陳捷亮 李建華 張小楠 鄔 敏 施碧勝 方 鐘 袁正宏

(復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院教育部/衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200032)

專(zhuān)家簡(jiǎn)介袁正宏,1966年出生,研究員,博士生導(dǎo)師。1985年畢業(yè)于江蘇南通醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系本科,1993年獲上海醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。1995—1996年獲歐共體居里獎(jiǎng)學(xué)金在英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院圣瑪麗醫(yī)院進(jìn)修丙型肝炎病毒分子生物學(xué);1999、2002年作為高級(jí)訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者分別在美國(guó)Washington University (St Louis)及Rockefeller University進(jìn)行HCV分子生物學(xué)及RNA-蛋白相互作用的研究工作。現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)黨委副書(shū)記,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系主任,教育部/衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。為國(guó)家杰出青年基金獲得者,國(guó)家973基礎(chǔ)研究計(jì)劃首席科學(xué)家,曾獲 973計(jì)劃先進(jìn)個(gè)人、全國(guó)高等學(xué)校優(yōu)秀骨干教師、教育部首屆“青年教師獎(jiǎng)”等榮譽(yù),入選上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才和國(guó)家“百千萬(wàn)人才計(jì)劃”。任中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八屆醫(yī)學(xué)病毒學(xué)分會(huì)主任委員,國(guó)家傳染病防治重大專(zhuān)項(xiàng)病毒性肝炎項(xiàng)目責(zé)任專(zhuān)家組副組長(zhǎng),國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)學(xué)科評(píng)議組成員等。

20多年來(lái)主要針對(duì)病原生物引起傳染病的臨床問(wèn)題開(kāi)展轉(zhuǎn)化型應(yīng)用基礎(chǔ)研究,近十年重點(diǎn)對(duì)肝炎病毒與天然免疫重要組分干擾素相互作用的新機(jī)制及治療新策略進(jìn)行系統(tǒng)研究,揭示了乙肝病毒通過(guò)表面抗原和多聚酶影響機(jī)體天然免疫系統(tǒng)作用的新機(jī)制;提出了新的IFN-α抑制HBV復(fù)制機(jī)制和抗病毒策略;找到了與干擾素初期療效相關(guān)miRNA分子,為選擇合適患者進(jìn)行干擾素個(gè)體化治療、提高療效和研制新型抗病毒藥物提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù);同時(shí)開(kāi)展新發(fā)傳染病病原監(jiān)測(cè)的研究,全球首次鑒定到H7N9病毒并進(jìn)行了耐藥特征及檢測(cè)方法的研究工作,有力保障了人民健康和社會(huì)穩(wěn)定。已發(fā)表SCI論文80余篇,他引總數(shù)逾2 000次,尤其在NewEnglJMed,Lancet,NatImmunol,JClinInvest,Hepatology,JVirol,JBiolChem和JImmunol等國(guó)際著名學(xué)術(shù)刊物發(fā)表重要及系統(tǒng)性論文,已經(jīng)獲得4項(xiàng)國(guó)家專(zhuān)利授權(quán),作為負(fù)責(zé)人和骨干曾獲教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)和二等獎(jiǎng)、國(guó)家自然科學(xué)三等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、衛(wèi)生部和上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)等。

上海醫(yī)學(xué)院創(chuàng)建90周年寄語(yǔ)慶九十祝輝煌 望百年圓夢(mèng)想

乙型肝炎病毒與Ⅰ型干擾素系統(tǒng)相互作用新機(jī)制及治療新策略的研究

陳捷亮 李建華 張小楠 鄔 敏 施碧勝 方 鐘 袁正宏△

(復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院教育部/衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 200032)

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重要疾病之一,迄今尚無(wú)治愈藥物。干擾素(interferon,IFN)由于HBeAg/HBsAg血清轉(zhuǎn)換清除率較高、獲得療效后復(fù)發(fā)率低,成為臨床抗乙肝病毒藥物之一,但由于僅約20%～40%的患者對(duì)IFN有較好應(yīng)答,其臨床應(yīng)用受到很大阻礙。鑒于此,國(guó)內(nèi)外學(xué)者近年來(lái)利用體外HBV復(fù)制感染細(xì)胞模型及動(dòng)物模型與臨床乙型肝炎患者隊(duì)列,采用多種研究手段,一方面研究IFN及IFN誘導(dǎo)的細(xì)胞基因在抗HBV及信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的作用及新機(jī)制,另一方面研究HBV復(fù)制和蛋白表達(dá)對(duì)天然免疫信號(hào)通路、IFN誘生和抗病毒效應(yīng)的影響,同時(shí)以此為基礎(chǔ)探索優(yōu)化干擾素治療及治愈慢性乙肝的新型措施和手段。本文重點(diǎn)介紹了作者所在課題組的研究工作,并對(duì)未來(lái)發(fā)展提出了展望。

乙肝病毒; 干擾素; 抗病毒機(jī)制; 病毒拮抗逃逸; 新型治療策略

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝病毒,是一種嗜肝DNA病毒。HBV持續(xù)感染導(dǎo)致的慢性疾病是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重要疾病之一。近年來(lái)雖然隨著乙肝疫苗接種的推行,已經(jīng)大大降低了易感人群尤其是新生兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn),但據(jù)統(tǒng)計(jì)全球仍有約2.4億HBV慢性感染者,其中我國(guó)逾0.9 億,并且每年有近百萬(wàn)人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌等肝臟疾病。

目前用于治療慢性乙肝病毒感染的藥物有核苷(酸)類(lèi)似物和干擾素(interferon,IFN)[1],核苷(酸)類(lèi)似物通過(guò)抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的作用能顯著降低血清病毒載量,但因不直接抑制乙肝表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)等病毒抗原的表達(dá),及不能有效靶向HBV轉(zhuǎn)錄復(fù)制的模板即共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA),大多數(shù)患者需長(zhǎng)期乃至終身服藥,易出現(xiàn)耐藥病毒株且停藥后HBV復(fù)制水平極易反彈;干擾素是一種兼具直接抗病毒效應(yīng)和間接免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子,根據(jù)所結(jié)合受體的不同,IFNs目前被分為Ⅰ(IFN-α和IFN-β等)、Ⅱ(IFN-γ)和Ⅲ型(IFN-λ),其中IFN-α已被廣泛用于臨床治療乙型肝炎。與核苷類(lèi)藥物相比,IFN-α由于其 HBeAg/HBsAg血清轉(zhuǎn)換率相對(duì)較高,不易發(fā)生病毒變異,且持續(xù)應(yīng)答率高而停藥復(fù)發(fā)率低,使得大量患者獲益:或痊愈,或延長(zhǎng)了壽命,或改善了生活質(zhì)量。盡管如此,由于IFN-α的不良反應(yīng)和給藥形式復(fù)雜,且僅約20%～40%的患者對(duì)IFN治療有較好應(yīng)答(治療48周HBeAg轉(zhuǎn)陰)[2-3],患者依從性不高,其臨床治療應(yīng)用仍受到很大的阻礙。因此,有必要加強(qiáng)對(duì)干擾素與乙肝病毒及其感染相互作用的基礎(chǔ)理論和基于臨床治療實(shí)踐的研究,以進(jìn)一步提高干擾素的臨床應(yīng)用價(jià)值。

鑒于此,國(guó)內(nèi)外學(xué)者包括本研究組十多年來(lái)利用HBV體外病毒復(fù)制和感染細(xì)胞模型、動(dòng)物模型及臨床乙型肝炎患者隊(duì)列,采用從分子生物學(xué)到免疫學(xué)的多種研究手段,一方面研究干擾素及干擾素誘導(dǎo)的細(xì)胞基因在抗HBV及信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的作用及新機(jī)制,另一方面研究HBV基因復(fù)制和蛋白表達(dá)對(duì)天然免疫信號(hào)通路,干擾素誘生和抗病毒效應(yīng)的影響,并以此為基礎(chǔ)探索優(yōu)化干擾素治療及新型治愈慢性乙肝的措施和手段。

Ⅰ型干擾素抑制乙肝病毒復(fù)制的新機(jī)制一般認(rèn)為IFN-α通過(guò)作用于相應(yīng)的IFN受體,激活JAK-STAT信號(hào)通路,進(jìn)而誘導(dǎo)大量IFN誘導(dǎo)基因(IFN stimulating genes,ISGs)的表達(dá),從而發(fā)揮抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用[4]。但目前對(duì)抑制HBV相關(guān)的ISGs及IFN的作用機(jī)制仍所知甚少,這直接阻礙了人們開(kāi)發(fā)特異性提升IFN療效、降低IFN不良反應(yīng)的方法。

通過(guò)芯片和多種分子生物學(xué)手段,本研究組在國(guó)內(nèi)外首次提出和證實(shí)IFN可通過(guò)誘導(dǎo)天然免疫系統(tǒng)的重要接頭分子MyD88蛋白的表達(dá)發(fā)揮抗HBV作用[5],進(jìn)一步研究表明MyD88的主要作用機(jī)制為通過(guò)激活NF-κB信號(hào)、降低病毒前基因組RNA(pre-genomic RNA,pgRNA)的穩(wěn)定性和亞基因組RNA的出核而發(fā)揮抗HBV作用[6-7]。此外,還發(fā)現(xiàn)DNA依賴(lài)的IFN調(diào)節(jié)因子激活蛋白(DAI)具有抗乙肝抗病毒活性,其可以下調(diào)HBV RNA,復(fù)制中間體DNA以及e、s抗原水平,與激活NF-κB的活性相關(guān)但不依賴(lài)于它對(duì)IFN的誘導(dǎo)產(chǎn)生[8]。

鑒于HBV在肝細(xì)胞中可通過(guò)多種機(jī)制對(duì)抗干擾素的抗病毒作用,本研究組創(chuàng)新性地提出IFN-α可能通過(guò)肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體(exosomes)抑制肝細(xì)胞中HBV復(fù)制的假設(shè)。通過(guò)一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)IFN-α可作用于肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞,大量上調(diào)抗病毒分子的表達(dá),然后肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌外泌體可把抗病毒分子轉(zhuǎn)移至肝細(xì)胞,從而恢復(fù)其在肝細(xì)胞中的抗HBV活性[9]。通過(guò)這種外泌體介導(dǎo)的抗病毒分子細(xì)胞間轉(zhuǎn)移的方式,IFN-α在病毒具有很強(qiáng)拮抗能力的條件下仍然能控制病毒感染。并且外泌體通過(guò)類(lèi)似的方式在體內(nèi)參與了IFN-α控制其他病毒感染,比如丙型肝炎病毒、鼠肝炎病毒、腺病毒等,提示外泌體介導(dǎo)的抗病毒分子的轉(zhuǎn)移是IFN-α發(fā)揮抗病毒作用的普適機(jī)制。

上述研究結(jié)果一方面揭示了IFN-α通過(guò)作用于肝細(xì)胞抑制HBV復(fù)制的新機(jī)制,另一方面發(fā)現(xiàn)外泌體可作為一種全新的抗病毒活性傳遞介質(zhì)介導(dǎo)干擾素抗病毒作用,這既拓展和豐富了IFN-α的抗病毒理論,還提出了固有免疫介導(dǎo)的抗病毒活性具有細(xì)胞間傳遞性這一新概念,可能為優(yōu)化臨床治療方案、研制新型抗病毒藥物提供理論依據(jù)。

HBV拮抗并逃逸Ⅰ型IFN系統(tǒng)的新機(jī)制大量研究證實(shí)病毒經(jīng)長(zhǎng)期演化發(fā)展出了多種干預(yù)干擾素及其信號(hào)通路關(guān)鍵環(huán)節(jié)的策略,由此有利于病毒建立和維持感染[10]。20世紀(jì)80年代聞?dòng)衩吩菏堪l(fā)現(xiàn)乙肝患者血漿白細(xì)胞誘生干擾素的能力減弱[11],但不清楚其詳細(xì)機(jī)制。本研究組證實(shí)慢乙肝患者外周血中的干擾素生成專(zhuān)職細(xì)胞——漿樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC)分泌IFN-α的功能受損,且HBV編碼的表面抗原HBsAg在抑制TLR9介導(dǎo)的pDC IFN-α產(chǎn)生方面扮演了重要角色[12],其機(jī)制為HBsAg可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌IL-10和TNF-α同時(shí)下調(diào)pDCs上的TLR9表達(dá)水平[13]。除對(duì)干擾素誘生產(chǎn)生影響,本組也發(fā)現(xiàn)HBsAg對(duì)其他抗病毒相關(guān)炎性因子如IL-12的產(chǎn)生及HBV特異性T細(xì)胞的激活有影響[14-16]。上述結(jié)果提示了HBsAg這一在HBV感染中大量持續(xù)表達(dá)的病毒抗原,具有干擾宿主抗HBV免疫的作用,揭示了其與慢乙肝持續(xù)感染及難以治愈的密切關(guān)聯(lián)。

一般認(rèn)為肝細(xì)胞是HBV復(fù)制的場(chǎng)所,同時(shí)也是干擾素發(fā)揮效應(yīng)的靶細(xì)胞。本研究組提出HBV可能通過(guò)抑制肝細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別通路及干擾素的合成和效應(yīng)通路而拮抗干擾素的抗病毒作用。研究發(fā)現(xiàn)HBV編碼的多聚酶蛋白(polymerase,Pol)可與宿主分子DDX3相互作用,對(duì)RIG-I和TLR-3介導(dǎo)的IFN-β誘生發(fā)揮抑制作用[17];此外,還發(fā)現(xiàn)HBV Pol通過(guò)與病毒DNA識(shí)別通路的重要接頭分子STING結(jié)合,抑制其泛素化修飾從而抑制Ⅰ型干擾素的誘生[18];另一方面,HBV Pol被發(fā)現(xiàn)還具有抑制IFN-α抗病毒效應(yīng)和IFN-α誘導(dǎo)的干擾素刺激基因MyD88產(chǎn)生的作用[19],機(jī)制包括Pol通過(guò)與宿主激酶分子PKC-δ和核漿運(yùn)輸?shù)鞍譏mportin-α5結(jié)合,干擾STAT1分子的727位絲氨酸磷酸化及STAT1、STAT2分子的核漿轉(zhuǎn)位,其中轉(zhuǎn)錄因子STAT1入核抑制在IFN-α體外處理的慢乙肝患者肝穿標(biāo)本中得到證實(shí)[20];進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),HBV復(fù)制過(guò)程中所產(chǎn)生的剪接體含量多少與干擾素治療應(yīng)答效果好壞呈顯著負(fù)相關(guān),其機(jī)制與HBV剪接體RNAs所編碼的部分特定剪接體相關(guān)蛋白具有類(lèi)似Pol的拮抗IFN效應(yīng)通路的結(jié)構(gòu)域有關(guān)[21]。

綜上,據(jù)本研究組在細(xì)胞、動(dòng)物模型和患者不同層面發(fā)現(xiàn)的結(jié)果提示,HBV在長(zhǎng)期演化過(guò)程中建立了拮抗并逃逸IFN系統(tǒng)的策略,分別針對(duì)免疫細(xì)胞和肝細(xì)胞中干擾素誘生和抗病毒效應(yīng)等多個(gè)環(huán)節(jié)。這為HBV逃逸干擾素抗病毒作用、建立慢性感染及慢性乙肝感染者對(duì)IFN-α治療不敏感等現(xiàn)象提供了分子機(jī)制上的解釋。同時(shí),這些研究提示逆轉(zhuǎn)病毒對(duì)干擾素誘生和效應(yīng)通路的抑制可望為優(yōu)化臨床治療方案、研制新型抗病毒藥物提供理論依據(jù)[22-24]。

干擾素個(gè)性化治療標(biāo)志物及新型抗病毒策略如前所述,雖然對(duì)干擾素在清除HBV過(guò)程中的角色以及HBV的拮抗策略已有了許多新的認(rèn)識(shí),而如何提升優(yōu)化干擾素對(duì)于HBV的抗病毒效應(yīng)逐漸成為了人們研究的新課題。本研究組在深入了解干擾素抗乙型肝炎病毒及病毒逃逸機(jī)制的基礎(chǔ)上研制了HBV感染個(gè)性化診斷手段,并探索了新型抗HBV策略。

由于干擾素治療乙肝應(yīng)答率低、不良反應(yīng)大且治療費(fèi)用較高,為找尋治療前預(yù)測(cè)干擾素治療效果的方法,本研究組通過(guò)對(duì)乙肝患者血漿miRNA表達(dá)譜分析,找到了11個(gè)與干擾素治療慢性乙肝療效相關(guān)的miRNA分子,預(yù)測(cè)靈敏度達(dá)到73.3%,特異度達(dá)到75%。如將miRNA模型與其他宿主因素(如ALT)結(jié)合,總體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率能進(jìn)一步提高[25]。為探索聯(lián)合治療的新策略,對(duì)不同組合細(xì)胞因子作用下IFN誘導(dǎo)的細(xì)胞基因尤其是抗病毒效應(yīng)基因表達(dá)變化進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)IFN-α和IFN-γ聯(lián)合使用抑制病毒復(fù)制的作用明顯增加,并發(fā)現(xiàn)IRF-1在控制和加強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮關(guān)鍵作用[26]。

為打破HBV編碼蛋白介導(dǎo)的對(duì)IFN抗病毒效應(yīng)的抑制及探索干預(yù)HBV宿主細(xì)胞核內(nèi)所儲(chǔ)存HBV基因組DNA的新策略,本研究組設(shè)計(jì)了針對(duì)HBV DNA序列的TALE核酸酶(TALEN),在細(xì)胞和小鼠模型實(shí)驗(yàn)均證實(shí)HBV特異性的TALEN不僅可抑制HBV抗原標(biāo)志物HBsAg和HBeAg的產(chǎn)生,而且可部分降低核內(nèi)cccDNA的含量及使cccDNA特定位點(diǎn)發(fā)生突變進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄失活,同時(shí)其與IFN等乙肝治療藥物聯(lián)用可進(jìn)一步降低pgRNA水平和cccDNA含量[27]。與TALEN類(lèi)似的是,隨著CRISPR/Cas9技術(shù)的飛速發(fā)展,其也被嘗試用于靶向HBV基因組DNA[28],但體內(nèi)投遞方式和安全性等方面有待進(jìn)一步研究和評(píng)估。此外,本組通過(guò)比較不同肝細(xì)胞株內(nèi)干擾素誘生和效應(yīng)通路,發(fā)現(xiàn)部分肝細(xì)胞株干擾素誘生及反應(yīng)性存在缺陷[29-30],而使用可顯著激活干擾素誘生基因表達(dá)的特定IFN-α亞型具有更好地抑制HBV基因復(fù)制和抗原表達(dá)的作用[30]。上述研究為臨床上發(fā)展HBV感染的個(gè)體化診斷手段、研制新型治療策略和方案等提供了理論基礎(chǔ)和技術(shù)支撐。

干擾素已經(jīng)發(fā)現(xiàn)60年,應(yīng)用于乙型肝炎治療已有近30的歷史。本研究組圍繞HBV和宿主干擾素系統(tǒng)相互作用機(jī)制這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題,通過(guò)一系列連續(xù)性的研究,多角度多層面地闡明了干擾素抗乙肝病毒及乙肝病毒逃逸干擾素系統(tǒng)新的分子機(jī)制,同時(shí)基于此提出了提升干擾素抗病毒效應(yīng)及優(yōu)化、指導(dǎo)干擾素治療的新方法和新策略(圖1)。鑒于近年來(lái)我們組與國(guó)內(nèi)外其他研究組發(fā)現(xiàn)干擾素對(duì)于cccDNA,這一HBV持續(xù)感染和難以治愈的核心,不僅可通過(guò)表觀機(jī)制抑制其轉(zhuǎn)錄活性[31-32],還可通過(guò)誘生胞嘧啶脫氨酶APOBEC3A對(duì)其進(jìn)行非殺細(xì)胞式降解清除[33-34],同時(shí)結(jié)合新型HBV研究模型[35-36]、本研究組建立的cccDNA原位檢測(cè)[37]和HBV轉(zhuǎn)錄調(diào)控[38-39]等技術(shù)手段的創(chuàng)新與理論認(rèn)知的發(fā)展[40],我們有理由相信對(duì)乙肝病毒與干擾素系統(tǒng)相互作用新機(jī)制的研究將進(jìn)一步深入,從而為揭示HBV持續(xù)感染的關(guān)鍵分子機(jī)制,為優(yōu)化臨床治療方案及研制新型抗HBV策略、藥物,進(jìn)而為最終實(shí)現(xiàn)乙肝治愈提供助力。

圖1乙肝病毒與I型干擾素相互作用新機(jī)制及策略模式圖
Fig1InterplaybetweenhepatitisBvirusandtypeⅠinterferon:fromnewmechanismstonoveltreatmentstrategies

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InterplaybetweenhepatitisBvirusandthetypeⅠinterferonsystemandnewtherapeuticstrategies

CHEN Jie-liang, LI Jian-hua, ZHANG Xiao-nan, WU Min,SHI Bi-sheng, FANG Zhong, YUAN Zheng-hong△

(MoE/MoHKeyLaboratoryMedicalMolecularVirology,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Hepatitis B virus (HBV) infection has been one of the most important public health problems,however,no complete cure is currently available.Although interferon (IFN)-α has been clinically used as a drug for chronic hepatitis B therapy because of its advantages including a higher rate of HBsAg/HBeAg seroconversion and a lower rate of recurrence after cessation of treatment,only 20%-40% of patients respond well to IFN therapy,thus hampering its clinical application.In recent years,based on theinvitroHBV replication and infection cell models,animal models and patient cohort with hepatitis B and by using a variety of methods,studies have been made.On the one hand,to identify new mechanisms underlying the IFN- and IFN-induced genes-mediated anti-HBV activities and signaling transduction,on the other hand,to reveal the effect and mechanisms of HBV replication and viral proteins in regulating the innate immune signaling pathways and IFN induction and antiviral action,based on which new strategies and approaches for optimization of IFN-based therapy and for a HBV cure have been further explored.This review mainly introduces the research findings of author’s group and the future development is prospected.

HBV; IFN; antiviral mechanisms; viral antagonism and evasion; novel therapeutic strategies

R373.2+1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.016

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展(973)計(jì)劃(2012CB519000),國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)課題(2008ZX10002006,2012ZX10002007),國(guó)家自然科學(xué)基金(30425041,30900062,31200129)

△Corresponding author E-mail:zhyuan@shmu.edu.cn

*ThisworkwassupportedbythetheNationalProgramonKeyBasicResearchProjectofChina(2012CB519000),NationalScienceandTechnologyMajorProjectoftheMinistryofScienceandTechnologyofChina(2008ZX10002006,2012ZX10002007),andtheNationalNaturalScienceFoundationofChina(30425041,30900062,31200129).

2017-10-14;編輯:張秀峰)