江 珊 林 梃 陳幸生

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院甲狀腺外科 ，福州 350005)

miR-143在PTC患者中的表達與對患者免疫功能的影響①

江 珊 林 梃 陳幸生

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院甲狀腺外科 ，福州 350005)

目的研究miR143的表達水平與甲狀腺乳頭狀瘤患者(PTC)預(yù)后、細胞生物學(xué)特性之間的關(guān)系，并對相應(yīng)機制進行探討。方法首先使用QPCR檢測30例PTC患者癌組織、癌旁組織中miR143的表達水平，并同時調(diào)取TCGA數(shù)據(jù)庫中PTC患者生存信息，并檢測miR143對生存率與轉(zhuǎn)移率的影響。PTC細胞系IHH-4隨后分別轉(zhuǎn)染CON與pGenesil1-miR143載體，48 h后QPCR檢測miR143的變化水平，CCK8法檢測細胞增殖、Annexin V/PI法檢測細胞凋亡、Transwell法檢測細胞遷移。隨后檢測2013年4月至2016年12月之間收治的200名甲狀腺乳頭狀癌患者血清中miR143、IL-10、IFN-γ，并計算皮爾森積矩系數(shù)，最后，將患者分為miR143高表達與低表達組，并計算IL-10、IFN-γ的表達量。結(jié)果miR143在癌旁組織與癌組織中的相對表達量分別為(1.0±0.15) vs (0.12±0.06)，miR143的表達同時與患者生存率、轉(zhuǎn)移率密切相關(guān)(P<0.001)。IHH-4 pGenesil1-miR143與CON組的miR143表達水平分別為8.63±0.71 vs 1.0±0.06，在48 h時，pGenesil1-miR143組增殖指數(shù)顯著低于CON(P<0.01)，pGenesil1-miR143組與CON組Annexin V+陽性細胞比例分別為(40±7.2) vs (2±0.38)，遷移細胞數(shù)的比值分別為(40±7.2) vs( 2±0.38)，以上P值均小于0.001。在PTC患者中，IL-10、IFN-γ中，r2分別為-0.4，0.62(P<0.001)，miR143低表達組與高表達組IFN-γ的表達量分別為(8±0.23) vs (11.2±0.12)，IL-10(12±3.1) vs (8.43±0.44)(P<0.05)。結(jié)論miR143在PTC患者中低表達，且與患者預(yù)后、生存相關(guān)。miR143 的高表達使得IHH-4細胞系增殖減弱、凋亡增加、遷移降低，同時miR143的表達與患者的免疫功能相關(guān)。

甲狀腺乳頭狀瘤;miR143;免疫;IL-10；IFN-γ

甲狀腺乳頭狀瘤(Papillary thyroid carcinoma ，PTC)是甲狀腺腫瘤中最常見的一種，占甲狀腺腫瘤的70%，在過去的十年中，PTC的發(fā)病率在全球范圍不斷上升，因而PTC的發(fā)病機制也越來越受到關(guān)注[1]。PTC的發(fā)病機制尚不清楚，主要與環(huán)境、基因以及內(nèi)分泌因素相關(guān)，例如在1986年切爾諾貝利核電站泄漏事故之后，PTC的發(fā)病率大幅上升，其中兒童由于甲狀腺處于生長高峰期而發(fā)病率最高[2]。盡管PTC最為常見，通常PTC的預(yù)后較好，然而其中10%的患者出現(xiàn)癌癥的復(fù)發(fā)以及遠隔器官的轉(zhuǎn)移，從而使得患者的預(yù)后變差，因此尋找預(yù)后較差的患者的基因表達、突變差異成為近年來研究的熱點[3]。

在PTC中，特定基因能夠顯著影響PTC的進展， microRNAs (miRNAs)是一組19～25 nt的RNA分子，并通過與mRNA的結(jié)合來達到轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的目的[4]，miRNA在PTC中的作用已被證實，例如miR-146a與 miR-146b在PTC組織中高表達，并與患者的甲狀腺外擴展、TNM分期顯著相關(guān)[5]。而與之相反，miR143在癌癥中普遍低表達，miR143位于人基因組第5染色體，與miR-145編碼區(qū)域接近，miR143在多種腫瘤中如乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胃癌中低表達，且與疾病的進展相關(guān)，而miR143在PTC中的作用則尚未有報道[6-8]。

1 材料與方法

1.1材料 人PTC樣本及其相應(yīng)癌旁組織來自福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院，樣本收集過程得到福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準，PTC細胞系IHH-4購自北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院實驗中心，miR143前體序列引物由北京奧科鼎盛合成，pGenesil-1質(zhì)粒由本室保藏，脂質(zhì)體購自美國Invitrogen公司，Tri-zol購自美國invitrogen公司，RNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒與TAKARA SYBR Premix Ex Taq檢測試劑盒購自大連寶生生物公司(Takara)，Transwell小室購自美國corning公司， CCK8試劑盒購自日本Dojindo公司，細胞凋亡檢測試劑盒購自天津三箭生物技術(shù)公司。

1.2方法

1.2.1pGenesil1-miR143合成以及靶基因預(yù)測 miR143前體序列合成引物為forward：5′-ATAGGATCCGCGCAGCGCCTGTCTCCCAGCCT,reverse：5′-ATAAAGCTTGCTGCAGAACAACTTCTCTCTTCC,PCR擴增后，與pGenesil-1質(zhì)粒連接，測序驗證載體后進行后續(xù)實驗，miR143靶基因預(yù)測使用TargetScan網(wǎng)站(http://www.targetscan.org/vert_71/)。

1.2.2細胞培養(yǎng)與分組 PTC細胞系IHH-4培養(yǎng)于37℃、5%CO2孵箱中，培養(yǎng)基為DMEM+10%FBS，將細胞分為CON與pGenesil1-miR143組，分別使用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染CON與pGenesil1-miR143載體，脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染步驟根據(jù)invitrogen公司說明書進行。

1.2.3Q-RT-PCR 細胞總RNA提取使用酚-氯仿抽提法，(1)細胞使用Tri-zol裂解后，加入0.5倍體積氯仿，劇烈震蕩后15 000 r/min、15 min離心，取上清。(2)加入等體積異丙醇，冰上沉淀20 min后，12 000 r/min、10 min離心，取沉淀。(3)沉淀使用75%酒精洗2次，即得到細胞總RNA。細胞總RNA隨后使用TaKaRa 反轉(zhuǎn)錄試劑盒反轉(zhuǎn)錄為cDNA，操作步驟根據(jù)TaKaRa反轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書進行，cDNA使用TAKARA SYBR Premix Ex Taq檢測試劑盒檢測，miR143引物序列為：forward： 5′- ACACTCCAGCTGGGTGAGATGAAGCACTGTAG-3′，reverse： 5′- CTCAACTGGTGTCGTGGA-3′，內(nèi)參引物GAPDH forward 5′-TATGCTCTCCTCATGCATTG -3′,reverse 5′- GGGACGACCTTCGATCTACC -3′，使用2-ΔΔCt檢測miR143 mRNA的表達水平。

1.2.4細胞增殖檢測 細胞增殖檢測使用CCK8法，將IHH4 CON與IHH4 pGenesil1-miR143細胞鋪于96孔板中，5 000/孔，同時設(shè)立復(fù)孔，待細胞貼壁后，加入0.1體積的CCK8試劑，避光37 ℃ 孵育 3 h后，使用酶標儀檢測OD450 nm吸光度，以0 h的度數(shù)為基準，計算24、48、72與0 h的比值，即細胞增殖系數(shù)。

1.2.5細胞凋亡檢測 細胞凋亡使用Annexin V/PI法檢測，IHH-4細胞消化后，使用PBS洗2次，并使用富含Ca2+的binding buffer洗1次，binding buffer重懸后，加入Annexin V抗體，冰上孵育10 min后，加入PI染料，流式細胞儀檢測細胞凋亡的變化。

1.2.6細胞遷移檢測 采用Transwell小室檢測細胞遷移能力，Transwell下室加入600 μl完全培養(yǎng)基(DMEM+10%FBS)，上室加入含有1×106細胞的200 μl細胞懸液，12 h后，除去小室上方細胞，下方細胞使用結(jié)晶紫染色，顯微鏡20倍視野下對穿過小室的細胞進行計數(shù)，實驗重復(fù)3次并取平均值。

1.2.7生存曲線以及皮爾森相關(guān)系數(shù)計算 PTC患者生存曲線數(shù)據(jù)來源于TCGA公共數(shù)據(jù)庫，以患者基因表達水平的平均值分組，并使用R語言中survival包進行生存分析，ggplot2包繪制生存曲線，皮爾森相關(guān)系數(shù)使用R語言自帶分析包計算。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析 實驗數(shù)據(jù)使用SPSS20.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，統(tǒng)計學(xué)方法為配對t檢驗，P<0.05即認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1miR143在PTC患者中高表達，且與預(yù)后相關(guān) 在提取30例PTC患者癌組織及相應(yīng)癌旁組織RNA后，使用QPCR檢測miR143在RNA水平的表達差異，結(jié)果表明miR143在癌旁組織中的相對表達量為(1.0±0.15)，顯著高于癌組織中(0.12±0.06)，P<0.001，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1A)，同時將TCGA中甲狀腺乳頭狀癌患者按照平均值將患者miR143高表達組與低表達組，對miR143表達水平與預(yù)后之間關(guān)系進行生存分析后發(fā)現(xiàn)，miR143高表達使得患者整體生存率(圖1B、2B)與轉(zhuǎn)移率大大降低，P<0.001，表明miR143對患者預(yù)后以及轉(zhuǎn)移均有顯著影響。

圖1 miR143在PTC患者中表達Fig.1 Expression of miR143 in PTC patientsNote: A.QPCR to detect the miR143 expression level in cancer tissues and adjacent tissues(***.P<0.001)；B.Analysis of overall survival rate in high expression group and low expression group based on miR-143 expression；C.Analysis of metastasis-free survival rate.

2.2miR143調(diào)控IHH-4細胞增殖、凋亡、遷移 CON與pGenesil1-miR143轉(zhuǎn)染PTC細胞系IHH-4 48 h后，使用QPCR檢測miR143表達水平的變化，結(jié)果表明IHH-4 pGenesil1-miR143表達水平為(8.63±0.71)，顯著高于對照組的(1.0±0.06)(圖2A)，隨后使用CCK8檢測增殖能力的變化后發(fā)現(xiàn)，在48 h時，pGenesil1-miR143組增殖指數(shù)顯著低于CON，且在72 h時差異進一步擴大，P<0.01(圖2B)，而在轉(zhuǎn)染48 h時，使用Annexin V/PI法檢測細胞凋亡的變化后發(fā)現(xiàn)，pGenesil1-miR143組Annexin V+陽性細胞比例為(40±7.2)，顯著高于CON組的(2±0.38)(圖2C)，而使用Transwell評估細胞遷移能力的變化后發(fā)現(xiàn)，CON組遷移細胞數(shù)的比值為(1±0.12)，顯著高于pGenesil1-miR143組的(0.21±0.10)(圖2D)，以上P值均小于0.001，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 miR143調(diào)控IHH-4細胞增殖、凋亡、遷移Fig.2 miR143 regulated IHH-4 cell proliferation,apopto-sis and migrationNote: A.CON and pGenesil1-miR143 plasmids were transfected into IHH-4 for 48 h,and qPCR was performed to detect the change of miR-143 expression(***.P<0.001)；B.CON and pGenesil1-miR143 plasmids were transfected into IHH-4 for 48 h,and CKK8 was performed to assess the change of cell proliferation(**.P<0.01,***.P<0.000 1)；C.Annexin V/PI assay to detect the change of cell apoptosis；D.Transwell assay to detect the change of cell migration.

圖3 miR143與PTC患者免疫功能相關(guān)Fig.3 miR143 is related with PTC patients′ immune functionNote: A.Pearson correlation coefficient analysis.Correlationship of miR143 and other factors (IL-10 and IFN-γ) from 200 cases of PTC patients which admitted from April 2013 to December 2016;B.Analysis of IL-10 and IFN-γ expression in groups of miR143 high expression and low expression.

2.3miR143與PTC患者免疫功能相關(guān) 在確定了miR143的作用后，隨后檢測本院2013年4月至2016年12月之間收治的200名甲狀腺乳頭狀癌患者血清中miR143、IL-10、IFN-γ表達水平，并通過計算皮爾森相關(guān)系數(shù)評估m(xù)iR143與IL-10、IFN-γ之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明在IL-10、IFN-γ中，r2分別為-0.4，0.62，P值均小于0.001，表明miR143與IL-10表達呈負相關(guān)、IFN-γ表達呈正相關(guān)(圖3A)，隨后將患者按照miR143表達量分為miR143高表達與低表達組，計算IL-10、IFN-γ的表達量后發(fā)現(xiàn)，兩組IFN-γ的表達量分別為(8±0.23) vs (11.2±0.12)，IL-10(12±3.1) vs (8.43±0.44)(圖3B)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05。

3 討論

盡管大部分PTC患者的預(yù)后較好，仍然有一定比例的患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作與轉(zhuǎn)移，使得預(yù)后明顯變差，因此明確預(yù)后較差患者中的基因表達情況，并制定特殊的靶向治療手段成為研究的熱點，miRNA 對PTC的調(diào)控已被報道，其中研究最為透徹的為miR-221/222與miR-146，二者均在PTC中顯著上調(diào)且與疾病進展相關(guān)[9]，miR143是一種在癌癥中下調(diào)的miRNA，miR143對于腫瘤的作用十分復(fù)雜，在前列腺癌中，miR143主要通過負調(diào)控ERK5從而改變前列腺癌特異性標志物的水平[10]，在結(jié)腸癌中，miR143則通過抑制結(jié)腸癌細胞系SW-480的增殖、促進凋亡并阻滯細胞周期而發(fā)揮作用[11]，而miR143與PTC的聯(lián)系則尚未有報道，生物信息學(xué)顯示促甲狀腺激素受體可能是miRNA-143下游靶基因之一，而促甲狀腺激素與受體結(jié)合后，可間接刺激甲狀腺上皮細胞分泌多種與惡性腫瘤生長密切相關(guān)的細胞生長因子，包括腫瘤壞死因子、血管內(nèi)皮生長因子及胰島素樣生長因子等，促進甲狀腺癌細胞增殖及新生血管的發(fā)生[12]，提示miRNA-143可能與PTC密切相關(guān)。

在本研究中，首先檢測了30例PTC患者癌組織以及對應(yīng)的癌旁組織中miR143的表達，結(jié)果表明miR143在PTC癌組織中表達顯著下降，證實了在癌組織中miR143降低，同時從TCGA數(shù)據(jù)庫中調(diào)取PTC患者臨床信息，按照miR143表達量的平均值分為高表達與低表達組后，對患者進行生存分析，結(jié)果表明miR143高表達組患者生存率與轉(zhuǎn)移均優(yōu)于低表達組患者，以上結(jié)果初步證實了miR143在腫瘤中的低表達，且miR143的表達水平與患者的生存、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而在癌癥的基因突變中，僅有小部分突變?yōu)轵?qū)動基因突變，更多的則是與癌癥無關(guān)的“乘客基因”突變[13]，因此隨后將pre-miR143克隆至pGenesil1表達載體中，并轉(zhuǎn)染至PTC細胞系IHH-4，QPCR確定miR143過表達后，使用CCK8方法檢測IHH-4增殖的變化，結(jié)果表明miR143的過表達使得IHH-4細胞增殖減弱，隨后使用Annexin V/PI檢測凋亡、Transwell檢測遷移后發(fā)現(xiàn)，miR143的過表達同時促進凋亡并抑制了增殖，以上結(jié)果表明miR143的低表達對PTC細胞系IHH-4生物學(xué)特性的維持至關(guān)重要，也證實了miR143的抑癌作用，而在文獻的報道中，miR143能夠受到TCGF-β1、RBM3等基因的調(diào)節(jié)從而對癌細胞的免疫逃逸發(fā)揮作用，因此隨后使用皮爾森相關(guān)系數(shù)評估200名患者中miR143與免疫通路因子的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明在th1/th2通路相關(guān)分子中，miR143表達與IL-10的表達呈負相關(guān)，并與IFN-γ的表達呈正相關(guān)，IL-10與IFN-γ均為已知的多效性分子，分別屬于th2與th1型細胞因子，而IL-10等th2細胞因子的表達能夠抑制th1細胞因子的產(chǎn)生[14]，因此miR143與PTC患者中th1、th2因子的平衡相關(guān)，為了進一步驗證這一點，隨后將200名PTC患者按照miR143表達平均值分為高表達與低表達組，隨后檢測兩組患者IL-10、IFN-γ的表達水平，結(jié)果表明在IL-10中，miR143低表達使得IL-10表達升高，而在IFN-γ中則呈現(xiàn)了相反的趨勢，根據(jù)以上結(jié)果，可以得出結(jié)論，miR143的低表達能夠使得患者IL-10升高、IFN-γ降低，患者th1向th2偏移，在PTC患者中，已有文獻證實腫瘤患者IL-10升高、IFN-γ降低，出現(xiàn)th1/th2遷移現(xiàn)象，除此之外，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，IL-10、IFN-γ是已知的與腫瘤相關(guān)的因子，IL-10的升高一方面能夠通過對HLA-G上調(diào)以及對HLA-Ⅰ進行下調(diào)來達到對免疫抑制環(huán)境的誘導(dǎo)[15]，在宮頸癌中能夠使得腫瘤細胞逃脫T淋巴細胞的裂解作用[16]，在細胞生物學(xué)特性中，IL-10能夠通過MAPK、NF-κB通路影響增殖，同時腫瘤相關(guān)巨噬細胞分泌的IL-10可能通過激活腫瘤細胞中的STAT3通路來達到抑制腫瘤細胞凋亡、遷移的作用[17]，因此miR143對PTC的作用與對免疫功能的改變相關(guān)，同時能夠通過改變IL-10的表達來達到調(diào)控細胞凋亡、增殖與遷移的作用，本實驗初步證實了miR143在PTC患者腫瘤組織中低表達，并且與患者的總體生存率以及轉(zhuǎn)移生存率相關(guān)，同時miR143的高表達與PTC細胞的凋亡、增殖與遷移密切相關(guān)，而miR143的作用機制與抑制IL-10相關(guān)，為相關(guān)靶向藥物的開發(fā)提供了依據(jù)。

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ExpressionofmiR-143inpatientswithPTCanditsinfluenceonimmunefunction

JIANGShan，LINTing，CHENXing-Sheng.

ThyroidSurgery,FujianMedicalUniversityUnionHospital,Fuzhou350005,China

Objective:To investigate the relationship between the expression level of miR143 and prognosis/cellular biological characteristics in patients with papillary thyroid carcinoma (PTC),and explore the potential mechanisms.Methods30 PTC patients were admitted and enrolled into the trial from 2013 April to 2016 December.The qPCR was performed to detect the expression of miR143 in cancer tissues and adjacent tissues from 30 PTC patients.The effect of miR143 on overall survival rate and metastasis-free survival rate was assessed with specific analysis.CON and pGenesil1-miR143 vector were transfected into PTC cell line IHH-4 48h after qPCR.CKK8 and Annexin V/PI flow cytometry were performed to detect cell proliferation,and apoptosis,respectively.Cell migration was asseessed by transwell experiment.Levels of miR143,IL-10,IFN-γ in serum were assessed and calculated with the pearson coefficient.PTC patients were assigned into miR143 high and low expression group according to miR143 expression,and IL-10 and IFN-γ were measured with routine protocol.ResultsThe relative expression of miR143 in paracancerous tissues and tumor tissues was (1.0±0.15) vs (0.12±0.06).miR143 was significantly associated with the survival rate and metastasis rate of patients (P<0.001).miR143 expression levels in IHH-4 pGenesil1-miR143 and control group were (8.63±0.71) vs (1.0±0.06),and the proliferative index in pGenesil1-miR143 group was significantly lower than CON group(P<0.01).Percentage of Annexin and V+ positive cells in pGenesil1-miR143 and CON group was (40±7.2) vs (2±0.38),and the ratio of the number of migrating cells was (40±7.2) vs (2±0.38) (P<0.001).Analysis showed thatr2were -0.4 and 0.62 for IL-10 and IFN-γ,respectively(P<0.001).In miR143 low group and high expression group,expression levels of IFN-γ was (8±0.23) vs (11.2±0.12),while IL-10 was (12±3.1) vs (8.43±0.44) (P<0.05).ConclusionmiR143 is low expressed in PTC patients and associated with prognosis and survival.Highly expressed miR143 inhibited the proliferation of IHH-4 cell lines,increased apoptosis and decreased migration,also the expression of miR143 is related to the immune function of the patients.

Thyroid papillary tumor;miR143;Immunization;IL-10;IFN-γ

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.022

R730.23

A

1000-484X(2017)12-1862-05

①本文為福建省科技計劃項目(No.2017Y0036)。

江 珊(1977年-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事甲狀腺外科學(xué)方面的研究，E-mail：hsh5626@163.com。

[收稿2017-07-06 修回2017-10-18]

(編輯 許四平 劉格格)