羅蒙++++++孫勤國

[摘要] 目的 探討中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）與中晚期腫瘤的關(guān)系。 方法 回顧性分析2015年1月～2016年1月武漢市第三醫(yī)院住院患者193例的臨床資料，分為腫瘤組（102例）和非腫瘤對(duì)照組（91例），同時(shí)按照KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤組分為病情穩(wěn)定組（53例）和病情重危組（49例），并分析單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與中晚期腫瘤的相關(guān)性。 結(jié)果 腫瘤組的MONO和NLR水平顯著高于對(duì)照組（P < 0.01）；病情穩(wěn)定組的NLR水平低于重危組（P < 0.05），而兩者的MONO值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。高水平的MONO值及NLR是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素[OR = 0.072，95%CI = 0.012～0.43，P = 0.004；OR = 0.389，95%CI = 10.212～0.712，P = 0.002]。NLR、MONO值預(yù)測(cè)腫瘤發(fā)生的ROC曲線下面積分別為0.787、0.629。 結(jié)論 MONO及NLR增高與腫瘤發(fā)生顯著相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 單核細(xì)胞；中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值；中晚期腫瘤

[中圖分類號(hào)] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）11（b）-0092-05

[Abstract] Objective To investigate the relationship between neutrophil lymphocyte ratio （NLR）， monocyte （MONO） count and advanced tumor. Methods Clinical data of 193 hospitalized patients in Wuhan Third Hospital from January 2015 to January 2016 were retrospectively analyzed， and they were divided into cancer group （102 cases） and non-tumor control group （91 cases）， at the same time， the tumor group was divided into stable condition group （53 cases） andcritically ill group （49 cases） according to KPS score. The relationship between monocyte and neutrophil/lymphocyte ratio and advanced tumor was analyzed. Results The levels of MONO and NLR in the tumor group were significantly higher than those in the control group （P < 0.01）. The NLR level in the stable group was lower than that in the severe risk group （P < 0.05）， there was no significant difference in MONO between the two groups （P > 0.05）. High levels of MONO and NLR were the risk factors for tumorigenesis [OR = 0.072， 95%CI = 0.012-0.43， P = 0.004； OR = 0.389， 95%CI = 10.212-0.712， P = 0.002]， the area of ROC curve of NLR， MONO values in prediction of tumorigenesis were 0.787， 0.629. Conclusion The increase of MONO and NLR is significantly correlated with tumorigenesis.

[Key words] Mono-nuclear cell； Neutrophil lymphocyte ratio； Advanced cancer

惡性腫瘤與炎癥的關(guān)系十分密切，許多腫瘤在早期即可出現(xiàn)炎性反應(yīng)，部分腫瘤在慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)展而來，炎癥參與著腫瘤發(fā)生的始終。同時(shí)，腫瘤可引起更高級(jí)別的炎癥變化，影響疾病進(jìn)展和預(yù)后，所以腫瘤與炎癥兩者是相互交聯(lián)、共同發(fā)展的過程。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值是系統(tǒng)炎性反應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，NLR升高反映機(jī)體炎性反應(yīng)激活和抗腫瘤免疫能力低下。惡性腫瘤患者多出現(xiàn)NLR水平升高，且異常升高的NLR已經(jīng)證實(shí)是多種腫瘤患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。單核細(xì)胞來源于骨髓中的造血干細(xì)胞，單核細(xì)胞在抑制患者的抗腫瘤免疫力和促進(jìn)腫瘤發(fā)生方面均有重要價(jià)值，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)是惡性腫瘤患者預(yù)后差的因素之一[2]。近年來，在臨床中發(fā)現(xiàn)中晚期腫瘤患者的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值升高。本研究對(duì)武漢大學(xué)附屬同仁醫(yī)院（武漢市第三醫(yī)院）（以下簡稱“我院”）193例腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）與中晚期腫瘤的關(guān)聯(lián)性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月～2016年1月在我院住院的193例患者的病歷資料，分為腫瘤組102例和非腫瘤對(duì)照組91例，其中腫瘤組包括膽囊癌6例，結(jié)腸癌5例，卵巢癌3例，膀胱癌1例，前列腺癌3例，乳腺癌5例，腎癌2例，食管癌3例，胃癌16例，胰腺癌2例，肺癌46例，腹膜癌1例，肝癌5例，頜下腺癌1例，直腸癌3例。同時(shí)按照KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤組分為病情穩(wěn)定組53例和重危組49例。非腫瘤患者來自我院入院體檢的正常人。收集患者的血常規(guī)，將白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、MONO、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EO）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（L）、NLR，逐項(xiàng)輸入Excel表格中。endprint

1.2 方法

①通過物理診斷、影像學(xué)檢查、病理活檢等確診為腫瘤中晚期患者；②所有患者均未行放化療；③有多次血常規(guī)結(jié)果的采用入院第一次檢查結(jié)果；④按照Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]，將KPS評(píng)分在70分以上的患者納入病情穩(wěn)定組，KPS評(píng)分在0～20分的患者納入重危組；⑤排除標(biāo)準(zhǔn)：急性感染性疾病、血液系統(tǒng)腫瘤。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料的均數(shù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用Student-t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney）。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多變量Logistic回歸分析腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并用ROC曲線分析NLR、MONO值對(duì)腫瘤發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病情穩(wěn)定組、重危組、對(duì)照組的MONO、NLR水平的比較

三組MONO水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.000）；重危組MONO水平顯著高于穩(wěn)定組與對(duì)照組（P = 0.025，P < 0.01）；病情穩(wěn)定組、重危組MONO水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.064）。三組NLR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；病情穩(wěn)定組、重危組與對(duì)照組的MONO、NLR水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），病情穩(wěn)定組與重危組的MONO比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而兩者的NLR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 病情穩(wěn)定組、重危組、對(duì)照組中MONO、NLR高表達(dá)情況

病情穩(wěn)定組與重危組、穩(wěn)定組與對(duì)照組、重危組與對(duì)照組MONO表達(dá)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.825、9.425、16.348，P=0.396、0.003、0.000）。病情穩(wěn)定組與重危組、穩(wěn)定組與對(duì)照組、重危組與對(duì)照組NLR表達(dá)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.977、3.441、68.030，P = 0.01、0.000、0.000）。通過ROC曲線得出NLR約為3.66時(shí)敏感性和特異性最高，以3.66為標(biāo)準(zhǔn)將NLR分為兩組。結(jié)果顯示腫瘤組的NLR、MONO表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組（P < 0.01），其中重危組NLR水平高于穩(wěn)定組（P < 0.05），而兩者的MONO水平之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 多因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生腫瘤為因變量，以WBC、EO、MONO、N、L、NLR為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示MONO值、NLR是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P < 0.01）。見表3。

2.4 MONO、NLR的ROC曲線分析

NLR最佳診斷Cut-off值為3.66，診斷的敏感度與特異度分別是58.8%和96.7%，診斷價(jià)值較高。MONO最佳診斷Cut-off值為0.605，診斷的敏感度與特異度分別是30.4%和93.4%。見表4、圖1。

3 討論

近年來，隨著人們對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展規(guī)律認(rèn)識(shí)的不斷深化及對(duì)其分子及免疫機(jī)制的探索的不斷拓展，越來越多的證據(jù)表明，全身炎性反應(yīng)與腫瘤進(jìn)展、侵襲的關(guān)系密切[4]。腫瘤引發(fā)的炎性反應(yīng)程度可通過C反應(yīng)蛋白、白蛋白及二者構(gòu)成的格拉斯哥評(píng)分等多種指標(biāo)評(píng)估[5]，而中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值是近幾年才被廣泛研究的炎癥指標(biāo)。研究證實(shí)，腫瘤間質(zhì)可通過趨化因子（白細(xì)胞介素-8等）招募中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞共同組成腫瘤微環(huán)境，為腫瘤增殖和浸潤擴(kuò)散創(chuàng)造條件。其中，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的主要細(xì)胞成分。中性粒細(xì)胞可通過釋放促腫瘤因子、參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長與調(diào)亡信號(hào)通路等途徑促進(jìn)腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移：淋巴細(xì)胞尤其是CD4+、CD8+細(xì)胞共同參與執(zhí)行腫瘤免疫，構(gòu)建免疫屏障并殺傷腫瘤細(xì)胞，淋巴細(xì)胞下降反映機(jī)體抗腫瘤免疫能力下降[6]。NLR升高是中性粒細(xì)胞升高和淋巴細(xì)胞下降協(xié)同作用所致，N升高可促進(jìn)腫瘤組織浸潤轉(zhuǎn)移，L下降往往提示腫瘤免疫應(yīng)答受抑制[7]。外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）是機(jī)體炎性反應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，又能體現(xiàn)機(jī)體免疫狀態(tài)，已被認(rèn)為是影響腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立因素之一。多項(xiàng)研究證實(shí)外周血中NLR已經(jīng)成為多種惡性腫瘤的預(yù)后指標(biāo)。NLR升高可明顯縮短癌癥患者總生存時(shí)間（OS）和無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）[8-11]。在NLR數(shù)值方面，有研究表明胰腺導(dǎo)管腺癌術(shù)前外周血NLR≥3.22的患者1年、3年、5年的無疾病生存時(shí)間（DFS）和OS均顯著低于其他組別（NLR<1.83組、1.83≤NLR<2.39組、2.39≤NFR<3.22）[12]。提示NLR數(shù)值越高腫瘤患者分期越晚，預(yù)后越差[13]。但并非所有的研究結(jié)果都提示NLR越高，腫瘤治療后的預(yù)后越差。日本學(xué)者Kinoshita等[14]對(duì)150例肝癌患者進(jìn)行的前瞻性研究表明，NLR并不能作為預(yù)測(cè)肝癌預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)[14]。因此在臨床中NLR是一種簡單易測(cè)的指標(biāo)，反映炎癥激活因子中性粒細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)因子淋己細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)?？捎糜卺t(yī)學(xué)多個(gè)疾病的診斷、治療及預(yù)后判斷，但是應(yīng)該結(jié)合其他臨床指標(biāo)，如腫瘤標(biāo)志物，提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

單核細(xì)胞是機(jī)體重要的殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞，是樹突狀細(xì)胞（DC）和巨噬細(xì)胞的前體細(xì)胞。外周血中單核細(xì)胞移行到組織后聚集并浸潤到實(shí)體腫瘤組織的巨噬細(xì)胞被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），在一些趨化因子的作用下，TAM 可誘導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā)，選擇性殺傷或阻斷外周血單核細(xì)胞向腫瘤組織的遷徙[15]。人類外周血單核細(xì)胞根據(jù)是否表達(dá)CD16主要分為CD14+CD16-和CD14+CD16+兩個(gè)亞群。表達(dá)CD16的單核細(xì)胞又可細(xì)分為CD14+CD16+和CD14+CD16+兩個(gè)亞群。研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞各亞群在細(xì)胞因子的分泌、抗原遞呈、遷移、體外誘導(dǎo)分化的CD功能等方面都不相同。這些結(jié)果提示不同表型的單核細(xì)胞可能在腫瘤免疫中的作用也不相同。有研究發(fā)現(xiàn)晚期胃癌患者外周血中CD14+CD16+單核細(xì)胞比例增加到40%以上，但這群單核細(xì)胞增加的機(jī)制以及與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性等方面的研究仍無報(bào)道[16]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的關(guān)鍵趨化因子之一，在乳腺腫瘤及腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)。具有促炎作用的CD14+CD16+單核細(xì)胞在乳腺癌患者外周血升高，升高的CD14+CD16+這群單核細(xì)胞可以遷移到腫瘤組織局部，發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。升高的CD14+CD16+單核細(xì)胞與腫瘤大小和腫瘤病理分期呈負(fù)相關(guān)。外周血CD14+CD16+單核細(xì)胞的水平作為乳腺癌早期診斷的指標(biāo)具有一定的靈敏度和特異性，將來有可能成為腫瘤早期診斷的有用指標(biāo)。同時(shí)MCP-1在惡性骨腫瘤中高表達(dá)，在轉(zhuǎn)移性骨腫瘤表達(dá)更顯著。MCP-1在骨腫瘤中可能具有趨化炎癥細(xì)胞在腫瘤中的浸潤；誘導(dǎo)新生血管生成；促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長；促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移；抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，參與調(diào)節(jié)腫瘤免疫耐受；激活破骨細(xì)胞參與骨質(zhì)破壞等幾個(gè)方面的生物學(xué)作用[17]。CD14即脂多糖（LPS）受體，最初是一種存在于單核細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等細(xì)胞表面的白細(xì)胞分化抗原，Toll樣受體（TLRs）是一類介導(dǎo)天然免疫的跨膜信號(hào)傳遞受體家族，在細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。TLR4是TLRs家族中受體之一，是LPS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中至關(guān)重要的受體，存在于單核吞噬細(xì)胞表面，主要功能是識(shí)別LPS或LPS-CD14復(fù)合物，它在介導(dǎo)LPS引起的單核一吞噬細(xì)胞的活化和釋放多種前炎癥因子中起重要作用。CD14的表達(dá)與腫瘤的進(jìn)展無關(guān)，而TLR4有可能反映腫瘤的變化，在CD14處于穩(wěn)定狀態(tài)下，TLR4的表達(dá)上調(diào)有可能預(yù)測(cè)腫瘤患者病情惡化[18]。腫瘤經(jīng)過放療后外周血髓系細(xì)胞主要是單核細(xì)胞，單核細(xì)胞向放療部位遷徙并聚集，從而促進(jìn)腫瘤局部血管新生，誘導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā)。臨床研究表明結(jié)腸癌、食管癌、胃癌患者外周血單核細(xì)胞CD24表達(dá)上調(diào)，且與腫瘤分化程度呈正相關(guān)，在食管癌外周血單核細(xì)胞表達(dá)可反映腫瘤惡性程度[19]。食管癌患者外周血單核細(xì)胞比例是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與腫瘤浸潤程度呈正相關(guān)[20]。肺癌患者全身及局部都存在較高水平的外周血單核細(xì)胞表達(dá)IL-10，IL-10在肺癌的惡化進(jìn)程方面可能發(fā)揮著重要作用[21]。目前在單核細(xì)胞與腫瘤預(yù)后方面的研究較少，需要進(jìn)一步研究證實(shí)兩者的相關(guān)性。endprint

本組研究結(jié)果顯示，中晚期腫瘤患者的MONO和NLR水平顯著高于對(duì)照組（P < 0.01），與目前認(rèn)為MONO、NLR能促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的研究相吻合。病情穩(wěn)定組的NLR值明顯小于重危組（P < 0.05），而兩者的MONO值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示NLR升高是腫瘤預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。Logistic回歸屬于概率型非線性回歸，具有判別和預(yù)測(cè)功能。多因素Logistic回歸分析顯示MONO與NLR是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR = 0.072，95%CI = 0.012～0.43，P = 0.004；OR = 0.389，95%CI = 10.212～0.712，P = 0.002）。MONO水平的OR值小于0.1，與腫瘤的發(fā)生關(guān)聯(lián)很強(qiáng)，NLR水平的OR值>0.3，與腫瘤的發(fā)生有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，是腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示，NLR在腫瘤發(fā)生的ROC曲線下的面積為0.787，在腫瘤中有較高的應(yīng)用價(jià)值，最佳診斷Cut-off值為3.66，即認(rèn)為如果NLR>3.66時(shí)可能預(yù)示是腫瘤患者。MONO值ROC曲線下的面積為0.629，與腫瘤的發(fā)生有一定關(guān)系，雖然在腫瘤中的診斷價(jià)值較NLR低，但單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高仍預(yù)示腫瘤預(yù)后不良。

綜上所述，NLR、MONO高表達(dá)與腫瘤關(guān)系密切，作為一種便捷、經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)指標(biāo)，在臨床應(yīng)用有較高的價(jià)值。

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