劉萬清 賴曾珍 魏琴

·論著·

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在外陰鱗癌與外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變術(shù)前鑒別診斷中的臨床意義

劉萬清 賴曾珍 魏琴

目的探討中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophit-to-lymphocyte ratio,NLR)對(duì)外陰鱗狀細(xì)胞癌(vulvar squamous cell carcinoma,VSCC)與外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變(vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)術(shù)前鑒別診斷的臨床意義。方法回顧性分析就診并經(jīng)手術(shù)治療確診的外陰鱗癌患者132例，外陰上皮內(nèi)瘤變患者34例，并選取來醫(yī)院健康體檢的正常對(duì)照組100例，對(duì)3組病例的癥狀、體征及術(shù)前外周全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值進(jìn)行分析，通過單因素、多因素分析以及繪制ROC曲線來分析術(shù)前外周血NLR對(duì)術(shù)前鑒別外陰鱗癌與癌前病變的價(jià)值。結(jié)果研究對(duì)象共266例，資料數(shù)據(jù)完整。VSCC組平均年齡、分娩次數(shù)均大于VIN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；VSCC組病灶大小明顯大于VIN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；VSCC組白細(xì)胞值、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、NLR均大于VIN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；外陰病變2組的淋巴細(xì)胞絕對(duì)值均大于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；其他白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)項(xiàng)目組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；外陰病變2組的NLR與病灶大小具有相關(guān)性(Plt;0.05)；NLR的最佳界定值為2.98，曲線下面積為0.749，鑒別診斷外陰鱗癌與外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變的敏感性為68.9%，特異性為82.4%。結(jié)論NLR可作為一種術(shù)前輔助診斷方法，用于鑒別外陰鱗癌及外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤。將NLR 2.98作為外陰鱗癌和外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變鑒別診斷的界定值。

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；外陰磷狀細(xì)胞癌；外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變

外陰鱗狀細(xì)胞癌占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的3%～5%，發(fā)病率為(1～2)/10萬每年。近年來發(fā)病率逐年上升、發(fā)病人群逐漸年輕化，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。其治療和預(yù)后取決于早期診斷和術(shù)前分期，5年存活率為58.9%～68.9%[1]。外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變是指外陰鱗狀上皮的不典型性增生，是外陰癌的癌前病變，大部分患者經(jīng)早期診斷和治療后可以消退，接受治療后發(fā)展為外陰癌的比例僅為3.8%，而未接受治療的癌變率則高達(dá)87.5%[2]。大部分的外陰磷癌都有癌前病變的過程，癌前病變發(fā)展為惡性癌癥的時(shí)間從1年到7年不等，中位時(shí)間約為4年[3]。因此，外陰癌與外陰上皮內(nèi)瘤變的早期鑒別及早期治療具有極其重要的意義。但外陰癌和外陰上皮內(nèi)瘤變?cè)谂R床癥狀和體征上常常難以區(qū)分。有學(xué)者提出使用癌癥相關(guān)抗原，Ca125、血清纖維蛋白原等生物學(xué)指標(biāo)，但這些指標(biāo)既不敏感也無特異性無法廣泛應(yīng)用，所以目前對(duì)外陰癌和外陰上皮內(nèi)瘤變?cè)谛g(shù)前的臨床診斷尚無滿意的可行方法[4]。研究表明，惡性腫瘤相關(guān)的炎癥可以引起術(shù)前患者的血象改變[5]。已經(jīng)證實(shí)血常規(guī)炎性標(biāo)記物，尤其是中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)在對(duì)結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的診斷中起著重要的作用[6-9]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值最初被用于心血管疾病及各種腫瘤疾病預(yù)后的監(jiān)測(cè)[10-12]，都取得較好的效果。然而，NLR在外陰癌診治的研究中筆者還很鮮少見到。本文探討術(shù)前NLR對(duì)鑒別外陰鱗癌與外陰上皮內(nèi)瘤變的臨床意義，為臨床術(shù)前鑒別診斷外陰鱗癌及癌前病變提供方便快捷的輔助方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2016年8月來我院就診并經(jīng)手術(shù)治療確診為外陰鱗癌及外因上皮內(nèi)瘤變患者作為該回顧性分析研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：全部病例的手術(shù)病理切片均由2名以上高年資病理醫(yī)師閱片復(fù)核明確診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)：外陰鱗癌： FIG0 2009年手術(shù)病理分期標(biāo)準(zhǔn)[13]，外陰上皮內(nèi)瘤變:《婦產(chǎn)科學(xué)》的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[14]。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前檢查提示其他感染性疾病(包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等)；合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病或其他惡性腫瘤者；外陰非鱗癌及非鱗狀上皮內(nèi)瘤變者(包括外陰佩吉特病，基底細(xì)胞癌，外陰惡性黑色素瘤等)；合并其他部位(包括宮頸及陰道)上皮內(nèi)瘤變者；使用激素或激動(dòng)劑者；數(shù)據(jù)資料不完整者(包括術(shù)前血常規(guī)及病例資料)，排除在研究外。共納入外陰鱗癌組132例和外陰上皮內(nèi)瘤變(包括原位癌)組34例。對(duì)照組：采用同期來我院健康體檢中心體檢的100例正常健康女性的血常規(guī)作為對(duì)照。我院倫理會(huì)批準(zhǔn)研究進(jìn)行，入選研究對(duì)象及家屬在研究開始前知情并簽署同意書。

1.2 方法 收集外陰鱗癌及外陰上皮內(nèi)瘤變患者基本信息(包括年齡、BMI值、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù))、臨床資料(包括外陰瘙癢、外陰疼痛、外陰腫物、外陰破潰、病灶部位、病灶大小、分泌物及出血等其他癥狀)、術(shù)前全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(采用患者在術(shù)前2周內(nèi)、最接近手術(shù)日期的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果；健康對(duì)照組人員全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括白細(xì)胞值、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、NLR)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)定義為中性粒細(xì)胞絕對(duì)值除以淋巴細(xì)胞絕對(duì)值。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本信息 年齡、BMI、妊娠次數(shù)以及分娩次數(shù)比較，發(fā)病平均年齡外陰鱗癌組高于外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；BMI值，外陰磷癌組與外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；2組間妊娠次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；外陰磷癌組分娩次數(shù)明顯高于外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表1。

項(xiàng)目外陰鱗癌組(n=132)外陰上皮內(nèi)瘤變組(n=34)t值P值年齡(歲)56.39±16.4949.28±16.833.2330.027BMI(kg/m2)21.60±5.3320.30±4.991.2840.201妊娠次數(shù)(次)4.31±3.163.81±2.520.8550.394分娩次數(shù)(次)3.78±2.761.89±1.193.8940.000

2.2 研究對(duì)象臨床資料 2組患者的臨床癥狀(主要包括外陰的瘙癢、疼痛、腫物、破潰以及陰道的異常分泌物和出血)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；病灶部位分為中位型和側(cè)位型兩種:中位型指病灶位于陰蒂、會(huì)陰等中線部位，共有34例；側(cè)位型指病灶位于大小陰唇處，共133例。2組患者均以側(cè)位型多見，2組間病灶部位差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；外陰磷癌組病灶大小明顯大于外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表2。

2.3 3組白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)及NLR分析 單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)方面，3組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；白細(xì)胞值和中性粒細(xì)胞絕對(duì)值方面，外陰磷癌組的值均明顯高于其他2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變組與健康對(duì)照組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；對(duì)于淋巴細(xì)胞絕對(duì)值的差異方面，外陰磷癌組與外陰上皮內(nèi)瘤變組均明顯低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，而外陰病變的2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；NLR值即中性粒細(xì)胞絕對(duì)值比上淋巴細(xì)胞絕對(duì)值，3組間差異明顯，外陰磷癌組大于外陰上皮內(nèi)瘤變組大于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。見表3。

表2 外陰病變患者臨床資料 例(%)

注：P1為外陰磷癌組與外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變組比較結(jié)果；P2為外陰磷癌組與健康對(duì)照組比較結(jié)果；P3為外陰上皮內(nèi)瘤變組與健康對(duì)照組比較

2.4 NLR值與其他基本資料的相關(guān)分析 外陰磷癌組患者中，分娩次數(shù)和病灶大小與NLR的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，與分娩次數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.746)，與病灶大小呈正相關(guān)(r=0.678)；在外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變組患者中，只有病灶大小與NLR值的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.533,Plt;0.05)。見表4。

表4 VSCC組與VIN組NLR值與其他一般資料的相關(guān)性

2.5 ROC曲線用術(shù)前NLR值鑒別外陰鱗癌與外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變 采用繪制ROC曲線(receiver operating characteristic curve)的方法以選定外陰鱗狀細(xì)胞癌與外陰上皮內(nèi)瘤變最佳的鑒別診斷界限值。ROC曲線以敏感度(真陽性率)為縱坐標(biāo)，以1-特異度(假陽性率)為橫坐標(biāo)，可以將靈敏度與特異性以圖示方法結(jié)合在一起，準(zhǔn)確反映NLR在鑒別外陰磷癌與外陰上皮內(nèi)瘤變中的特異性和敏感性的關(guān)系。ROC曲線下面積越大，診斷準(zhǔn)確性越高。在ROC曲線上，最靠近坐標(biāo)圖左上方的點(diǎn)為敏感性和特異性均較高的臨界值。ROC曲線下面積為0.749，外陰鱗癌與外陰上皮內(nèi)瘤變的NLR界定值為2.98，敏感性為68.9%，特異性為82.4%(P=0.000)。見圖1。

圖1 外陰鱗癌、外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變術(shù)前NLR的ROC曲線

3 討論

外陰鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率雖然不高，但是這種腫瘤對(duì)女性的心理健康以及性生活都有很大的影響。外陰磷狀上皮內(nèi)瘤變作為外陰鱗狀細(xì)胞癌的癌前病變，如不能盡早診治，大多會(huì)發(fā)展為外陰磷癌。目前在術(shù)前很難對(duì)兩種疾病進(jìn)行鑒別，所以如果能準(zhǔn)確的在術(shù)前鑒別兩種疾病，將極大的改善兩種疾病的診治和預(yù)后。為了能夠盡早在術(shù)前對(duì)兩種疾病進(jìn)行有效地鑒別，及時(shí)對(duì)兩種疾病進(jìn)行正確的診治，提高患者的預(yù)后，我們對(duì)外陰磷狀細(xì)胞癌及外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者術(shù)前NLR進(jìn)行了對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)外陰磷癌組的術(shù)前NLR明顯高于外陰上皮內(nèi)瘤變組，且術(shù)前NLR簡(jiǎn)便易得，對(duì)于在術(shù)前鑒別診斷兩種疾病具有重要意義。

本研究對(duì)外陰磷癌與外陰上皮內(nèi)瘤變患者的一般資料信息進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)2組患者在一般資料方面，除在年齡、分娩次數(shù)及病灶大小三方面，外陰磷癌組明顯大于外陰上皮內(nèi)瘤變組外，其余基本信息和臨床表現(xiàn)均無特異性。2組患者，都以外陰瘙癢、疼痛、破潰以及外陰腫物為主要表現(xiàn)，外陰病灶的位置也均以大小陰唇處的側(cè)位型病灶為主。所以從基本信息和臨床表現(xiàn)上無法對(duì)兩種疾病進(jìn)行明確的鑒別。此外，在研究中發(fā)現(xiàn)，外陰磷癌組的白細(xì)胞值和中性粒細(xì)胞絕對(duì)值均明顯大于癌前病變組和健康對(duì)照組，而外陰存在病變的2組淋巴細(xì)胞值均明顯小于健康對(duì)照組。本研究還發(fā)現(xiàn)，外陰磷癌組的NLR明顯大于外陰上皮內(nèi)瘤變組，外陰病變2組的NLR也均明顯大于健康對(duì)照組。NLR作為外周全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中的兩個(gè)數(shù)值的比值，易于獲取，方便術(shù)前對(duì)于兩種疾病進(jìn)行鑒別。另一方面，NLR與外陰磷癌和外陰上皮內(nèi)瘤變兩種疾病的病灶大小也具有相關(guān)性，證明NLR與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切的關(guān)系。研究還通過繪制ROC曲線，找到了用于鑒別外陰磷癌與外因上皮內(nèi)瘤變兩種疾病的NLR值的最佳截點(diǎn)為2.98，曲線下面積為0.749，說明該界定值有較好的臨床實(shí)用性，對(duì)于鑒別診斷兩種疾病有較好的輔助作用。其敏感性為68.9%，特異性為82.4%。

由于我們的研究為橫斷面研究，樣本量不充足，而且有很多因素容易干擾NLR，因此對(duì)于將NLR應(yīng)用于鑒別外陰鱗癌與外陰上皮內(nèi)瘤變，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證和探討。NLR鑒別外陰鱗癌及其癌前病變的具體機(jī)制也尚不清楚，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)該類的研究尚少，可能是淋巴細(xì)胞的相對(duì)減少，也可能是中性粒細(xì)胞的相對(duì)增多。機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)可能是依賴淋巴細(xì)胞的，淋巴細(xì)胞的減少使得抗腫瘤反應(yīng)降低，利于腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。中性粒細(xì)胞可以生成血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，這種因子的過度表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤血管生成，中性粒細(xì)胞的增多，也利于了腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。當(dāng)然，NLR的增高不太可能一種細(xì)胞的減少導(dǎo)致的，本實(shí)驗(yàn)中兩種細(xì)胞的值都有明顯改變，具體的機(jī)制還需要多中心大樣本的試驗(yàn)進(jìn)行研究。

綜上所述，NLR作為一個(gè)簡(jiǎn)單方便、經(jīng)濟(jì)易得的檢查結(jié)果，具有很好的輔助鑒別診斷外陰磷狀細(xì)胞癌與外陰鱗狀上皮內(nèi)瘤變的臨床價(jià)值。我們可以利用這種檢查方式，及時(shí)的對(duì)兩種疾病進(jìn)行鑒別診斷，將大大改善兩種疾病的診治方法和患者的預(yù)后。

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Clinicalsignificanceofneutrophit/lymphocyteratioindifferentialdiagnosisbeforeoperationbetweenvulvarsquamouscellcarcinomaandvulvarintraepithelialneoplasia

LIUWanqing,LAICengzhen,WEIQin.

DepartmentofObstetricsandGynecology,People’sHospitalofDeyangCity,Sichuan,Deyang618000,China

ObjectiveTo explore the clinical significance of neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) in differential diagnosis before operation between vulvar squamous cell carcinoma (VSCC) and vulvar intraepithelial neoplasia (VIN).MethodsA retrospective analysis was carried out about the clinical data of 132 patients with VSCC and 34 patients with VIN who were admitted and treated in our hospital from January 2012 to August 2016.These patients were divided into VSCC group (n=132) and VIN group (n=340),moreover,the other 100 healthy subjects were served as control group. The patient's symptoms and signs ,preoperative peripheral complete blood cell count and NLR were analyzed and compared among the three groups.Moreover the single factor analysis and ROC curve were used to analyze the cilical value of preoperative NLR in differential diagnosis between VSCC and VIN.ResultsA total of 266 subjects were included and their data were complete.The average age and delivery times in VSCC group were significantly higher than those in VIN group (Plt;0.05).The lesions size in VSCC group was bigger than that in VIN group (4.61±2.69cm vs 2.30±1.12cm,Plt;0.05).The white blood cell count (7.57±2.61),neutrophils count (5.61±2.50),NLR (4.76±3.36) in VSCC group were significantly higher than those in VIN group (WBC:5.98±1.82,neutrophils count:4.23±1.59,NLR:2.65±1.12,Plt;0.05).The lymphocyte counts in VSCC group (1.62±0.65) and VIN group (1.78±0.66) were obviously higher than those (2.13±0.91) in control group (Plt;0.05).However there were no significant differences in eosinophilic count,basophils count,mononuclear and lymphocyte count between the two groups (Pgt;0.05).The NLR in VSCC group and VIN group was closely retaled with vulvar lesion size (Plt;0.05).The best cut value of NLR was 2.98,the area under curve was 0.749,moreover, the sensitivity and specificity of differential diagnosis between VSCC and VIN were 68.9%, 82.4%, respectively.ConclusionThe NLR can be regarded as a preoperative auxiliary diagnosis method in differential diagnosis between VSCC and VIN.Moreover NLR 2.98 should be used as cut-off value of differential diagnosis between VSCC and VIN.

neutrophit/lymphocyte ratio; vulvar squamous cell carcinoma;vulvar intraepithelial neoplasia

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.006

項(xiàng)目來源：德陽市人民醫(yī)院項(xiàng)目(編號(hào)：2015SZ025)

618000 四川省德陽市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

R 711.34

A

1002-7386(2017)23-3546-04

2017-05-18)