張廣洋 郭耀杰 孫妍妍 李?yuàn)櫬?魯建江 尹曉文

(石河子大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院/新疆兵團(tuán)化工綠色工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石河子 832003)

GATA3-IL-13通路基因多態(tài)性和IL-13水平與哮喘病的相關(guān)性研究①

張廣洋 郭耀杰 孫妍妍 李?yuàn)櫬?魯建江 尹曉文②

(石河子大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院/新疆兵團(tuán)化工綠色工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石河子 832003)

目的哮喘是一種慢性炎癥性呼吸道疾病，有數(shù)據(jù)表明GATA3-IL-13 基因參與哮喘病的生物學(xué)理論是可信的。本研究目標(biāo)是調(diào)查哮喘患者中GATA3-IL13 通路基因的多態(tài)性與IL-13水平的關(guān)系，評(píng)估在新疆人口中GATA3-IL-13基因多態(tài)性與IL-13水平的相關(guān)性。方法279例哮喘患者和277例對(duì)照組(健康人)通過(guò)MassARRAY SNP 分型系統(tǒng)進(jìn)行分析，通過(guò)ELISA法檢測(cè)IL-13的水平，運(yùn)用SPSS22.0和Graph Pad Prism 6.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果哮喘組IL-13水平中(rs2066960 AA),GATA3(rs3781093 CC)基因型與CC (rs2066960)、TT (rs3781093)相比具有增加患病的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。同樣的，IL-13(rs2066960) C-A等位基因具有增加哮喘患病的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。而 rs3781093 C-T等位基因沒(méi)有顯著性差異(P>0.05)。結(jié)論哮喘組GATA3(rs3781093)風(fēng)險(xiǎn)性位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與哮喘病相關(guān)，rs2066960等位基因的C-A突變與血清中IL-13水平的表達(dá)有關(guān)。

IL-13；GATA3；基因多態(tài)性；IL-13水平；哮喘

哮喘是一種慢性炎癥性呼吸道疾病，全世界有3億多哮喘患者伴有呼吸道阻塞、黏液分泌過(guò)多和氣道高反應(yīng)的影響[1,2]。哮喘的病理過(guò)程可能受到遺傳和環(huán)境因素的綜合影響，但具體機(jī)制還沒(méi)有完全解釋清楚。

IL-13和其他促炎癥因子一樣與哮喘有關(guān)。Th2細(xì)胞因子中的IL-13和IL-4承擔(dān)了重要的炎癥反應(yīng)通路和許多生物活性物質(zhì)的激活，在哮喘的發(fā)展中起著重要的作用，同時(shí)IL-13水平在支氣管哮喘患者中的表達(dá)量增加[3]。Blease等[4]證實(shí)，通過(guò)人體血清中的IL-13結(jié)合到假單胞菌的外毒素的衍生物，可以殺死體內(nèi)的IL-13生產(chǎn)細(xì)胞來(lái)限制IL-13的產(chǎn)生，從而抑制了曲菌誘導(dǎo)呼吸道疾病的所有特征。Walter等[5]證實(shí)了通過(guò)改變IL-13缺陷小鼠的過(guò)敏原，盡管它們出現(xiàn)精力充沛，Th2結(jié)果偏奇，嗜酸性炎癥的情況，但是沒(méi)有產(chǎn)生引起過(guò)敏原反應(yīng)的AHR。

GATA3是轉(zhuǎn)錄因子，在IL-13基因啟動(dòng)子區(qū)域GATA位點(diǎn)對(duì)IL-13的基因表達(dá)起重要作用。GATA3首次在小鼠實(shí)驗(yàn)中報(bào)道沒(méi)有功能[6]，然而根據(jù)相關(guān)研究表明，Th1細(xì)胞中的GATA3的誘導(dǎo)表達(dá)引起了對(duì)IL-13和IL-4基因座的染色質(zhì)重新組裝[7，8]。但是在另一項(xiàng)關(guān)于Th1細(xì)胞中的GATA3表達(dá)的相似研究，只有IL-13的分泌有顯著水平而IL-4沒(méi)有。他們描述了GATA3在中性條件下的CD8 T細(xì)胞中的IL-13表達(dá)顯著增強(qiáng)[9]。經(jīng)驗(yàn)證GATA3在T細(xì)胞中的強(qiáng)制性表達(dá)導(dǎo)致了IL-13的負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控，在老鼠中GATA3突變體的顯性失活抑制了IL-13的產(chǎn)生[10，11]。Th2細(xì)胞中的GATA3的結(jié)合位點(diǎn)位于IL-13基因上游的1.6個(gè)kb處。RNA聚合酶Ⅱ結(jié)合組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶與GATA3一起綁定的結(jié)果導(dǎo)致了組蛋白的乙?；饔?，并且伴隨著IL-13基因的表達(dá)[12]。

國(guó)內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)許多基因與哮喘易感性相關(guān)，國(guó)內(nèi)暫未發(fā)現(xiàn)IL-13-GATA3通路與哮喘的相關(guān)性研究報(bào)道。由于生活環(huán)境、地理位置、種族與人體存在差異，本文探究了IL-13/GATA3 基因的多態(tài)性與我國(guó)西部地區(qū)哮喘病人的易感性是否有關(guān)，以進(jìn)一步揭示哮喘的遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1實(shí)驗(yàn)對(duì)象

1.1.1對(duì)象及分組 自2016年3月到2017年3月從醫(yī)院兒科和呼吸科收集哮喘患者279例納入本研究。哮喘患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)《全球哮喘防治指南》[13]，在醫(yī)院健康體檢中心招募277例志愿者作為對(duì)照組，組成病例-對(duì)照研究。其中兒童哮喘178例，兒童健康177例，年齡(4.65±2.99)歲；成人哮喘101例，成人健康100例，年齡(48.60±7.30)歲；兒童年齡0～14歲；成人18～78歲；均排除其他呼吸系統(tǒng)疾病的影響。兩組兒童和成人均來(lái)自中國(guó)西部地區(qū)。本研究得到患者家屬知情同意及醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1DNA提取 抽取參與者2 ml外周靜脈血，血液樣本置于-80℃保存。根據(jù)DNA試劑盒(北京天根生物生化科技有限公司，No.DP318)說(shuō)明書(shū)提取血液中的基因組DNA。核酸蛋白儀(Nanodrop2000)檢測(cè)提取DNA的濃度，DNA樣本存于-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2PCR擴(kuò)增 rs2066960和rs3781093 SNP位點(diǎn)相應(yīng)引物由上海生工生物工程股份有限公司合成，PCR過(guò)程所用10×PCR Buffer,25 mmol/L MgCl2購(gòu)自北京天根生物生化科技有限公司，PCR儀為Applied Biosystems公司的GeneAmp PCR System 9700。擴(kuò)增DNA樣品。具體反應(yīng)過(guò)程如下：rs2066960 PCR反應(yīng)上游引物序列為:5′-ACGTTGGATGTGTGAGCTGTTACTAGTGGG-3′，PCR反應(yīng)下游引物序列為:5′-ACGTTGGATGAACAATGCAGCCATTCTCCC-3′；rs3781093上游引物序列為：5′-ACGTTGGATGTCAAGGCTGCTCATCTCATC-3′，下游引物序列為：5′-ACGTTGGATGTATCTTGCCTCC-GCTGTCTC-3′。PCR反應(yīng)程序：94℃15 min；94℃20 s、56℃ s、72℃ 1 min，45個(gè)循環(huán)，72℃總延伸。擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)2%瓊脂糖凝膠電泳法對(duì)樣品進(jìn)行抽檢結(jié)果如圖1所示

1.2.3測(cè)序和分型結(jié)果 樣品經(jīng)SAP處理、延伸反應(yīng)、產(chǎn)物純化用于Nanodispenser SpectroCHIP芯片點(diǎn)樣。將樣品轉(zhuǎn)移到SpectroCHIP 芯片后，即可放入質(zhì)譜儀。進(jìn)行MassARRAY Analyzer Compac(Sequenom,Inc.)檢測(cè)，TYPER 軟件分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，獲得分型數(shù)據(jù)。

1.2.4血清IL-13水平的測(cè)定 采集哮喘患者及健康組外周靜脈血后，離心收集血清放入-80℃冰箱用于檢測(cè)。根據(jù)ELISA 試劑盒(USCN公司)說(shuō)明書(shū)測(cè)定血清中IL-13的水平。

圖1 PCR 產(chǎn)物瓊脂糖凝膠電泳圖Fig.1 DNA maps of PCR-RFLP

2 結(jié)果

2.1IL-13/GATA3 基因多態(tài)性位點(diǎn)散點(diǎn)圖及頻率分布 哮喘組及健康組IL-13/GATA3(rs2066960，rs3781093)基因多態(tài)性位點(diǎn)，均利用Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律檢驗(yàn)，均符合該定律(P>0.05),說(shuō)明兩組均有群體代表性。

運(yùn)用時(shí)間飛行質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)(MassARRAY?MALDI- TOF System) 檢測(cè)基因位點(diǎn)， 分型結(jié)果散點(diǎn)圖顯示聚類(lèi)明顯符合進(jìn)一步探究(圖2)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示IL-13基因(rs2066960)等位基因及3種基因型分布與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，等位基因的差異性風(fēng)險(xiǎn)因子OR>1，增加患病風(fēng)險(xiǎn)：哮喘組GATA3基因位點(diǎn)(rs3781093)的基因型TT與CC具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，而等位基因頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.092)，見(jiàn)表1。

圖2 基因型質(zhì)譜散點(diǎn)圖Fig.2 Mass spectrum scatter plotNote: A.rs2066960;B.rs3781093.

2.2不同基因型對(duì)應(yīng)IL-13水平變化 哮喘組血清IL-13水平(31.68±4.08)pg/ml高于對(duì)照組(16.00±2.22)pg/ml，見(jiàn)圖3，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)?；蚨鄳B(tài)性位點(diǎn)(rs2066960)CC 基因型的哮喘患兒血清IL-13的 水平為(14.02±9.92)pg/ml，AA基因型患兒IL-13的水平為(46.12±24.96)pg/ml，兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)，見(jiàn)表2，圖3。

圖3 哮喘患者中不同基因型IL-13的水平Fig.3 Serum levels of IL-13 with three genotypes of rs2066960 in asthmatic

表1IL-13/GATA3基因多態(tài)性位點(diǎn)(rs2066960,rs3781093)的基因型及等位基因頻率分布[n(%)]

Tab.1GenotypeandallelefrequencydistributionsofIL-13/GATA3(rs2066960,rs3781093)inpatientswithasthmaandhealthy[n(%)]

SNPAsthma(%)Healthy(%)OR(95%CI)Prs2066960Allelen=279n=277C321(57.5)370(66.8)1A237(42.5)184(33.2)1.485(1.163-1.895)0.001GenotypeCC90(32.3)122(44.0)1AC141(50.5)126(45.5)1.517(1.055-2.181)0.025AA48(17.2)29(10.5)2.244(1.314-3.833)0.003AC+AA189(67.7)155(56.0)1.653(1.170-2.335)0.004rs3781093AlleleT354(63.4)378(68.2)1C204(26.6)176(31.8)1.238(0.966-1.587)0.092GenotypeTT120(43.0)116(41.9)1CT114(40.9)146(52.7)0.755(0.530-1.075)0.119CC45(16.1)15(5.4)2.900(1.533-5.487)0.001CT+CC159(57.0)161(58.1)0.955(0.682-1.336)0.787

表2不同基因型患兒血清中IL-13水平的比較(pg/ml)

Tab.2DistributionsofasthmaticIL-13levelsbetweengenotypesinpatientswithasthma(pg/ml)

SNPIL-13(x±s)Prs2066960CC14.02±9.921AC32.46±32.820.353AA46.12±24.960.036rs3781093TT27.23±24.031CT26.90±29.840.931CC35.02±34.380.177

3 討論

支氣管哮喘是最常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，該疾病反復(fù)發(fā)作，給患者家庭帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響了患者的健康與學(xué)習(xí)生活。近年來(lái)，世界各國(guó)哮喘的患病率不斷上升：我國(guó)兒科哮喘協(xié)作組與“全國(guó)哮喘患病(年齡>14歲)情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素流行病學(xué)調(diào)查”進(jìn)行的全國(guó)規(guī)模的哮喘患病率調(diào)查顯示我國(guó)哮喘患病率存在上升趨勢(shì)[14]。哮喘病的發(fā)病因素復(fù)雜與基因及生長(zhǎng)環(huán)境關(guān)，目前全基因組發(fā)現(xiàn)許多與哮喘病相關(guān)的基因，許多基因在部分人群中得到驗(yàn)證[15]。

哮喘的主要特征，例如肺嗜酸性，血清IgE濃度升高，呼吸道的高反應(yīng)性和過(guò)量的呼吸道黏液分泌，被認(rèn)為是由Th2細(xì)胞因子引起的，包括IL-14、IL-15、IL-13。特別是IL-13在調(diào)解呼吸道氣道高反應(yīng)和黏液轉(zhuǎn)化過(guò)敏性哮喘中起著至關(guān)重要的作用，這些元素與哮喘疾病癥狀密切相關(guān)[16]。Rayees等[17]闡述了GATA3與IL-13基因之間存在的潛在聯(lián)系，因此開(kāi)展IL-13-GATA3通路基因多態(tài)性哮喘的相關(guān)性是有必要的。

鑒于IL-13-GATA3在哮喘發(fā)展中扮演的重要角色，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)進(jìn)行了大量研究探討IL-13的基因多態(tài)性和哮喘風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系。2005年Moissidis等[18]發(fā)現(xiàn)了IL-13基因的多態(tài)性與美國(guó)非裔哮喘患者的相關(guān)性。2006年Kim等[19]證實(shí)了IL-13 基因和IL-13Ralpha1基因的交互作用與韓國(guó)兒童哮喘有關(guān)且風(fēng)險(xiǎn)性位點(diǎn)的免疫球蛋白濃度高于其他位點(diǎn)。2008年在委內(nèi)瑞拉人口中也發(fā)現(xiàn)了IL-13基因的多態(tài)性與哮喘及慢性阻塞性肺病的相關(guān)性[20]。2015年Dixit等[21]發(fā)現(xiàn)了IL-13基因與IL-4R基因多態(tài)性的交互作用與印度兒童哮喘的相關(guān)性。Liu等[22]通過(guò)對(duì)白種人、亞洲人、非裔美國(guó)人兒童哮喘與IL-13基因多態(tài)性的Meta分析，得出IL-13基因位點(diǎn)突變?cè)黾觾和疾★L(fēng)險(xiǎn)。金紀(jì)偉等[23]發(fā)現(xiàn)IL-13(rs20541)基因多態(tài)性與在中國(guó)皖南地區(qū)漢族人口支氣管哮喘有關(guān)，但周廣花等沒(méi)能發(fā)現(xiàn)該基因與新疆維族人口支氣管哮喘有關(guān)。

rs2066960位點(diǎn)SNP與哮喘病患者及免疫球蛋白的相關(guān)性已經(jīng)在巴西、英國(guó)人口發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)在中國(guó)西北地區(qū)人口與哮喘病及IL-13水平也有顯著性差異[24，25]。在GATA3、IL-13基因的多態(tài)性與過(guò)敏性鼻炎兒童的縱列研究中，發(fā)現(xiàn)GATA3-IL-13的交互作用增加了兒童患病風(fēng)險(xiǎn)[26]。2016年P(guān)erez-Andreu等[27]在探究GATA3全基因組與青少年和成人的急性淋巴細(xì)胞白血病的易感性時(shí)，發(fā)現(xiàn)rs3781093位點(diǎn)與患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。GATA3(rs3781093)風(fēng)險(xiǎn)性位點(diǎn)與哮喘病相關(guān)，中國(guó)其他地區(qū)人口中暫未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與哮喘病的關(guān)系。此發(fā)現(xiàn)對(duì)探究GATA3基因的多態(tài)性與哮喘病的關(guān)系具有重大的意義。

本研究顯示哮喘組患兒血清中IL-13水平高于對(duì)照組，存在顯著性差異，說(shuō)明血清中IL-13的水平與哮喘相關(guān)；rs2066960的基因頻率與對(duì)照組有顯著性差異，AA基因型有增加患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)；ELISA結(jié)果顯示AA基因型IL-13水平高于CC基因型患者且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明攜帶AA基因型的人群患哮喘風(fēng)險(xiǎn)更大。本研究沒(méi)能發(fā)現(xiàn)rs3781093基因型與IL-13水平的差異性，統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示沒(méi)有意義，這可能與樣本個(gè)體差異及樣本量小有關(guān)。rs2066960位于IL-13基因的內(nèi)含子區(qū)域，該位點(diǎn)的C-A突變與IL-13基因表達(dá)水平相關(guān)，推測(cè)該位點(diǎn)可能會(huì)控制IL-13水平的表達(dá)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)IL-13-GATA3 基因SNP位點(diǎn)(rs2066960，rs3781093)的基因多態(tài)性與我國(guó)西部地區(qū)哮喘易感性相關(guān)，且rs2066960多態(tài)性影響患者血清中IL-13水平的表達(dá)，該結(jié)論有助于進(jìn)一步揭示哮喘的發(fā)病機(jī)制。中國(guó)是一個(gè)幅員遼闊的民族國(guó)家，應(yīng)進(jìn)行多民族、多地區(qū)的進(jìn)一步分析，并結(jié)合環(huán)境及動(dòng)物模型進(jìn)一步闡述哮喘的發(fā)病機(jī)制。

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GATA3-IL-13pathwaygenepolymorphismsareassociatedwithserumIL-13andasthma

ZHANGGuang-Yang,GUOYao-Jie,SUNYan-Yan,LIShan-Man,LUJian-Jiang,YINXiao-Wen.

SchoolofChemistryandChemicalEngineering;KeyLaboratoryforGreenProcessingofChemicalEngineeringofXinjiangBingtuan,ShiheziUniversity,Shihezi832003,China

Objective:Asthma is a chronic inflammatory respiratory disease.The data show that involvement of the GATA3-IL-13 gene in asthma is biologically plausible.The objective of this study is investigated the association of GATA3-IL13 gene polymorphisms and IL-13 levels with asthma;assess the correlations between GATA3-IL-13 gene SNPs polymorphisms and serum levels of IL-13 in population of Xinjiang (China).MethodsA case group of 279 patients and 277 healthy controls were genotyped to perform using the MassARRAY SNP genotyping system.In 279 asthma patients and 277 controls,IL-13 levels were measured by ELISA.Data were analyzed using the statistical package for social science (SPSS) 22.0 (IBM,NY,USA) and Graph Pad Prism 6.0.ResultsPatients were found that IL-13 levels were associated with asthma in asthmatic and the IL-13(rs2066960 AA),GATA3 (rs3781093 CC) genotype was associated with a notably increased risk of asthma compared with the CC (rs2066960),TT (rs3781093) genotype (P<0.05).Similarly,IL-13(rs2066960) C-A alleles were significantly associated with risk of asthma (P<0.05).However,the rs3781093 C-T alleles had no obvious differences (P>0.05).In addition,the patients carrying the rs2066960 AA genotype presented with higher IL-13 levels compared to the CC group.ConclusionThis result suggests that the rs2066960 C-A variant is associated with IL-33 levels in patients with asthma.

IL-13;GATA3;Gene polymorphisms;IL-13 levels;Asthma

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.019

R392

A

1000-484X(2017)12-1849-05

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.21567024)。

②石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，石河子 832002。

張廣洋(1990年-)，男，碩士，主要從事環(huán)境與基因的多態(tài)性對(duì)哮喘病的研究，E-mail：zhangguangyang_xj@163.com。

及指導(dǎo)教師：魯建江(1967年-)，男，博士，副教授，主要從事環(huán)境監(jiān)測(cè)分析研究，E-mail：lujianjiang_xj@163.com。

尹曉文(1968年-)，女，碩士，兒科主任醫(yī)師，主要從事小兒支氣管炎、心肌炎、充血癥及多發(fā)病的治療和研究，E-mail：lujiaying_2009@163.com。

[收稿2017-07-03 修回2017-08-14]

(編輯 張曉舟)