、T2?FLAIR成像、三維磁化準備快速梯度回波(3D?MPRAGE)解剖成像以及任務態(tài)fMRI(ts?fMRI)。(1)橫斷面 T1WI:重復時間(TR)1750 ms、回波時間(TE)23 ms,掃描視野(FOV)為24 cm×24 cm,矩陣256×256,激勵次數(NEX)1次,層厚5 mm、層間距1.50 mm,共掃描20層,掃描時間82 s,掃描范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。(2)橫斷面T2WI:重復時間5690 ms、回波時間為93.10 ms,掃描視野24 cm×24 cm,矩陣512×512,激勵次數1次,層厚5 mm、層間距1.50 mm,共掃描20層,掃描時間56 s,掃描范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。(3)橫斷面DWI序列:重復時間3400 ms、回波時間為65.40 ms,掃描視野24 cm×24 cm,矩陣192×192,激勵次數2次,層厚4 mm、層間距為零,共掃描30層,掃描時間54 s,范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。(4)橫斷面T2?FLAIR成像:重復時間9000 ms、回波時間94.40 ms、反轉時間(TI)2474 ms,掃描視野24 cm×24 cm,矩陣256×256,激勵次數為1次,層厚為5 mm、層間距為1.50 mm,共掃描20層,掃描時間為153 s,掃描范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。(5)3D?MPRAGE解剖成像:獲得全腦解剖容積掃描圖像,重復時間8.14 ms、回波時間3.17 ms、反轉時間450 ms,翻轉角(FA)12°,掃描視野24 cm×24 cm,矩陣為256×256,層厚1 mm、層間距為零,共掃描144層,掃描時間195 s,掃描范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。(6)ts?fMRI:采用單次激發(fā)平面回波成像(SE?EPI),掃描基線平行于胼胝體前后聯合連線,重復時間2000 ms,回波時間30 ms,翻轉角80°,掃描視野240 mm×240 mm,矩陣64×64,激勵次數1次,層厚3.20 mm、層間距3.20 mm,共掃描43層,掃描時間310 s,掃描范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。
2.運動任務 運動任務采用組塊(Block)設計,進行拇指與食指簡單對指運動,任務流程為健側手動?患側手動?靜息?患側手動?健側手動?靜息,每個組塊持續(xù)60 s,共5個組塊。掃描前10 s為校正靜息時間,掃描時患者仰臥位,軟海綿墊固定頭部,消毒棉球塞入耳中以降低噪聲,閉眼,平靜呼吸,掃描過程中肘部伸直,雙手平放于掃描臺上,配合操作者的指示進行運動?靜息交替運動。任務態(tài)掃描過程中患側對指任務為被動運動,由操作者輔助進行,健側對指任務為主動運動。主動運動時患者集中精神于運動的手指,盡量不進行意向性思維,對指運動頻率為1 Hz,對指運動幅度及拇指和食指按壓力度盡量大,余部位保持放松狀態(tài),靜止不動,包括手腕和肘部;被動運動時由同一位操作者輔助患者進行拇指和食指對指,大力按壓后分開,分開時手指伸平。觀察患者掃描過程中運動任務完成情況以及是否發(fā)生鏡像運動或連帶運動。
3.神經功能和運動功能評價 由同一位神經內科醫(yī)師采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評價神經功能,Fugl?Meyer上肢評價量表(FMA?UE)評價上肢運動功能。(1)NIHSS量表:包括意識狀態(tài)、視野、上下肢運動、共濟失調、言語和感覺等項內容,總評分42分,評分越高、神經功能缺損越嚴重。(2)FMA?UE量表:包括33項條目,每項分為0~2分共3級,0分,不能完成;1分,部分完成;2分,全部完成,總評分66分,評分越高、上肢運動功能越佳。
4.神經電生理學監(jiān)測 由同一位神經內科專業(yè)技師采用丹麥Dantec公司生產的KEYPOINT肌電圖儀監(jiān)測并記錄雙側靜息運動閾值(RMT)。刺激強度為1 Hz,共10個序列,每一序列120次脈沖、刺激時間120 s、間隔時間40 s。予運動皮質足夠強度刺激后,可以在其支配的肌肉上產生運動誘發(fā)電位(MEP)。靜息運動閾值指連續(xù)刺激過程中至少有50%的刺激誘發(fā)出波幅>50 μV運動誘發(fā)電位的最小刺激強度,是反映大腦皮質興奮性的神經電生理學指標,靜息運動閾值越高、大腦皮質興奮性越低。
1.fMRI圖像處理 采用基于美國MathWorks公司生產的MATLAB 7.8軟件平臺的DPARSF軟件(http://rfmri.org/DPARSF)和SPM8軟件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)進行fMRI數據處理與統(tǒng)計分析。首先,將病灶位于右側大腦半球的患者(10例)進行鏡面翻轉,統(tǒng)一將左側大腦半球定義為患側,右側大腦半球定義為健側。采用DPARSF軟件進行fMRI原始數據預處理,剔除任務態(tài)掃描前5個時間點的圖像,進行時間層校正和頭動校正(在x、y、z軸上平移<2 mm,旋轉<2°),并以3 mm×3 mm×3 mm大小體素將圖像重新采集至加拿大蒙特利爾神經病學研究所(MNI)標準空間,再進行4 mm×4 mm×4 mm半高全寬(FWHM)的高斯平滑處理。為防止病變可能導致腦體積變化而影響配準后定位的準確性,數據處理過程中采用美國南加州大學的MRIcron軟件(http://www.mccauslandcenter.sc.edu/crnl/tools)將病灶區(qū)域進行蒙片處理,再應用于標準化配準過程中。數據預處理過程中,剔除頭動過大和配準不準確的數據,再依據組塊設計方案,采用SPM8軟件建立相應函數模型以獲得每例患者腦區(qū)激活統(tǒng)計參數圖,采用單樣本t檢驗,設置閾值為P<0.001[族錯誤率(FWE)校正],有效激活體素默認。群組分析采用單樣本t檢驗,設置閾值為P<0.01[錯誤發(fā)現率(FDR)校正],有效激活體素默認。
2.興趣區(qū)選擇與相關分析 選擇雙側大腦半球初級運動皮質(M1)、運動前區(qū)皮質(PMC)和輔助運動區(qū)(SMA)等感覺運動相關腦區(qū)作為興趣區(qū)(ROI),觀察患者大腦皮質的激活情況。采用SPM8軟件定量計算相關激活腦區(qū)的激活強度與神經功能和運動功能及神經電生理學的相關性,獲得相關系數圖;提取相關激活腦區(qū)的激活強度T值,采用Spearman秩相關分析探討其與神經功能和運動功能及神經電生理學的相關性。
3.動態(tài)因果連接分析 采用動態(tài)因果模型[4]建模,以分析運動皮質網絡變化,選擇雙側大腦半球初級運動皮質、運動前區(qū)皮質和輔助運動區(qū)作為興趣區(qū),結合解剖學標記點和明顯激活腦區(qū),定位相應最高激活統(tǒng)計T值點作為球心,球體半徑設置為6 mm。采用SPM8軟件中VOI分析工具提取興趣區(qū)內體素的平均時間序列(即興趣區(qū)內所有激活體素的平均信號),用于動態(tài)因果模型分析,外部輸入為對應側別的對指運動,將初級運動皮質作為設計模型的擾動區(qū)域,輸出為興趣區(qū)平均血氧水平依賴(BOLD)信號。選取每例患者雙側大腦半球初級運動皮質、運動前區(qū)皮質以及輔助運動區(qū),參照文獻[5?6]方法建立4個先驗模型(圖1)。采用SPM8軟件建立動態(tài)因果模型并進行參數估計,最終獲得最優(yōu)模型及其內在連接參數。
4.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數據處理與分析。呈正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用兩獨立樣本的t檢驗;呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數和四分位數間距[M(P25,P75)]表示。興趣區(qū)激活強度值、動態(tài)因果模型內在連接參數與神經功能和運動功能及神經電生理學的相關性采用Spearman秩相關分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。
急性缺血性卒中患者患側對指運動表現為雙側大腦半球不同程度激活,尤其是患側大腦半球初級運動皮質和運動前區(qū)皮質及雙側大腦半球輔助運動區(qū),同時伴健側大腦半球運動前區(qū)皮質和后頂葉皮質(PPC)少量激活,雙側小腦半球也呈現不同程度激活;健側對指運動主要表現為健側大腦半球初級運動皮質、運動前區(qū)皮質和輔助運動區(qū)激活,同時伴患側大腦半球輔助運動區(qū)、頂下小葉Brodmann分區(qū)40(BA40)區(qū)少量激活(圖2)。
本組患者NIHSS評分3~13分,中位評分為7(5,9)分;FMA?UE評分19~59分,平均(37.86±11.06)分;患側靜息運動閾值 31~ 86 μV、平均(53.47±14.04)μV,健側靜息運動閾值29~64 μV,平均(43.72±9.39)μV,雙側靜息運動閾值比較,差異有統(tǒng)計學意義(t=6.630,P=0.001)。Spearman秩相關分析顯示,患側大腦半球初級運動皮質激活強度值[0.33(?0.13,0.64)]與神經功能(NIHSS評分)呈負相關(rs=?0.452,P=0.035)、與上肢運動功能(FMA?UE評分)呈正相關(rs=0.543,P=0.009),患側大腦半球感覺運動皮質(SMC)激活強度值[0.03(?0.14,0.19)]與患側靜息運動閾值呈正相關(rs=0.718,P=0.001)。
對本組患者患側對指運動建立4個動態(tài)因果模型并進行參數估計,最終獲得優(yōu)勢模型及其內在連接參數。在獲得的優(yōu)勢模型中,進行患側對指運動時,不僅存在雙側大腦半球內感覺運動皮質的有效連接,還存在雙側大腦半球間感覺運動皮質的有效連接:雙側初級運動皮質間存在雙向負性有效連接,健側輔助運動區(qū)對健側初級運動皮質存在負性有效連接、對患側初級運動皮質存在正性有效連接;患側輔助運動區(qū)對健側輔助運動區(qū)存在正性有效連接(圖3a)。提取每例患者各個有效連接的連接強度值,Spearman秩相關分析顯示,健側初級運動皮質對患側初級運動皮質的有效連接強度值與上肢運動功能(FMA?UE評分)呈負相關(rs=?0.461,P=0.047);健側輔助運動區(qū)對健側初級運動皮質的有效連接強度值與上肢運動功能(FMA?UE評分)呈正相關(rs=0.533,P=0.041),健側輔助運動區(qū)對患側初級運動皮質的有效連接強度值與上肢運動功能(FMA?UE評分)無相關性(rs=0.209,P=0.351);患側輔助運動區(qū)對健側輔助運動區(qū)的有效連接強度值與上肢運動功能(FMA?UE評分)無相關性(rs=0.168,P=0.455;圖3b)。
圖1 興趣區(qū)選擇和動態(tài)因果模型建模示意圖:選取雙側大腦半球初級運動皮質、運動前區(qū)皮質和輔助運動區(qū)作為興趣區(qū),分別建立4個不同的大腦半球間和大腦半球內有效連接模型(箭頭所示為興趣區(qū)間有效連接方向) 1a 雙側大腦半球間和大腦半球內的全連接模式 1b~1d 雙側大腦半球間和大腦半球內可能存在的部分連接模式Figure 1 ROIs and dynamic connectivity model maps:bilateral M1,PMC and SMA areas were chosen as ROIs,then 4 different effective connectivity models of interhemisphere and intrahemisphere were settled and used for estimating interregional connectivity(arrows represented the direction of effective connectivity between ROIs).Full connectivity model of bilateral interheimispheres and intrahemispheres(Panel 1a).Incomplete connectivity models probably existed in bilateral interhemispheres and intrahemispheres(Panel 1b-1d).
康復治療可以使大部分腦卒中患者的偏癱癥狀得到不同程度改善。目前有文獻報道,腦卒中后運動功能恢復與腦組織可塑性和神經功能重組有關[7]。現有研究顯示,血氧水平依賴性功能磁共振成像(BOLD?fMRI)可以直觀顯示腦卒中患者運動功能障礙和康復治療后神經功能重組[8?9]。
本研究結果顯示,急性缺血性卒中患者進行患側對指運動時,雙側大腦半球均可見激活,包括患側初級運動皮質、雙側運動前區(qū)皮質和輔助運動區(qū)、健側后頂葉皮質,與既往研究一致[10?12],Marshall等[10]對8例首次發(fā)作的腦卒中患者進行患側對指運動任務研究,結果顯示,與正常對照者相比,腦卒中患者除患側初級運動皮質激活外,健側初級運動皮質、后頂葉皮質和雙側前額葉皮質(PFC)均激活改變。腦卒中急性期患者進行患側對指運動時出現雙側運動皮質廣泛激活,提示健側運動皮質的激活可能發(fā)揮效用,對運動功能有一定代償作用[11]。本研究結果還顯示,急性缺血性卒中患者進行健側對指運動時,健側初級運動皮質、運動前區(qū)皮質和輔助運動區(qū)及患側輔助運動區(qū)和頂下小葉激活,亦與既往研究一致[13?15],Luft等[13]采用 fMRI觀察皮質和皮質下梗死患者進行雙手運動任務的激活腦區(qū),結果顯示,無論是健側還是患側手運動,雙側運動皮質均存在過度激活,推測其作用機制可能為:(1)患側運動皮質網絡連接受損導致廣泛神經功能重組,健側大腦半球運動皮質激活是對此形成的暫時反應。(2)健側對指運動為主動運動,任務準備和執(zhí)行等想象認知過程可能對結果產生影響,導致感覺運動皮質激活區(qū)擴大。目前,多數研究因任務設計不同而未明確提及健側大腦半球激活對運動功能的改善作用,因此,各項研究結果無統(tǒng)一性,尚待更進一步研究證實并探討其作用機制。
圖2 急性缺血性卒中患者雙側對指運動相關腦區(qū)激活圖(FDR校正P<0.01) 2a 患側對指運動時激活腦區(qū)為患側大腦半球初級運動皮質和運動前區(qū)皮質及雙側大腦半球輔助運動區(qū),同時伴健側大腦半球運動前區(qū)皮質、后頂葉皮質和雙側小腦半球少量激活(紅色區(qū)域所示) 2b 健側對指運動時激活腦區(qū)為健側大腦半球初級運動皮質、運動前區(qū)皮質和輔助運動區(qū),同時伴患側大腦半球輔助運動區(qū)和頂下小葉少量激活(紅色區(qū)域所示)Figure 2 Brain activation map of the affected and unaffected hand movements in acute ischemic stroke patients(P<0.01,FDR corrected) Brain regions for task?based activity of the affected hand were ipsilesional M1,PMC and bilateral SMA,while slight activation of contralesional PMC,posterior parietal cortex and bilateral cerebellar hemispheres was also found(red areas indicate,Panel 2a).Brain regions for task?based activity of the unaffected hand were contralesional M1,PMC and SMA,while slight activation of ipsilesional SMA and inferior parietal lobule was also found(red areas indicate,Panel 2b).
圖3 急性缺血性卒中患者患側對指運動動態(tài)因果模型優(yōu)勢模型及其內在連接參數示意圖 3a 動態(tài)因果模型優(yōu)勢模型顯示,雙側大腦半球間和大腦半球內運動皮質網絡連接改變,特別是健側初級運動皮質對患側初級運動皮質的負性抑制作用增強(箭頭所示為興趣區(qū)間有效連接方向,數值為有效連接強度;綠色箭頭所示為正性作用,紅色箭頭所示為負性作用) 3b 健側初級運動皮質對患側初級運動皮質的有效連接強度值與上肢運動功能呈負相關(rs=?0.461,P=0.047),健側輔助運動區(qū)對健側初級運動皮質的有效連接強度值與上肢運動功能呈正相關(rs=0.533,P=0.041)Figure 3 Task?dependent modulations of connectivity of DCM advantage model during the affected hand movements DCM showed the advantage model,modulation of interhemispheric and intrahemispheric motor network during movements of the affected hand,especially the inhibitory influence of connectivity from contralesional to ipsilesional M1 increased(arrows represented the effective connectivity between brain regions;coupling parameters indicated connectivity strength,which was coded in color.Green referred to promotion of neural activity,and red indicated inhibition of neural activity;Panel 3a).The interhemispheric connectivity from contralesional to ipsilesional M1 was negatively correlated to upper motor function(rs=?0.461,P=0.047),while intrahemispheric connectivity from contralesional SMA to M1 were positively correlated to upper motor function(rs=0.533,P=0.041;Panel 3b).
腦卒中急性期運動功能普遍降低,可以采用NIHSS和FMA?UE評分評價神經功能和上肢運動功能[16?17]。本研究結果顯示,急性缺血性卒中患者患側初級運動皮質激活強度與NIHSS評分呈負相關、與FMA?UE評分呈正相關,表明患側初級運動皮質激活水平越高、運動皮質受損程度越輕、運動功能越佳,提示患側初級運動皮質激活強度升高在整個康復過程中有積極意義,可以作為反映腦卒中急性期運動功能恢復的有效指標和監(jiān)測指標[18?20]。本研究結果還顯示,患側感覺運動皮質激活強度與患側靜息運動閾值呈正相關,認為在靜息狀態(tài)下患側大腦皮質興奮性越低,進行被動運動時患側感覺運動皮質功能募集程度越高,推測可能是由于腦卒中后神經功能重組,被動運動在患側大腦皮質興奮性降低的情況下提高感覺運動皮質神經元興奮性,從側面提示早期進行患側手強制性康復訓練可能有利于患側運動皮質功能募集[21?22]。但是由于本研究樣本量較小、靜息運動閾值個體差異較大,尚待進一步研究證實。
動態(tài)因果模型是fMRI中為了解腦區(qū)功能整合因果關系而進行效應連通性分析的方法,可以在先驗模型中獲得彼此激活腦區(qū)間有效連接強度[23]。本研究結果顯示,進行患側對指運動時,雙側初級運動皮質間存在雙向負性連接,且以健側初級運動皮質對患側初級運動皮質的連接強度值更高,即抑制作用更顯著。Schulz等[24]研究腦卒中急性期患者縱向動態(tài)因果模型,結果顯示,雙側大腦半球間抑制性連接失衡,但于康復期逐漸恢復正常。本研究結果與上述研究和大腦半球間抑制理論一致,認為在正常情況下,雙側大腦半球間處于某種相互抑制的平衡狀態(tài),而腦卒中早期患側運動皮質受損,對健側大腦半球的抑制作用減弱,使健側大腦半球興奮性增強,增強對患側大腦半球的抑制作用。同時,本研究結果還顯示,患側輔助運動區(qū)對健側輔助運動區(qū)存在正性功能連接,健側輔助運動區(qū)對健側初級運動皮質存在負性功能連接,已知輔助運動區(qū)在運動準備和執(zhí)行過程中發(fā)揮重要作用,提示這種大腦半球間效應連接對雙側初級運動皮質間的抑制性失衡起代償作用;Spearman秩相關分析顯示,健側初級運動皮質對患側初級運動皮質的有效連接強度值與上肢運動功能呈負相關,提示可以用于運動功能康復的評價。
既往研究主要集中于腦卒中恢復期和慢性期患者,急性期橫斷面研究缺少對激活腦區(qū)間有效連接的研究[25?26]。本研究共納入22例急性缺血性卒中患者,進一步探討腦卒中急性期運動皮質激活和神經功能重組情況。但本研究仍存在不足之處:(1)數據采集時患側對指運動為被動任務,健側對指運動為主動任務,可能對結果造成影響,但也有學者認為,主動任務與被動任務對感覺運動皮質的激活程度大致相同,無明顯差異[27?28]。(2)未設立正常對照者作為對照組,無法比較腦卒中患者與正常對照者大腦皮質激活程度的差異。(3)是腦卒中急性期的橫斷面研究,無法探討隨著時間延長,運動皮質激活模式改變和神經功能重組改變情況。
綜上所述,本研究采用對指運動任務fMRI和動態(tài)因果模型評價急性缺血性卒中患者大腦皮質激活情況和運功皮質網絡連接改變情況,患側初級運動皮質激活程度與神經功能呈負相關、與運動功能呈正相關,提示可以作為腦卒中急性期運動功能的有效評價指標,對評價運動功能康復和康復治療效果有一定指導意義。
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