周雨青 馬 蘭
(復(fù)旦大學(xué)藥理研究中心 上海 200032)
專家簡(jiǎn)介馬蘭,復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院院長(zhǎng),教育部長(zhǎng)江學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃特聘教授。何梁何利科技進(jìn)步獎(jiǎng)、國(guó)家杰出青年基金獲得者、科技部973計(jì)劃“阿片類物質(zhì)精神依賴的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制”(2009—2013年)、“精神活性物質(zhì)成癮記憶的形成和消除”(2015—2019年)項(xiàng)目首席科學(xué)家、國(guó)家自然科學(xué)基金委“精神藥物成癮和記憶機(jī)制”創(chuàng)新研究群體帶頭人?,F(xiàn)任中國(guó)生理學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)、中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)常務(wù)理事、SciRep等刊物編委。主要研究方向?yàn)樗幬锍砂a和記憶機(jī)制,近年來(lái)主要研究工作包括:發(fā)現(xiàn)阿片類藥物調(diào)控基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)途徑和β抑制蛋白的核信使新功能;發(fā)現(xiàn)藥物成癮的跨代遺傳,揭示覓藥動(dòng)機(jī)強(qiáng)化的表觀遺傳機(jī)制;揭示G蛋白偶聯(lián)受體激酶不依賴于其激酶活性的新作用模式及其在學(xué)習(xí)記憶中的作用;發(fā)現(xiàn)成癮記憶再鞏固并不依賴于G蛋白,提出記憶再鞏固的偏向性假說(shuō)。上述研究結(jié)果發(fā)表在Cell、NatCommu等刊物上,先后獲得國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)兩項(xiàng)、省部級(jí)科技一等獎(jiǎng)多項(xiàng)。
上海醫(yī)學(xué)院創(chuàng)建90周年寄語(yǔ)深耕醫(yī)苑九十載,桃李芬芳自成蹊;繼往開來(lái)從頭躍,擊楫中流亦爭(zhēng)先。
精神活性物質(zhì)成癮記憶的機(jī)制研究
周雨青 馬 蘭△
(復(fù)旦大學(xué)藥理研究中心 上海 200032)
精神活性物質(zhì)濫用已成為全球性的醫(yī)療、社會(huì)問(wèn)題。成癮記憶的本質(zhì)是一種以精神活性物質(zhì)引起的基因表達(dá)和神經(jīng)突觸可塑性改變?yōu)榛A(chǔ)的病理性記憶。本文主要介紹近年國(guó)內(nèi)外相關(guān)的研究成果。
精神活性物質(zhì); 成癮記憶; 神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制
精神活性物質(zhì)成癮是一種以強(qiáng)迫性用藥為特征的慢性復(fù)發(fā)性腦疾病,引起嚴(yán)重的公共健康和社會(huì)問(wèn)題。成癮記憶的本質(zhì)是一種以精神活性物質(zhì)引起的神經(jīng)突觸可塑性改變?yōu)榛A(chǔ)的病理性記憶。如何消除成癮者對(duì)毒品持久的、難以消除的記憶是防治成癮的關(guān)鍵。對(duì)成癮記憶形成及其消除機(jī)制的研究,是國(guó)家的重大需求,不僅具有重大應(yīng)用價(jià)值,也是腦科學(xué)基礎(chǔ)研究的重要前沿和重大科學(xué)問(wèn)題。
近年來(lái),國(guó)內(nèi)外對(duì)精神活性物質(zhì)成癮記憶的機(jī)制進(jìn)行了深入研究,取得了一系列進(jìn)展。
成癮記憶相關(guān)神經(jīng)元的識(shí)別和功能藥物成癮的本質(zhì)被認(rèn)為是一種持久的難以消退的藥物-環(huán)境線索關(guān)聯(lián)性的病理性記憶。現(xiàn)有的記憶理論假說(shuō)指出,記憶形成時(shí)激活的神經(jīng)元參與記憶的提取過(guò)程,可能是記憶編碼的細(xì)胞機(jī)制,被稱為記憶的痕跡[1]。是否可以通過(guò)標(biāo)記藥物成癮這種病理性記憶的記憶痕跡并操控其活性進(jìn)行重編碼,進(jìn)而改變?cè)摬±硇杂洃??通過(guò)使用c-fos驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠,結(jié)合光遺傳學(xué)方法,實(shí)現(xiàn)操控小鼠雙側(cè)海馬記憶痕跡細(xì)胞的活性。進(jìn)行條件位置偏愛訓(xùn)練并標(biāo)記可卡因獎(jiǎng)賞記憶的痕跡后,在一個(gè)全新的環(huán)境中激活可卡因獎(jiǎng)賞記憶痕跡,同時(shí)給予足底電擊,使得小鼠對(duì)可卡因偏愛程度降低,同時(shí)小鼠恐懼反應(yīng)增強(qiáng),該研究證實(shí)了對(duì)于可卡因獎(jiǎng)賞記憶痕跡的操控后,小鼠的獎(jiǎng)賞記憶被重編碼為恐懼記憶。經(jīng)過(guò)可卡因偏愛記憶的消退訓(xùn)練后,以強(qiáng)迫游泳作為應(yīng)激刺激,小鼠也沒(méi)有表現(xiàn)出對(duì)可卡因的偏愛。用可卡因藥物點(diǎn)燃進(jìn)行的記憶重建也明顯受損。因此,海馬DG區(qū)存在可卡因獎(jiǎng)賞記憶痕跡,人為操控其記憶痕跡可以重編碼可卡因獎(jiǎng)賞記憶,進(jìn)而破壞了原有的藥物獎(jiǎng)賞記憶。另外,在杏仁核腦區(qū)也發(fā)現(xiàn)了可卡因記憶痕跡神經(jīng)元,抑制該類神經(jīng)元活性導(dǎo)致可卡因獎(jiǎng)賞記憶的提取受損[2]。藥物成癮的記憶痕跡神經(jīng)元的基因轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生顯著變化,導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的異??赡芎统砂a記憶的病態(tài)存在密不可分。
流行病學(xué)調(diào)查顯示,可卡因依賴病史會(huì)增加后代可卡因依賴的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。研究人員采用模擬人類覓藥行為的自給藥模型進(jìn)行了成癮繼代遺傳的相關(guān)研究。根據(jù)大鼠在自給藥中獲藥量和動(dòng)機(jī)的不同進(jìn)行量化評(píng)分,將其分為成癮組和非成癮組,觀察其后代對(duì)可卡因成癮的易感性。實(shí)驗(yàn)證明,具有較高可卡因獲藥量和覓藥動(dòng)機(jī)的大鼠可將成癮易感性傳遞至F1、F2代。這種可繼代遺傳的表型是后天獲得的,依賴于親代的高覓藥動(dòng)機(jī)。這提示后天獲得的表觀遺傳學(xué)修飾可能對(duì)可卡因成癮的繼代遺傳起著重要作用。對(duì)F0、F1代精子進(jìn)行了甲基化測(cè)序后,找到了一些可以保持的精子甲基化修飾改變。這些改變主要發(fā)生在發(fā)育相關(guān)的基因啟動(dòng)子區(qū),且受到特定轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。這些結(jié)果提示,親代可卡因藥物成癮可能通過(guò)表觀遺傳學(xué)機(jī)制對(duì)后代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)行重構(gòu),使其具備了高的覓藥動(dòng)機(jī)[5]。
成癮記憶的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和可塑性
腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng) β-腎上腺素能受體主要通過(guò)其下游G蛋白依賴和β-arrestin依賴的方式分別激活下游信號(hào)通路[6-8],尤其是β-arrestin的作用逐漸被重視,該蛋白分子的功能不僅僅能介導(dǎo)受體的內(nèi)吞,更為重要的是能獨(dú)立介導(dǎo)受體下游信號(hào)分子的激活。過(guò)去的假說(shuō)認(rèn)為β-腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)通過(guò)G蛋白偶聯(lián)的信號(hào)通路參與記憶形成[9]。研究發(fā)現(xiàn)可卡因CPP記憶的再鞏固依賴于腦內(nèi)β-腎上腺素受體下游β-arrestin 2依賴的信號(hào)通路,并非G蛋白偶聯(lián)的信號(hào)通路。β-腎上腺素受體的非選擇性拮抗劑propranolol能抑制可卡因條件位置偏愛記憶的再鞏固,而G蛋白偏向性β-腎上腺素受體的拮抗劑carvedilol對(duì)該記憶的再鞏固未見明顯抑制,提示β-腎上腺素受體下游G蛋白依賴的信號(hào)通路不參與可卡因獎(jiǎng)賞記憶的再鞏固,而可能是β-arrestin介導(dǎo)的信號(hào)通路的激活參與其中。β-arrestin2基因敲除小鼠表現(xiàn)出可卡因獎(jiǎng)賞記憶再鞏固的明顯缺陷,該基因敲除小鼠也表現(xiàn)出其他記憶再鞏固的損傷,如物體辨別記憶,空間記憶,恐懼記憶的再鞏固。研究結(jié)果表明β-arrestin 2偏向性腎上腺素受體信號(hào)通路在調(diào)控可卡因獎(jiǎng)賞記憶再鞏固中的關(guān)鍵性作用[10]。
多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng) 多巴胺調(diào)控藥物獎(jiǎng)賞行為的是重要的神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺能神經(jīng)元根據(jù)大腦活動(dòng)需要釋放多巴胺,同時(shí)又利用多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter protein,DAT)作為“回收泵”將釋放出去的多巴胺予以回收,調(diào)節(jié)細(xì)胞外多巴胺濃度。研究發(fā)現(xiàn)敲除Vav2基因可以抑制可卡因引起的行為敏化,深入研究發(fā)現(xiàn),Vav2能夠通過(guò)調(diào)節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體在質(zhì)膜的分布,從而顯著改變多巴胺“回收泵”系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)效率。如Vav2基因被敲除,“回收泵”功能異常提升,導(dǎo)致大腦伏隔核多巴胺的含量明顯升高。為了尋找控制多巴胺“回收泵”的“開關(guān)”,利用分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)手段篩選到膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子GDNF的受體Ret。研究結(jié)果顯示,GDNF和Ret可以作為撥動(dòng)和調(diào)節(jié)多巴胺“回收泵”的“開關(guān)”而起作用。當(dāng)這套“開關(guān)”失靈(如Ret基因被敲除)的時(shí)候,動(dòng)物呈現(xiàn)類似于Vav2基因敲除小鼠的表現(xiàn)。DAT細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)異常抑制可卡因獎(jiǎng)賞記憶的形成,提示GDNF/Ret/Vav2信號(hào)通路對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)機(jī)制及其在可卡因成癮記憶形成中的作用[11]。
研究表明,嗎啡對(duì)VTA-DA神經(jīng)元突觸前谷氨酸釋放有增加作用[12-13]。采用電生理結(jié)合光遺傳學(xué)及藥理學(xué)的方法,研究嗎啡增加VTA-DA神經(jīng)元突觸前谷氨酸釋放的作用機(jī)制,結(jié)果表明,VTA內(nèi)的GABA能神經(jīng)元對(duì)DA神經(jīng)元突觸前谷氨酸能輸入具有緊張性抑制作用,該作用由突觸前GABAB受體所介導(dǎo),嗎啡通過(guò)抑制GABA能神經(jīng)元進(jìn)而對(duì)DA神經(jīng)元突觸前谷氨酸能輸入產(chǎn)生去抑制效應(yīng),導(dǎo)致DA神經(jīng)元突觸前谷氨酸釋放增加,從而使DA神經(jīng)元興奮性增強(qiáng);進(jìn)一步采用腦區(qū)微量注射技術(shù)研究上述局部神經(jīng)環(huán)路在嗎啡影響大鼠自發(fā)行為(locomotion)活動(dòng)中的意義,發(fā)現(xiàn)VTA局部腦區(qū)給予突觸前GABAB受體拮抗劑可以取消嗎啡誘導(dǎo)增加的大鼠自發(fā)活動(dòng)。上述結(jié)果證明,嗎啡對(duì)突觸前谷氨酸釋放的去抑制作用是導(dǎo)致嗎啡誘導(dǎo)增加VTA-DA神經(jīng)元放電和相關(guān)行為的主要原因[14]。
谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng) 條件位置性厭惡(conditioned place preference,CPA)實(shí)驗(yàn)行為學(xué)模型用以模擬分析環(huán)境線索與藥物戒斷記憶提取之間關(guān)聯(lián)的建立。研究發(fā)現(xiàn)杏仁核基底外側(cè)部(basolateral amygdala,BLA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)核部和殼部、海馬CA1等腦區(qū)的c-Fos蛋白表達(dá)在環(huán)境相關(guān)藥物戒斷記憶提取組相比生理鹽水提取組有顯著性的增加,而前邊緣皮質(zhì)(prelimic cortex,PrL)、前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex,ACC)、海馬齒狀回(dentate gyrus,DG)、CA3等腦區(qū)的c-Fos蛋白表達(dá)在各組間并未觀察到明顯的差異。采用活體熒光分子microsphere 逆向標(biāo)記投射到相關(guān)腦區(qū)的BLA神經(jīng)元,觀察到慢性嗎啡處理可增強(qiáng)投射到PrL 的BLA興奮性谷氨酸能神經(jīng)元突觸前D1受體功能,而對(duì)投射到Hipp(hippocampus)及NAc的BLA谷氨酸神經(jīng)元突觸前D1受體功能并無(wú)影響。通過(guò)采用熒光金(FG)逆向標(biāo)記、CPA行為學(xué)和免疫組織熒光染色技術(shù)相結(jié)合的方法,對(duì)投射到PrL的BLA內(nèi)c-Fos蛋白定量分析,揭示了BLA-PrL谷氨酸能神經(jīng)通路在環(huán)境線索介導(dǎo)藥物戒斷記憶提取時(shí)并未被激活,慢性嗎啡處理后BLA投射到PrL的谷氨酸能神經(jīng)輸入減少。慢性嗎啡戒斷記憶提取中,mPFC 、CA1和ACC腦區(qū)在戒斷記憶提取中起重要作用[15-16]。
研究發(fā)現(xiàn)在大鼠中,單次嗎啡處理并不會(huì)影響抑制系統(tǒng)的LTD (I-LTD),但慢性嗎啡處理后I-LTD消失。慢性嗎啡處理后,經(jīng)過(guò)3~5天的消退,會(huì)產(chǎn)生更大的I-LTD。單次嗎啡處理動(dòng)物的I-LTD是突觸前CB1受體依賴的,而慢性嗎啡處理并消退的動(dòng)物,其I-LTD是突觸前和突觸后機(jī)制共同依賴的,不但依賴于突觸前的CB1受體,也依賴于突觸后的L型鈣通道。本研究結(jié)果以及之前關(guān)于興奮性突觸可塑性的研究[17-19]表明,在阿片成癮和消退的過(guò)程中,海馬區(qū)突觸可塑性的異常可能參與嗎啡成癮導(dǎo)致的持續(xù)行為改變[20]。
其他 研究發(fā)現(xiàn),在海馬vmPFC腦區(qū),CPA的消退可產(chǎn)生LTP的易化,分別使用P4短肽阻斷GABA受體內(nèi)吞,使用K252a阻斷BDNF的效應(yīng),或使用NSC阻斷RAC1,均可阻斷此LTP。而在沒(méi)有消退的動(dòng)物腦片中使用PIC阻斷GABAA受體,則可模擬消退的效應(yīng),易化LTP。提示CPA的消退產(chǎn)生的LTP與BDNF-RAC1-GABA這條細(xì)胞分子通路密切相關(guān)[21]。另外,腦內(nèi)缺乏5-HT時(shí),嗎啡記憶的消退嚴(yán)重受損,導(dǎo)致嗎啡記憶持續(xù)不可消退。外源補(bǔ)充5-HT 1A受體的激動(dòng)劑DPAT,可緩解此持續(xù)不消退現(xiàn)象。提示5-HT 1A受體在嗎啡記憶持續(xù)不消退中起到非常重要的作用。
成癮記憶存儲(chǔ)、提取機(jī)制和消除策略成癮記憶的持續(xù)存在及其引起的復(fù)吸行為與中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)神經(jīng)可塑性變化相關(guān)[22-24],而膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的乳酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)是神經(jīng)元可塑性變化的能量來(lái)源[25-26]。但膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間能量代謝,尤其是乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的在成癮記憶中的作用尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn),記憶喚起后,基底外側(cè)杏仁核(BLA)乳酸濃度時(shí)間依賴性增高,而在BLA注射糖原磷酸酶抑制劑(DAB)能夠抑制可卡因條件性位置偏愛記憶的再鞏固,并降低再鞏固相關(guān)突觸可塑性基因的表達(dá);在BLA注射糖原磷酸酶抑制劑能夠降低大鼠在可卡因自我給藥記憶的再鞏固;可卡因記憶喚起后BLA內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)之間的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(MCT)逐漸增加;MCT1和MCT2可降低可卡因誘導(dǎo)的條件性位置偏愛記憶的再鞏固,而補(bǔ)充L型乳酸鹽能夠逆轉(zhuǎn)這一抑制效應(yīng)。上述研究發(fā)現(xiàn)基底外側(cè)杏仁核中星型膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元之間的乳酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)在可卡因誘導(dǎo)的成癮記憶的再鞏固中發(fā)揮重要調(diào)控作用[27]。該研究首次從膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元間的信息交流的角度,闡釋了膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元間的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)在可卡因成癮記憶中的作用及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。
2012年,有研究提出“條件性刺激喚起-消退”心理學(xué)范式可有效消除病理性成癮記憶[28],改變了以往采用藥物治療的常規(guī)方法,避免了藥物的不良反應(yīng),創(chuàng)新了心理渴求治療的模式。但是,在現(xiàn)實(shí)情況中成癮者可在吸食成癮性藥物(非條件性刺激)過(guò)程中形成燈光、聲音以及吸毒工具等多種線索(條件性刺激)的復(fù)合性記憶,而“條件性刺激喚起-消退”范式僅可消除與特定的喚起線索(如某個(gè)聲音)關(guān)聯(lián)的病理性成癮記憶,對(duì)于其他未被喚起的記憶線索沒(méi)有作用。因此,為了更加廣泛、徹底地消除病理性記憶,在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,研究又率先提出了“非條件性刺激喚起-消退”新范式,可有效消除與所有線索相關(guān)聯(lián)的病理性記憶。在吸煙者的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),非條件性刺激尼古丁暴露后給予β-腎上腺素受體抑制劑普萘洛爾能抑制尼古丁記憶的再鞏固,在環(huán)境線索的誘導(dǎo)下受試者對(duì)尼古丁的心里渴求明顯減弱[29]。在進(jìn)一步的研究中,發(fā)現(xiàn)非條件性刺激可以激活杏仁核內(nèi)尼古丁記憶相關(guān)聯(lián)的多個(gè)神經(jīng)元集群,并在臨床受試者中驗(yàn)證了干預(yù)非條件性刺激誘導(dǎo)的再鞏固過(guò)程可以降低環(huán)境線索誘導(dǎo)的對(duì)尼古丁的心理渴求[30]。
成癮記憶動(dòng)物模型、藥物新靶點(diǎn)和先導(dǎo)化合物長(zhǎng)期使用成癮性物質(zhì)不僅形成異常頑固的成癮記憶,而且損害正常學(xué)習(xí)記憶。理想的成癮治療的潛在藥物靶標(biāo)和候選藥物應(yīng)該是特異性干預(yù)成癮記憶,而不影響正常學(xué)習(xí)記憶或改善受損的正常學(xué)習(xí)記憶。研究發(fā)現(xiàn),胍丁胺激活咪唑啉受體不僅降低成癮記憶的形成和提取,而且還能夠改善阿片所致被動(dòng)回避反應(yīng)記憶的損害。I1R基因敲除小鼠的初步研究發(fā)現(xiàn)I1R基因敲除降低了小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶,而不影響新奇物體識(shí)別模型中的記憶,提示I1R可能參與某些特定類型的學(xué)習(xí)記憶。目前正在研究I1R在成癮記憶中的作用,可能發(fā)現(xiàn)特異性逆轉(zhuǎn)成癮記憶、同時(shí)改善受損的正常記憶的潛在干預(yù)手段。
以往研究認(rèn)為,甲基苯丙胺通過(guò)提高多巴胺系統(tǒng)功能,間接影響谷氨酸系統(tǒng)功能,導(dǎo)致成癮相關(guān)記憶形成[31-34]。而HCN通道廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)[35],被認(rèn)為在突觸傳遞及可塑性方面發(fā)揮重要作用[36]。已有研究發(fā)現(xiàn),HCN通道參與酒精對(duì)VTA多巴胺能神經(jīng)元放電的調(diào)節(jié)以及對(duì)可卡因行為敏化的調(diào)節(jié)[37],但是對(duì)HCN通道是否參與成癮行為缺乏系統(tǒng)研究。另外,雖然有報(bào)道HCN通道參與空間學(xué)習(xí)記憶[38],但HCN通道是否參與情境關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)記憶尚無(wú)報(bào)道。研究證明HCN通道是甲基苯丙胺成癮的相關(guān)分子,并首次發(fā)現(xiàn)HCN通道參與藥物相關(guān)的情境關(guān)聯(lián)性記憶的形成[39]。
靶向D3R是當(dāng)前國(guó)際上防復(fù)吸藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。目前國(guó)際上在研的D3R阻斷劑存在D3R/D2R選擇性不夠高、錐體外系不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)大的問(wèn)題。我們以D3R的晶體結(jié)構(gòu)為模板,進(jìn)行分子對(duì)接模擬,設(shè)計(jì)合成了全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的D3R阻斷劑YQA14。研究顯示,YQA14是目前親和力和D3R/D2R選擇性最高的D3R阻斷劑,在動(dòng)物模型中抗成癮防復(fù)吸作用譜廣,在降低用藥動(dòng)機(jī)方面有優(yōu)勢(shì),成藥前景較好。該系列化合物已獲得中國(guó)、美國(guó)、日本和歐洲發(fā)明專利授權(quán),具有較好的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。
總結(jié)和展望雖然目前尚不能清楚地解釋成癮記憶的機(jī)制,但近年國(guó)內(nèi)外在神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、神經(jīng)環(huán)路重塑機(jī)制、藥物成癮記憶的行為心理和藥物干預(yù)模式等方面取得了突出成績(jī),提出了新的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)和思路,為深入研究藥物成癮機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。
[1] JOSSELYN SA,K?HLER S,FRANKLAND PW.Finding the engram[J].NatRevNeurosci,2015,16(9):521-534.
[2] HSIANG HL,EPP JR,VAN DEN OEVER MC,etal.Manipulating a “cocaine engram” in mice[J].JNeurosci,2014,34(42):14115-14127.
[3] MERIKANGAS KR,STOLAR M,STEVENS DE,etal.Familial transmission of substance use disorders[J].ArchGenPsychiatry,1998,55(11):973-979.
[4] BIERUT LJ,DINWIDDIE SH,BEGLEITER H,etal.Familial transmission of substance dependence:alcohol,marijuana,cocaine,and habitual smoking:a report from the collaborative study on the genetics of alcoholism[J].ArchGenPsychiatry, 1998,55(11):982-988.
[5] LE Q,YAN B,YU X,etal.Drug-seeking motivation level in male rats determines offspring susceptibility or resistance to cocaine-seeking behaviour[J].NatCommun,2017,8:15527.
[6] WISLER JW,DEWIRE SM,WHALEN EJ,etal.A unique mechanism of beta-blocker action:carvedilol stimulates beta-arrestin signaling[J].ProcNatlAcadSciUSA,2007,104(42):16657-16662.
[7] KIM IM,TILLEY DG,CHEN J,etal.Beta-blockers alprenolol and carvedilol stimulate beta-arrestinmediated EGFR transactivation[J].ProcNatlAcadSciUSA,2008,105(38):14555-14560.
[8] PATEL PA,TILLEY DG,ROCKMAN HA.Beta-arrestin-mediated signaling in the heart[J].CircJ,2008,72(11):1725-1729.
[9] CAHILL L,PRINS B,WEBER M,etal.Beta-adrenergic activation and memory for emotional events[J].Nature,1994,371(6499):702-704.
[10] LIU X,MA L,LI HH,etal.β-Arrestin-biased signaling mediates memory reconsolidation[J].ProcNatlAcadSciUSA, 2015,112(14):4483-4488.
[11] ZHU S,ZHAO C,WU Y,etal.Identification of a Vav2-dependent mechanism for GDNF/Ret control of mesolimbic DAT trafficking[J].NatNeurosci,2015,18(8):1084-1093.
[12] MANZONI OJ,WILLIAMS JT.Presynaptic regulation of glutamate release in the ventral tegmental area during morphine withdrawal[J].JNeurosci,1999,19(15):6629-6636.
[13] MARGOLIS EB,HJELMSTAD GO,BONCI A,etal.Both kappa and mu opioid agonists inhibit glutamatergic input to ventral tegmental area neurons[J].JNeurophysiol,2005,93(6):3086-3093.
[14] CHEN M,ZHAO Y,YANG H,etal.Morphine disinhibits glutamatergic input to VTA dopamine neurons and promotes dopamine neuron excitation[J].Elife,2015:4.doi:10.7554/eLife.09275.
[15] LI Z,LUAN W,CHEN Y,etal.Chronic morphine treatment switches the effect of dopamine on excitatory synaptic transmission from inhibition to excitation in pyramidal cells of the basolateral amygdala[J].JNeurosci,2011,31(48):17527-17536.
[16] YUAN K,SHENG H1,SONG J,etal.Morphine treatment enhances glutamatergic input onto neurons of the nucleus accumbens via both disinhibitory and stimulating effect[J].AddictBiol,2016.doi:10.1111/adb.12438.
[17] PU L,BAO GB,XU NJ,etal.Hippocampal long-term potentiation is reduced by chronic opiate treatment and can be restored by re-exposure to opiates[J].JNeurosci,2002,22(5):1914-1921.
[18] DONG Z,ZHONG W,TIAN M,etal.Stress evoked by opiate withdrawal facilitates hippocampal LTPinvivo[J].Hippocampus,2006,16(12):1017-1025.
[19] DONG Z,HAN H,CAO J,etal.Opioid withdrawal for 4 days prevents synaptic depression induced by low dose of morphine or naloxone in rat hippocampal CA1 areainvivo[J].Hippocampus,2010,20(2):335-343.
[20] HAN H,DONG Z,JIA Y,etal.Opioid addiction and withdrawal differentially drive long-term depression of inhibitory synaptic transmission in the hippocampus[J].SciRep,2015,5:9666.
[21] WANG W,JU YY,ZHOU QX,etal.The small GTPase Rac1 contributes to extinction of aversive memories of drug withdrawal by facilitating GABAA receptor endocytosis in the vmPFC[J].JNeurosci,2017,37(30):7096-7110.
[22] SUZUKI A,STERN SA,BOZDAGI O,etal. Astrocyte-neuron lactate transport is required for long-term memory formation[J].Cell,2011,144(5):810-823.
[23] FINNIE PS,NADER K.The role of metaplasticity mechanisms in regulating memory destabilization and reconsolidation[J].NeurosciBiobehavRev,2012,36(7):1667-1707.
[24] YANG J,RUCHTI E,PETIT JM,etal.Lactate promotes plasticity gene expression by potentiating NMDA signaling in neurons[J].ProcNatlAcadSciUSA,2014,111(33):12228-12233.
[25] POOLE RC,HALESTRAP AP.Transport of lactate and other monocarboxylates across mammalian plasma membranes[J].AmJPhysiol,1993,264(4 Pt 1):C761-C782.
[26] HALESTRAP AP,MEREDITH D.The SLC16 gene family-from monocarboxylate transporters(MCTs) to aromatic amino acid transporters and beyond[J].PflugersArch,2004,447(5):619-628.
[27] ZHANG Y,XUE Y,MENG S,etal.Inhibition of lactate transport erases drug memory and prevents drug relapse[J].BiolPsychiatry,2016,79(11):928-939.
[28] XUE YX,LUO YX,WU P,etal.A memory retrieval-extinction procedure to prevent drug craving and relapse[J].Science,2012,336(6078):241-245.
[29] XUE YX,DENG JH,CHEN YY,etal.Effect of selective inhibition of reactivated nicotine-associated memories with propranolol on nicotine craving[J].JAMAPsychiatry,2017,74(3):224-232.
[30] LUO YX,XUE YX,LIU JF,etal.A novel UCS memory retrieval-extinction procedure to inhibit relapse to drug seeking[J].NatCommun,2015,6:7675.
[31] FLECKENSTEIN AE,VOLZ TJ,RIDDLE EL,etal.New insights into the mechanism of action of amphetamines[J].AnnuRevPharmacolToxicol,2007,47:681-698.
[32] HYMAN SE,MALENKA RC,NESTLER EJ.Neural mechanisms of addiction:the role of reward-related learning and memory[J].AnnuRevNeurosci,2006,29:565-598.
[33] MEYER AC,NEUGEBAUER NM,ZHENG G,etal.Effects of VMAT2 inhibitors lobeline and GZ-793A on methamphetamine-induced changes in dopamine release,metabolism and synthesisinvivo[J].JNeurochem,2013,127(2):187-198.
[34] NICKELL JR,SIRIPURAPU KB,VARTAK A,etal.The vesicular monoamine transporter-2:an important pharmacological target for the discovery of novel therapeutics to treat methamphetamine abuse[J].AdvPharmacol,2014,69:71-106.
[35] NOTOMI T,SHIGEMOTO R.Immunohistochemical localization of Ih channel subunits,HCN1-4,in the rat brain[J].JCompNeurol,2004,471(3):241-276.
[36] CHU HY,ZHEN X.Hyperpolarization-activated,cyclic nucleotidegated(HCN) channels in the regulation of midbrain dopamine systems[J].ActaPharmacolSin,2010,31(9):1036-1043.
[37] BRODIE MS,APPEL SB.The effects of ethanol on dopaminergic neurons of the ventral tegmental area studied with intracellular recording in brain slices[J].AlcoholClinExpRes,1998,22(1):236-244.
[38] YU X,GUO L,YIN G,etal.Effect of non-specific HCN1 blocker CsCl on spatial learning and memory in mouse[J].JHuazhongUnivSciTechnologMedSci,2006,26(2):164-166.
[39] CAO DN,SONG R,ZHANG SZ,etal.Nucleus accumbens hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels modulate methamphetamine self-administration in rats[J].Psychopharmacology(Berl),2016,233(15-16):3017-3029.
Theformationanderasureofdrugaddictionmemories
ZHOU Yu-qing, MA Lan△
(PharmacologyResearchCenter,FudanUniversity,Shanghai200032,China)
Psychoactive substance abuse has been a public health and social problem in the world.The essence of psychoactive substance addiction is a pathological memory (addiction memory) based on alterations in gene expression and synapticplasticity.Here we summarize recent findings in the neurobiological mechanisms of psychoactive substance addiction.
psychoactive substance; addiction memory; neurobiological mechanism
R971
A
10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.009
國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(2015CB553500)
△Corresponding author E-mail:lanma@fudan.edu.cn
*ThisworkwassupportedbytheNationalBasicResearchProgramofChina(2015CB553500).
2017-10-12;編輯:張秀峰)