許盼盼

摘 要：由于頭孢菌素在臨床治療疾病中作為一種使用次數(shù)較多的藥品，當(dāng)前已經(jīng)隨著時(shí)間的發(fā)展到了第四代。而對(duì)于頭孢丙烯來(lái)說(shuō)，屬于可以服用的藥品，能夠起到抗菌的作用?；诖耍疚闹饕?-APCA作為原料，與頭孢丙烯進(jìn)行合成的工藝進(jìn)行分析，從而得到相關(guān)合成路線，提供給相關(guān)人士，供以借鑒。

關(guān)鍵詞：頭孢丙烯；合成工藝；研究

由于頭孢丙烯可以在諸多疾病中使用，例如扁桃體炎、相關(guān)支氣管等疾病中有著顯著的療效。由于該藥品往往不會(huì)出現(xiàn)較大的不良反應(yīng)，而且只有一小部分患者可能會(huì)出現(xiàn)惡心、頭痛的情況，但是卻不會(huì)出現(xiàn)死亡、身體長(zhǎng)時(shí)間不舒服的情況。顯而易見(jiàn)的是，頭孢丙烯有著較多的優(yōu)勢(shì)，例如安全、高效，因此在臨床實(shí)驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)?shù)玫酱罅Φ耐茝V。尤其是在最近幾年里，隨著國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模的日益擴(kuò)大，相關(guān)人員對(duì)頭孢丙烯加以開(kāi)發(fā)有著良好的經(jīng)濟(jì)效益，因此對(duì)頭孢丙烯的合成工藝加以探討是未來(lái)發(fā)展的必然趨勢(shì)?；诖耍疚墓P者主要以7-APCA和頭孢丙烯怎樣科學(xué)合成的方法進(jìn)行研究，并提出相應(yīng)的合成路線，提供給相關(guān)人士。

1 實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備

1.1 設(shè)備

含量測(cè)定：高效液相色譜法；儀器：高效液相色譜儀；色譜柱：C18（Agilent518905-902，5μm。4.6×250mm；流量：1.0mL/mmin；溫度：T=30℃。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

溶液配制精密取本品，置容量瓶中、流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻。

測(cè)定步驟進(jìn)：進(jìn)20μL樣品溶液，記錄色譜圖；按面積法計(jì)算7-安基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸的含量

2 對(duì)7-安基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸（7-APCA）進(jìn)行合成及其結(jié)果

實(shí)驗(yàn)人員需要在四個(gè)燒瓶里面添加3.58g（10mmol）的7-安基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸，并且還需要加入70mL的水，再接著放入0.636g（6mmol）的碳酸鈉，然后再將這幾種物質(zhì)做好充分的攪拌，直到完全溶解即可。當(dāng)已經(jīng)溶解以后，這個(gè)時(shí)候?qū)嶒?yàn)人員就需要繼續(xù)在燒瓶中放入同等數(shù)量的活性炭0.7g進(jìn)行脫色。靜置一段時(shí)間以后，就可以獲得需要的濾液放置到30℃的地方，然后在添加PGA-4506g，接著再繼續(xù)放入1g（12mmol）的碳酸氫鈉，通過(guò)30℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)大概4h即可。當(dāng)反應(yīng)完畢以后就需要將其進(jìn)行過(guò)濾得到需要的濾液，這個(gè)時(shí)候?qū)嶒?yàn)人員需要使用濃鹽酸將得到的濾液過(guò)濾到pH=5的濃度值，放置到約為0～5℃的溫度中進(jìn)行養(yǎng)晶2h；等到養(yǎng)晶結(jié)束以后開(kāi)始過(guò)濾，濾餅第一步需要使用水進(jìn)行清洗，然后再用丙酮進(jìn)行洗滌，然后放置到45℃的地方進(jìn)行真空干燥以后獲得1.82g的粉末，呈現(xiàn)出的收率為81.3%。實(shí)驗(yàn)人員通過(guò)采取高效液相色譜儀器對(duì)得到的物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，可以得知純度大概在99.2%的范圍，并且Z/E比率在92.3/7.7。

3 結(jié)論

對(duì)于PGA-450酰化酶來(lái)說(shuō)，具有的酶解活性及其反應(yīng)體系存在的溫度、相關(guān)pH值等有關(guān)因素都存在息息相關(guān)的聯(lián)系。所以，實(shí)驗(yàn)人員在對(duì)酶解反應(yīng)情況產(chǎn)生的影響進(jìn)行觀察的時(shí)候需要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析：

（1）反應(yīng)物和水的質(zhì)量體積比對(duì)收率的影響

當(dāng)酶解在進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)候，使用的固定反應(yīng)物大概為10mmol的7-苯乙酰氨基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸的用量，并且是在30℃的溫度下進(jìn)行酶解4h，并且析晶調(diào)制到pH值等于5的環(huán)境下，這個(gè)時(shí)候?qū)嶒?yàn)人員需要對(duì)反應(yīng)物及其水對(duì)收率擦產(chǎn)生的影響進(jìn)行觀察，所得結(jié)果請(qǐng)看表1。

從表中可以看出，當(dāng)質(zhì)量體積的比例是在1：20的情況下，所獲得的產(chǎn)品收率就會(huì)較高些；假如質(zhì)量反應(yīng)物無(wú)法得到充分的溶解，那么就沒(méi)有較高的收率；倘若體積在較大的情況下，那么獲得的產(chǎn)物就會(huì)處于部分溶解的狀態(tài)，這個(gè)時(shí)候析晶情況并不完整，同時(shí)也沒(méi)有較高的收率。

（2）堿量對(duì)反應(yīng)收率的影響。實(shí)驗(yàn)人員在進(jìn)行酶解的前期階段，需要把7-苯乙酰氨基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸在相關(guān)作用的反應(yīng)下進(jìn)行充分的溶解。這個(gè)時(shí)候?qū)嶒?yàn)人員往往會(huì)把碳酸鈉當(dāng)作溶解的堿，并且固定的比例為1：20，得到的反應(yīng)物質(zhì)投料量控制在10mmol的條件下，實(shí)驗(yàn)人員需要對(duì)放入碳酸鈉的用量對(duì)反應(yīng)收率產(chǎn)生的影響進(jìn)行詳細(xì)的觀察，從而得到相應(yīng)的結(jié)果請(qǐng)看表2。

從表2中可以清楚的得知：實(shí)驗(yàn)人員添加碳酸鈉用量逐漸增多的情況下，會(huì)促使7-苯乙酰氨基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸所存在的溶解程度不斷的提高。然而實(shí)驗(yàn)人員也會(huì)對(duì)堿性對(duì)其結(jié)構(gòu)帶來(lái)一定的影響考慮在內(nèi)，并且獲得的收率也沒(méi)有發(fā)生顯著的變化，因此相關(guān)人員需要選擇當(dāng)m（7-苯乙酰氨基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸）：m（碳酸鈉）=1：0.6的時(shí)候?qū)儆谧顬楹线m的比例分配。

（3）反應(yīng)值對(duì)酶解反應(yīng)的影響

酶解反應(yīng)過(guò)程中，控制溫度在℃一其他值均保持不變，考察酶解過(guò)程中值對(duì)反應(yīng)的影啊。結(jié)果見(jiàn)表3。

從表3可以看出，隨著反應(yīng)體系pH值的升高，反應(yīng)時(shí)間逐漸縮短，收率也有所提高。但當(dāng)pH值高于8.5的時(shí)候，所產(chǎn)生的收率有所降低。這是因?yàn)槊糠N酶都有自己的最適宜的pH值，高于或低于此值酶解活性均會(huì)降低，本實(shí)驗(yàn)將pH嚴(yán)格控制為7.5～8.0。

（4）反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)時(shí)間和收率的影響

酶解反應(yīng)過(guò)程中固定7-苯乙酰氨基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸的投料量為10mmol、浴比1：20，析晶Ph=5.0的條件下由檢測(cè)反應(yīng)過(guò)程，考察了不同溫度對(duì)反應(yīng)的影晌。

依據(jù)相關(guān)調(diào)查可以看出，隨著溫度的升高，反應(yīng)時(shí)間逐漸縮短，收率有所提高。當(dāng)溫度高于35℃時(shí)收直反而有所降低、在℃左右收直較高。這可能是由于PGA-450酞化酶在低于25℃時(shí)，活性??；在高35℃的時(shí)候，失活率升高，酶蛋白變性之故，所以反應(yīng)溫度以30℃～35℃的范圍為佳。

以為GCLE作為起始原料，經(jīng)Wittig反應(yīng)，水解，酶解反應(yīng)制備了7-APCA反應(yīng)總收率為65.36%，與相關(guān)報(bào)道的收率相比提高了15%，相信在未來(lái)的道路上該工藝值得大力的推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]鄒曉斌，薛峰，居沈貴.頭孢菌素羧基保護(hù)基的脫除方法研究進(jìn)展[J].化工技術(shù)與開(kāi)發(fā)，2009（09）.

[2]傅德才，狄蕊，李彬.頭孢菌素類抗生素的研究進(jìn)展[J].河北師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2006（06）.

[3]肖濤，張孝清，曹芳，田春梅，王錦堂.頭孢丙烯的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004（07）.

[4]高磊，張撲，劉艷，肖永紅.頭孢丙烯臨床藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)研究[J].中國(guó)抗感染化療雜志，2003（04）.

[5]張漢波，段昌群.微生物對(duì)藥物的適應(yīng)進(jìn)化問(wèn)題[J].國(guó)外醫(yī)藥（抗生素分冊(cè)），2002（02）.endprint