杜鴻雁, 宋 歌, 董 穎, 魏春明, 王瑞花, 于忠山

(公安部 物證鑒定中心，北京 100038)

地西泮-D5中間體的簡(jiǎn)便合成

杜鴻雁*, 宋 歌, 董 穎, 魏春明, 王瑞花, 于忠山

(公安部 物證鑒定中心，北京 100038)

報(bào)道了一種合成氘代地西泮中間體的新方法。以2-氨基-5-氯苯甲酸為原料，經(jīng)環(huán)化、格氏反應(yīng)、水解、?；h(huán)合等反應(yīng)合成了氘代地西泮中間體7-氯-1,3-二氫-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮雜-2-酮(1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-MS(ESI)確證。1只需經(jīng)一步甲基化反應(yīng)即可合成地西泮-D5。

2-氨基-5-氯苯甲酸; 格氏反應(yīng); 中間體合成; 地西泮-D5

地西泮(Diazepam)，又名安定，化學(xué)名為7-氯-1-甲基-5-苯基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮，是一種重要的苯二氮雜卓類(lèi)中樞神經(jīng)抑制藥，可對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位產(chǎn)生抑制效果[1]，具有鎮(zhèn)靜，抗焦慮、抗癲癇以及中樞性肌肉松弛作用[2-3]。但隨著Diazepam用量增大，臨床表現(xiàn)可由輕度的鎮(zhèn)靜到催眠甚至昏迷。近年來(lái)，因該類(lèi)藥物引發(fā)的投毒、自殺、誤服等刑事案件時(shí)有發(fā)生[4-6]。這對(duì)公安司法鑒定部門(mén)對(duì)涉及該類(lèi)藥物的檢測(cè)提出了較高要求。為了確保檢測(cè)方法的準(zhǔn)確和可靠，需在檢測(cè)時(shí)添加內(nèi)標(biāo)物。地西泮氘代物(2)是該類(lèi)藥物最佳的內(nèi)標(biāo)物[7]。然而，我國(guó)因尚未突破氘代物生產(chǎn)的技術(shù)瓶頸，國(guó)內(nèi)尚無(wú)專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)涉案毒物氘代物的廠家。長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)所用2均依賴進(jìn)口，且國(guó)外進(jìn)口均為地西泮-D5的甲醇溶液，使用不方便。再加上價(jià)格比較昂貴，2的使用受到了較大限制。

2的合成路線主要有以下兩種：1)以N-甲基-4-氯苯胺為原料，經(jīng)傅-克酰基化、酰胺化以及環(huán)化反應(yīng)合成[8]；2)以2-氨基-5-氯苯甲酸(3)為原料，經(jīng)酰胺化、關(guān)環(huán)和甲基環(huán)反應(yīng)合成[9]。采用此類(lèi)合成路線合成2面臨的最大難點(diǎn)在于如何將氘代苯基適時(shí)引入到分子結(jié)構(gòu)中。7-氯-1,3-二氫-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮雜-2-酮(1)是合成2的關(guān)鍵中間體，先合成1可能對(duì)解決合成2時(shí)面臨的氘代苯基引入問(wèn)題具有實(shí)際價(jià)值。

Scheme1

本文以3為原料，經(jīng)環(huán)化反應(yīng)制得6-氯-2-甲基-四氫-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(4);4與氘代苯基溴化鎂發(fā)生格氏反應(yīng)，將氘原子引入N-(2-五氘代苯甲?；?4-氯苯基)乙酰胺(5)中；5在酸性條件下水解制得(2-氨基-5-氯苯基)(五氘代苯基)甲酮(6);6依次經(jīng)?；铜h(huán)化反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，總收率17.3%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-MS(ESI)確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300 MHz型核磁共振儀(CD3Cl為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4的合成[10]

在圓底燒瓶中加入315.0 g(87.4 mmol)和Ac2O 50 mL，回流反應(yīng)1.5 h(TLC監(jiān)控)。減壓蒸除Ac2O(約25 mL)，殘余物靜置析晶，過(guò)濾，濾餅用少量Ac2O洗滌，于55 ℃減壓干燥12 h得白色片狀晶體414.5 g，收率 85%；1H NMRδ: 2.43(s, 3H), 7.44(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.68(dd,J=2.4 Hz, 8.6 Hz, 1H), 8.06(d,J=2.4 Hz, 1H)。

(2)5的合成[10]

在三口瓶中加入鎂條2.5 g，無(wú)水THF 50 mL和碘粒(2粒)，攪拌下滴加氘代溴苯8.8 g的THF(40 mL) 溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)1 h得氘代苯基溴化鎂。

在單口瓶中加入410.0 g和甲苯50 mL，冰浴冷卻至lt;0 ℃，滴加上述現(xiàn)制氘代苯基溴化鎂，滴畢(gt;45 min)，攪拌反應(yīng)30 min；升至室溫，反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至0 ℃，加入6 mol·L-1鹽酸100 mL，攪拌30 min；分液，有機(jī)相用水(2×50 mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析 (洗脫劑:A=PE/EA=6/1,V/V)純化得白色固體5，收率29%。

(3)6的合成[10]

將5溶于乙醇(40 mL)中，加入6 mol·L-1鹽酸40 mL，回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。冰浴冷卻至0 ℃，用氨水調(diào)至pHgt;11，用DCM萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=15/1)純化得黃色固體，用MeOH重結(jié)晶得黃色晶體62.1 g，收率59%;1H NMRδ: 6.91(d,J=8.9 Hz, 1H), 7.18(d,J=2.5 Hz, 1H), 7.23(s, 2H), 7.32(dd,J=2.5 Hz, 8.9 Hz, 1H)。

(4)1的合成[11]

在圓底燒瓶中加入61.5 g和CHCl335 mL，攪拌使其溶解；加入碳酸鈉1.2 g，冰浴冷卻至0 ℃，滴加溴乙酰溴0.8 mL的四氫呋喃 (5 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。加水淬滅反應(yīng)，用氯仿(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和碳酸鈉洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得含中間體7的混合物(M)，無(wú)需純化直接用于下一步反應(yīng)。

將M溶于氯仿(30 mL) 中，轉(zhuǎn)移至封管，加入氨氣的甲醇(40 mL) 溶液，于70 ℃反應(yīng)1～2 h(TLC檢測(cè))。加入適量水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用水(2×50 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=3/1)純化后用石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體11.22 g，收率70%;1H NMRδ: 4.15(s, 2H), 7.19(d,J=2.5 Hz, 1H), 7.28(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.63(dd,J=2.5 Hz, 8.7 Hz, 1H)， 10.67(s, 1H); HR-MS (ESI)m/z: Calcd for C15H7D5N2OCl{[M + H]+}276.095 2, found 276.094 8。

2 結(jié)果與討論

合.成4時(shí)，以3為起始原料，醋酸既作為反應(yīng)物同時(shí)也作為脫水劑。反應(yīng)完畢后，蒸除大部分醋酸，直接降溫析晶，處理步驟比較簡(jiǎn)單。

我們選擇在合成5時(shí)引入氘原子，這主要是由于氘代溴苯成本較低，氘代率高，避免了因部分氘原子發(fā)生氘氫置換而生成非氘代中間體。

合成6時(shí)，我們選用了混合溶劑，回流條件下可以在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)酰胺的水解，分離純化后得黃色晶體。

中間體6與溴乙酰溴反應(yīng)生成中間體 (7);7無(wú)需分離純化可直接在氨氣作用下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成1。值得注意的是，為避免氨氣在加熱條件下?lián)]發(fā)而影響反應(yīng)效果，反應(yīng)需在厚壁耐壓瓶中進(jìn)行。

3 結(jié)論

以廉價(jià)的2-氨基-4-氯苯甲酸(3)為起始原料，合成了地西泮-D5的關(guān)鍵中間體7-氯-1,3-二氫-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮雜-2-酮(1);1經(jīng)一步甲基化反應(yīng)即可合成地西泮-D5。該反具有產(chǎn)物純度高，氘含量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，為氘代地西泮的合成提供了一定參考，具有較好的應(yīng)用前景。

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AConvenientSynthesisofDiazepam-D5Intermediate

DU Hong-yan*, SONG Ge, DONG Ying, WEI Chun-ming, WANG Rui-hua, YU Zhong-shan

(Institute of Forensic Science, Ministry of Public Security, Beijing 100038, China)

A new method for synthesizing deuterium diazepam intermediate was reported. 7-Chloro-5-(d5-phenyl)-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one(1) was synthesizedviathe reaction of cyclization, Grignard reaction, hydrolysis, amidation, etc, using 2-amino-5-chlorobenzoic acid as the starting material. The structure was confirmed by1H NMR and HR-MS(ESI).1could convert into diazepam-D5through methylation reaction.

2-amino-5-chlorobenzoic acid; Grignard reaction; intermediate synthesis; Diazepam-D5

2017-09-28

公安技術(shù)交流計(jì)劃培訓(xùn)項(xiàng)目(2016px08); 科技基礎(chǔ)性工作專(zhuān)項(xiàng)(2015FY111400)

杜鴻雁 (1980-),女，漢族，山西太谷人，博士，研究員，主要從事法庭科學(xué)毒物分析的研究。 E-mail： dhywind@gmail.com

O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.12.17234