李肖微, 穆婉露, 陳 永, 李惠靜

[哈爾濱工業(yè)大學(xué)(威海) 海洋科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，山東 威海 264209]

三氟甲磺酸銅催化新型苯并惡唑烷衍生物的合成

李肖微, 穆婉露, 陳 永, 李惠靜*

[哈爾濱工業(yè)大學(xué)(威海) 海洋科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，山東 威海 264209]

以三氟甲磺酸銅[Cu(OTf)2]為催化劑，取代鄰氨基苯酚(1a～1g)和取代聯(lián)苯甲酰(2a～2g)為原料，合成了7個(gè)苯并惡唑烷衍生物(3a～3g，其中3b～3g為新化合物)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS(ESI)表征。以3a的合成為例，研究了催化劑、溶劑、催化劑用量、物料比γ[n(1) ∶n(2)]和反應(yīng)溫度對3產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明：在最佳反應(yīng)條件[8 mmol%Cu(OTf)2, 1,2-二氯乙烷為溶劑，1a～1g1.5 mmol,γ=3 ∶1，于70 ℃反應(yīng)10 h]下，3a～3g產(chǎn)率62%～91%。

三氟甲磺酸銅; 催化; 苯并惡唑衍生物; 合成; 條件優(yōu)化

[School of Marine Science and Technology, Harbin Institute of Technology(Weihai), Weihai 264209, China]

多功能雜環(huán)化合物，尤其是含氮雜環(huán)化合物，在中間體合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域扮演了重要角色[1-3]。其中，同時(shí)含有氮原子和氧原子的惡唑烷類化合物可作為合成各種手性化合物的手性助劑[4]和氨基醇的鏈保護(hù)基[5-6]，在不對稱轉(zhuǎn)化和天然產(chǎn)物合成中有較廣泛的應(yīng)用。目前，多種含惡唑烷環(huán)的藥物已成功用于臨床治療，如抗癌前藥多佐唑烷，多西維酸和多沙唑氨基甲酸酯[7-8]。惡唑烷環(huán)還是具有抗腫瘤作用的四氫異喹啉類天然藥物[9](如喹喔啉和四嗪)的重要藥效基團(tuán)，以及作為前體藥物用于改善部分β-氨基醇的藥代動(dòng)力學(xué)[10-12]。此外，惡唑烷衍生物在農(nóng)藥和染料合成中也有一定的應(yīng)用價(jià)值[13-14]。對含惡唑烷骨架化合物合成方法的研究具有現(xiàn)實(shí)意義[15-16]。Yoon等[17-18]報(bào)道了一種通過鐵或銅催化烯烴的不對稱氨羥基化反應(yīng)合成惡唑烷的方法。Zhang等[19]利用偶氮甲基葉立德與羰基化合物的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)合成了惡唑烷。Meng等[20]報(bào)道了一種新的有機(jī)催化策略，在手性配體存在下Pd催化的不對稱脫羧反應(yīng)合成惡唑烷。

Scheme1

本文以Cu(OTf)2為催化劑，取代鄰氨基苯酚(1a～1e,1g)和聯(lián)苯甲酰(2e,2g)為原料，合成了7個(gè)苯并惡唑烷衍生物(3a～3g, Scheme 1)，其中3b～3g為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS(ESI)表征。以3a的合成為例，研究了催化劑、溶劑、催化劑用量、物料比{γ[n(1) ∶n(2)]}和反應(yīng)溫度對3產(chǎn)率的影響。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

BrukerBiospin ADVANCE III 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet 380型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；API 3200型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3g的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中加入1a164 mg(1.5 mmol),2e105 mg(0.5 mmol), 8 mmol%Cu(OTf)2和1,2-二氯乙烷2 mL，于70 ℃反應(yīng)10 h。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得3a86 mg。

用類似的方法合成3b～3g。

3a: 乳白色固體，產(chǎn)率87%;1H NMRδ: 4.80(s, 1H), 6.75(d,J=6.7 Hz, 1H), 6.90(d,J=7.4 Hz, 3H), 7.00(d,J=7.9 Hz, 2H), 7.12(t,J=7.4 Hz, 2H), 7.28(t,J=4.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 85.8, 115.3, 115.5, 120.8, 121.2, 127.2, 127.6, 128.8, 129.5, 138.9,144.1; IRν: 3 898, 3 743, 3 730, 3 708, 3 518, 3 456, 3 401, 3 370, 3 342, 2 959, 2 933, 2 423, 2 361, 2 341, 2 241, 2 204, 2 158, 2 064, 2 040, 2 012, 1 990, 1 607, 1 501, 1 418, 1 292, 1 261, 1 235, 1 169, 1 093, 1 018, 905, 844, 800, 668 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H12NO{[M+H]+}198.091 3, found 198.091 3。

3b: 棕色固體，產(chǎn)率82%;1H NMRδ: 4.75(s, 1H), 6.66(dd,J=14.1 Hz, 9.4 Hz, 3H), 6.97(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.14(t,J=6.9 Hz, 2H), 7.30(s, 1H);13C NMRδ: 86.7, 102.8, 103.0, 103.2, 107.4, 107.7, 115.4, 115.5, 125.3, 127.3, 127.6, 129.1, 138.2, 144.8, 144.9, 156.5, 158.9; IRν: 3 369, 2 971, 2 832, 2 463, 2 183, 1 633, 1 517, 1 488, 1 385, 1 305, 1 276, 1 247, 1 172, 1 143, 1 102, 1 009, 1 005, 969, 905, 842, 785, 782, 744 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H11NOF{[M+H]+}216.081 9, found 216.082 3。

3c: 黃色固體，產(chǎn)率81%;1H NMRδ: 4.81(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.81(s, 2H), 6.90(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.09(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.25(dd,J=12.0 Hz, 4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 85.6, 115.1, 116.6, 120.7, 126.1, 127.4, 127.5, 129.2, 130.5, 138.1, 142.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H11NOCl{[M+H]+}232.052 4, found 232.051 8。

3d: 黃棕色固體，產(chǎn)率62%;1H NMRδ: 2.28(s, 3H), 4.72(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.65(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.79(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.99(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.09(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.23(d,J=7.1 Hz, 1H);13C NMRδ: 21.1, 85.9, 115.6, 116.1, 121.5, 127.4, 127.9, 129.0, 130.9, 139.5, 142.1, 146.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H14NO{[M+H]+}212.107 0, found 212.107 4。

3e: 黃棕色固體，產(chǎn)率68%;1H NMRδ: 2.28(s, 3H), 4.68(s, 1H), 6.63(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.69(d,J=7.9 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 7.00(d,J=7.7 Hz, 2H), 7.10(t,J=7.7 Hz, 2H), 7.26(d,J=14.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 20.8, 86.2, 115.1, 116.0, 121.6, 126.9, 127.1, 127.7, 128.7, 130.4, 139.2, 144.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H13NO{[M+H]+}234.099 7, found 234.099 3。

3f: 黃棕色固體，產(chǎn)率80%;1H NMRδ: 4.67(s, 1H), 6.64(d,J=9.0 Hz, 3H), 6.83(t,J=8.3 Hz, 2H), 6.92～6.95(m, 2H);13C NMRδ: 86.3, 103.1, 103.4, 107.8, 108.0, 114.2, 114.5, 115.6, 115.7, 125.1, 129.5, 129.6, 134.1, 134.1, 144.5, 144.6, 156.6, 159.0, 161.9, 164.4; IRν: 3 357, 2 923, 2 850, 2 362, 2 283, 1 607, 1 509, 1 473, 1 405, 1 305, 1 288, 1 239, 1 164, 1 141, 1 106, 1 018, 1 002, 978, 907, 835, 797, 767, 734 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H10NOF2{[M+H]+}234.072 5, found 234.071 7。

3g: 黃棕色固體，產(chǎn)率91%;1H NMRδ: 4.84(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.81(d,J=9.5 Hz, 4H), 6.88～6.91(m, 2H);13C NMRδ: 85.2, 114.3, 114.5, 115.2, 116.7, 120.9, 126.4, 129.4, 129.5, 130.2, 134.0, 134.0, 142.0, 161.8, 164.3; IRν: 3 336, 2 926, 1 724, 1 607, 1 509, 1 496, 1 409, 1 381, 1 300, 1 277, 1 233, 1 163, 1 118, 1 103, 1 086, 1 019, 997, 949, 924, 908, 837, 797, 733, 694 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H10NOFCl{[M+H]+}250.042 9, found 250.043 3。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件優(yōu)化

(1) 催化劑和溶劑

表1為催化劑和溶劑對3a產(chǎn)率的影響。由表1可見，No.1～No.8為催化劑對產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明：以1,2-二氯乙烷為溶劑，Cu(OTf)2作催化劑時(shí)，產(chǎn)率最高(No.8, 52%)。No.8～No.14為溶劑對產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明，1,2-二氯乙烷作溶劑，產(chǎn)率最高(No.8, 52%)。

表1 催化劑和溶劑對3a產(chǎn)率的影響*

*11.0 mmol,20.5 mmol，于70 ℃反應(yīng)10 h,其余反應(yīng)條件同1.2;a5 mmol%;b2 mL。

表2 催化劑用量對3a產(chǎn)率的影響*Table 2 Effect of catalyst dosage on yield of 3a

*11.0 mmol,20.5 mmol, 1,2-二氯乙烷2 mL，其余反應(yīng)條件同表1。

(2) 催化劑用量

表2為催化劑用量對3a產(chǎn)率的影響。由表2可見，不加催化劑Cu(OTf)2時(shí)，反應(yīng)無法進(jìn)行，隨著Cu(OTf)2用量增加，3a產(chǎn)率呈增高趨勢，催化劑用量為8 mmol%時(shí)，產(chǎn)率最高(No.3, 68%)，繼續(xù)增加催化劑用量，產(chǎn)率反而呈下降趨勢。這是因?yàn)榇呋瘎〤u(OTf)2的用量較少時(shí)，會造成底物反應(yīng)不充分；催化劑Cu(OTf)2的用量過多，副反應(yīng)也會進(jìn)一步增強(qiáng)，主反應(yīng)的競爭優(yōu)勢變?nèi)?，目?biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率降低。因此催化劑的最佳用量為8 mmol%。

(3)γ和反應(yīng)溫度

表3為γ和反應(yīng)溫度對3a產(chǎn)率的影響。No.1～No.4為γ對產(chǎn)率的影響,γ=3 ∶1時(shí)，產(chǎn)率最高(No.3, 85%)。 No.3和No.5～No.8為反應(yīng)溫度對3a產(chǎn)率的影響。反應(yīng)溫度為70 ℃時(shí)，產(chǎn)率最高(No.3, 85%)。

表3 γ和反應(yīng)溫度對3a產(chǎn)率的影響Table 3 Effects of γ and temperature on yield of 3a

*11.0 mmol,20.5 mmol, 1,2-二氯乙烷2 mL, Cu(OTf)28 mmol%,其余反應(yīng)條件同表2。

2.2 底物適應(yīng)性

為研究優(yōu)化后的反應(yīng)條件對反應(yīng)底物的適應(yīng)性，考察了3b～3g的合成情況(Scheme 1)。當(dāng)鄰氨基苯酚芳環(huán)上帶有吸電子基團(tuán)(如F和Cl)，比帶有供電子基團(tuán)(如甲基)的產(chǎn)率要高。當(dāng)鄰氨基苯酚的芳環(huán)上帶有吸電子基團(tuán)，同時(shí)聯(lián)苯甲酰的芳環(huán)上也帶有吸電子基團(tuán)時(shí)，在最優(yōu)條件下反應(yīng)都較容易進(jìn)行，產(chǎn)率較高。因此，該反應(yīng)條件具有良好的底物適應(yīng)性。

以三氟甲磺酸銅[Cu(OTf)2]為催化劑，取代鄰氨基苯酚(1a～1e,1g)和取代聯(lián)苯甲酰(2e,2g)為原料，合成了7個(gè)苯并惡唑烷衍生物(3a～3g，其中3b～3g為新化合物)。在最佳反應(yīng)條件[8 mmol%Cu(OTf)2, 1,2-二氯乙烷為溶劑，1a～1g1.5 mmol,γ=3 ∶1，于70 ℃反應(yīng)10 h]下，3a～3g產(chǎn)率62%～91%。該反應(yīng)具有條件溫和，綠色環(huán)保，操作簡單，底物適應(yīng)性好等特點(diǎn)，為惡唑烷類衍生物的合成提供了一定借鑒。

[1] BARGHILISH A, FARZANEH S, MAMAGHANI M,etal. One-pot,three-component，catalyst-free synthesis of novel derivatives of pyrido-[2,3-d] pyrimidines under ultrasonic irradiations[J].Synthetic Communications,2016,46(14):1209-1214.

[2] PATIL N T, YAMAMOTO Y. Coinage metal-assisted synthesis of heterocycles[J].Chemical Reviews,2008,108(8):3395-3442.

[3] JAKOPIN Z, DOLENC M S. Advances in the chemistry of saccharins:From synthetic novelties towards biologically active compounds[J].Current Medicinal Chemistry,2010,17(7):651-671.

[4] NAKANO H, OKUYAMA Y, KWON E,etal. Chiral oxazolidine catalyst for asymmetric synthesis[J].Heterocycles,2014,89(1):1-26.

[5] PASTOR A, ADAM W, WIRTH T,etal. Diastereoselective reactions of the tiglic acid functionality mediated by oxazolidine chiral auxiliaries:A mechanistic comparison of DMD andm-CPBA epoxidations versus singlet oxygen and PTAD enereactions[J].European Journal of Organic Chemistry,2005,2005(14):3075-3084.

[6] LEE S H, YANG J, HAN T D,etal. Synthesis of 1,3-oxazolidines by copper-catalyzed addition ofacetone and ethyl diazoacetate to imines[J].Tetrahedron Letters,2001,42(20):3487-3490.

[7] BURKHART D J, BARTHEL B L, Post G C,etal. Design,synthesis,and preliminary evaluation of doxazolidinecarbamates as prodrugs activated by carboxylesterases[J].Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(24):7002-7012.

[8] POST G C, BARTHEL B L, BURKHART D J,etal. Doxazolidine,a proposed active metabolite of doxorubicin that cross-links DNA[J].Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(24):7648-7657.

[9] YOTSU-YAMASHITA M, KIM Y H, DUDLEY S C,etal. The structure of zetekitoxin AB,a saxitoxin analog from the Panamanian golden frog Atelopuszeteki:A potent sodium-channel blocker[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(13):4346-4351.

[10] DANIELSSON J, TOOM L, SOMFAI P,etal. 1,3-Dipolar cycloaddition of azomethine ylides to aldehydes:Synthesis of antiα-amino-β-hydroxy esters[J].European Journal of Organic Chemistry,2011,2011(3):607-613.

[11] SEASHORE L B, TORSSELL S, SOMFAI P,etal. Addition of azomethine ylides to aldehydes:Mechanistic dichotomy of differentially substitutedα-imino esters[J].European Journal of Organic Chemistry,2010,2010(20):3927-3933.

[12] GOSSELIN F, ROY A, O SHEAPD,etal. Oxazolidine ring opening and isomerization to (E)-imines:Asymmetric synthesis of aryl-α-fluoroalkyl amino alcohols[J].Organic Letters,2004,6(4):641-644.

[13] PITT W R, PARRY D M, PERRY B G,etal. Heteroaromatic rings of the future[J].Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(9):2952-2963.

[14] ANUMULA R R, KAGGA M, GHANTA M R,etal. Synthesis of new oxazolidinonyl/oxazolidinylcarbazole derivatives forβ-blocking activity[J].Heterocyclic Communications,2007,13(5):187-194.

[15] MICHAELIS D J, ISCHAY M A, YOON T P,etal. Activation ofN-sulfonyloxaziridines using copper(II) catalysts:Aminohydroxylations of styrenes and 1,3-dienes[J].Journal of the American Chemical Society,2008,130(20):6610-6615.

[16] SHAGHAFI M B, GROTE R E, JARVO E R,etal. Oxazolidine synthesis by complementary stereospecific and stereoconvergent methods[J].Organic Letters,2011,13(19):5188-5191.

[17] MICHAELIS D J, ISCHAY M A, YOON T P,etal. Activation ofN-sulfonyl oxaziridines using copper(II) catalysts:Aminohydroxylations of styrenes and 1,3-dienes[J].Journal of the American Chemical Society,2008,130(20):6610-6615.

[18] WILLIAMSON K S, YOON T P. Iron-catalyzed aminohydroxylation of olefins[J].Journal of the American Chemical Society,2010,132(13):4570-4571.

[19] WU X, LI L, ZHANG J,etal. Nickel(II)-catalyzed diastereoselective [3+2] cycloaddition ofN-tosyl-aziridines and aldehydesviaselective carbon-carbon bond cleavage[J].Chemical Communications,2011,47(27):7824-7826.

[20] ZHANG L B, YANG S R, WANGJ Q,etal, A facile preparation and electrochemical properties of nickel based compound graphene sheet composites for supercapacitors[J].Chinese Chemical Letters,2015,26(5):522-528.

Copper(II)Trifluomethanesulfonate-catalyzedSynthesisofNovelBenzoxazolidineDerivatives

LI Xiao-wei, MU Wan-lu, CHEN Yong, LI Hui-jing*

Seven benzoxazolidine derivatives(3a～3g), among them3b～3gwere novel compounds, were synthesized with the substrates of substitutedo-aminophenols(1a～1g) and substituted 1,2-diphenylethane-1,2-dione(2a～2g), using copper(II) trifluoromethanesulfonate as catalyst. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and HR-MS(ESI). The effects of catalyst, solvent, catalyst dosage, mole ratio{γ[n(1) ∶n(2)]} and reaction temperature on yield of3were investigated using synthesis of3aas the template reaction. The results showed that under the optimum reaction conditions[8 mmol% Cu(OTf)2, 1,2-dichloroethane as solvent,1a～1g1.5 mmol,γ=3 ∶1, reaction at 70 ℃ for 10 h], the yield of3a～3gwere 62%～91%.

copper(II) trifluoromethanesulfonate; catalysis; benzoxazolidine derivative; synthesis; optimization

2017-05-16;

2017-10-18

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21272046)

李肖微(1992-)，女，漢族，河南周口人，碩士，主要從事有機(jī)合成的研究。 E-mail: lixiaoweihit@126.com

李惠靜，教授，博士生導(dǎo)師, E-mail: lihuijing@iccas.ac.cn

O626.2

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.12.17113