孟婕姝 高 山 閻雪瑩

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·哈爾濱 150040）

·綜述·

腦得生制劑的研究進展

孟婕姝 高 山*閻雪瑩**

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·哈爾濱 150040）

本文對腦得生近年來的相關(guān)文獻進行了綜述，包括了其在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、分離純化工藝、有效成分篩選及制備工藝方面的研究。

腦得生 分離純化 有效成分 劑型 綜述

由國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）公布的數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)有生產(chǎn)腦得生產(chǎn)品的藥品生產(chǎn)企業(yè)共計83家，可見腦得生作為成方制劑在臨床上治療腦血管疾病的重要地位不容忽視。其劑型以片劑為主，除片劑外還有膠囊劑、丸劑、顆粒劑、咀嚼片、袋泡茶。腦得生收載于2010年版《中國藥典》一部，由五味中藥組成，分別為三七、川芎、紅花、葛根、山楂。腦得生具有活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)的功效。用于瘀血阻絡(luò)所致的眩暈、中風(fēng)，癥見肢體不用、言語不利及頭暈?zāi)垦＃荒X動脈硬化、缺血性中風(fēng)及腦出血后遺癥[1]。

1 腦得生藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究

于治國[2]建立了以指標成分的線性相關(guān)分析模型進行藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)研究，初步闡明了腦得生的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。結(jié)果表明，三七皂苷是活血化瘀作用的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，三七皂苷R1作用最強，人參皂苷Rb1、Rg1和Rd作用較強；人參皂苷Rg1與三七皂苷R1有降低凝血因子活性和血液濃度，同時增加血液粘度的作用。葛根黃酮與紅花黃色素在降低血液粘度和濃度方面具有重要作用，以彌補三七皂苷的不足。降低血液粘度的物質(zhì)基礎(chǔ)是紅花黃色素A、大豆苷元-7,4′-二葡萄糖苷、大豆苷元、葛根素芹菜糖苷和葛根素；降低血液濃度的物質(zhì)基礎(chǔ)主要來源于葛根黃酮，其在體內(nèi)的代謝物M1。

何麗珊等[3]利用脂質(zhì)體平衡透析和高效液相色譜聯(lián)用技術(shù)，對腦得生的有效成分與脂質(zhì)體模擬生物膜相互作用進行了分析。結(jié)果表明11個指紋峰值吸收明顯；模擬生物膜濃度對腦得生有效成分和模擬生物膜之間的相互作用有很大的影響。隨濃度的增加，峰面積減小，這符合被動吸收的規(guī)律；pH值對其中的三個成分的吸收有影響。為進一步研究其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供了依據(jù)。

2 分離純化工藝研究

王光忠等[4]采用正交設(shè)計和單因素試驗方法對總黃酮的洗脫率和含量作為指標進行研究，用D-101樹脂富集、純化腦得生中總黃酮的工藝條件及參數(shù)。最佳純化條件為：樣品溶液濃度為0.1g·mL-1，流速為2BV·h-1，樹脂徑高比為1:7；吸附后，先用5 BV的水洗脫，再用5 BV 40%乙醇洗脫。提取物中總黃酮的含量為80.57%，總黃酮轉(zhuǎn)移率達83.76%。李明麗等[5-6]確定了大孔吸附樹脂分離純化腦得生丸中紅花的最佳工藝。選用L9（34）正交表進行正交實驗，將羥基紅花黃色素A提取量作為紅花的提取指標。最佳工藝為：加水量14倍，60℃水浴溫度下浸2次，每次30min。朱艷華等[7]通過比較冷浸法、回流法、滲漉法、半仿生提取法、溫浸法對紅花提取的影響，以紅花黃色素A含量為指標，采用HPLC法測定，結(jié)果為滲漉法對紅花的提取為最優(yōu)。歐來良等[8]通過不同的腦得生提取工藝—分煎和合煎對抗大鼠局灶性腦梗死的影響實驗研究探討了中藥復(fù)方分煎工藝在中藥現(xiàn)代化進程中的實施可能性。結(jié)果表明，單味藥有效成分或部位分別提取，然后復(fù)合配方獲得，不會降低原有的整體功效。

3 有效成分篩選

程新銳[9]應(yīng)用現(xiàn)代植物化學(xué)分離技術(shù)將提取分離和層析等技術(shù)相結(jié)合，用不同溶劑對原料藥進行提取，將腦得生中的所有成分提取為170個獨立組分。通過硅膠柱層析對乙醇部分進行分析，獲得90個組分；對石油醚部分進行分析，獲得80個組分。并建立與腦得生功效相關(guān)的高通量篩選模型。根據(jù)缺血性腦損傷的發(fā)病機制，建立相應(yīng)的損傷模型，篩選170個組分。得出12個活性成分組。

這種方法開辟了一種新的中醫(yī)藥研究方法：傳統(tǒng)中藥化合物作為一個整體，使用植物化學(xué)提取出所有的化學(xué)成分，然后結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)方法和高通量篩選技術(shù)進行研究，找到中藥化合物在動物模型中的有效成分進行評價，然后進一步進行體外機理研究。

李淑賢等[10]利用尾靜脈注射膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)小鼠血栓形成，基于正交設(shè)計，建立支持向量機預(yù)測模型的復(fù)方效應(yīng)；并進行實驗驗證，以確定腦得生抗血栓的有效部位。結(jié)果復(fù)方預(yù)測模型可用于預(yù)測不同復(fù)方處方組合的療效。通過模型預(yù)測和實驗驗證，多個配伍組的藥效均優(yōu)于原方。本研究提供了一種新方法，為尋找復(fù)方中藥有效成分和復(fù)方中藥的二次開發(fā)提供了一種新思路。

文莉等[11]利用動-靜脈旁路血栓形成和體外凝血時間等方法，觀察腦得生在不同處方工藝下的頸動脈血栓形成的抑制作用。處方（1）紅花，山楂果實，葛根合提后過大孔樹脂，加三七提取物，川芎油；處方（2）紅花提取物，葉子提取物，葛根提取物加三七提取物，川芎油；處方（3）紅花提取物，山楂果實提取物，葛根提取物加三七提取物，川芎油?；钛龅男Ч麨椋禾幏?＞處方3＞處方2。

4 腦得生不同劑型制備工藝

表1 腦得生的制備工藝

腦得生制劑具有良好的臨床療效但仍然存在諸如藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不確定性，質(zhì)量標準，劑量大等問題，這不能滿足臨床和中藥現(xiàn)代化需要。基于中藥復(fù)方提取、有效成分組篩選和有效成分分析，有效成分組（或活性成分）的組合，尋找中藥復(fù)方制劑更有效、安全和質(zhì)量控制的二次開發(fā)，提高現(xiàn)有中成藥的療效，改善現(xiàn)有制劑方法是中藥的發(fā)展方向和中藥現(xiàn)代化實現(xiàn)的途徑之一[20]。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國(一部)[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:1014-1016.

[2] 于治國.腦得生藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及相關(guān)指標成分的藥代動力學(xué)研究[D].沈陽:沈陽藥科大學(xué),2006:143.

[3] 何麗珊,徐斌,王光忠,等.復(fù)方腦得生有效成分與脂質(zhì)體模擬生物膜相互作用的研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2010,21(4):804.

[4] 王光忠,李橋,宋恬,等.復(fù)方腦得生中總黃酮純化工藝研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2009,16(7):50.

[5] 李明麗,梁生旺,王淑美,等.腦得生丸中紅花提取物純化工藝研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2010,12(8):188.

[6] 李明麗,王淑美,李淑賢,等.以正交試驗法優(yōu)選腦得生丸中紅花的水提取工藝條件[J].河南中醫(yī),2010,30(2):149.

[7] 朱艷華,劉麗鵬,王艷紅,等.腦得生中紅花提取工藝研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2006,24(9):1740.

[8] 歐來良,李家政,王瑞芳,等.提取工藝對腦得生抗大鼠局灶性腦梗死的影響[J].中草藥,2005,36(3):393.

[9] 程新銳.中藥復(fù)方腦得生的有效成分組研究[D].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué),2006:1,118.

[10] 李淑賢,陳超,王淑美,等.支持向量機回歸算法用于篩選腦得生抗血栓有效部位[J].中藥材,2011,34(7):1078.

[11] 文莉,晏綠金,王光中,等.腦得生抗血栓處方篩選[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(4):281.

[12] 劉華,宋偉,劉孝霞.腦得生口崩片的研制和考察[J].中藥研究與信息,2005,7(4):13.

[13] 楊少林.腦得生口服微乳與片劑藥動學(xué)的比較研究[D].長沙:中南大學(xué),2012:52.

[14] 王曉麗.腦得生口服液的藥學(xué)研究[D].哈爾濱:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2007:5.

[15] 王曉麗,柳成剛.腦得生口服液制備工藝研究[J].黑龍江醫(yī)藥,2009,22(4):500.

[16] 陳英.腦得生分散片的制備工藝及質(zhì)量標準研究[D].哈爾濱:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2007:48.

[17] 宋恬.腦得生軟膠囊的藥學(xué)研究[D].武漢:湖北中醫(yī)學(xué)院,2008:36.

[18] 國家藥典委員會.中華人民共和國(一部)[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:1014.

[19] 國家藥典委員會.中華人民共和國(一部)[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:1015.

[20] 李淑賢,陳超,王淑美,等.支持向量機回歸算法用于篩選腦得生抗血栓有效部位[J].中藥材,2011,34(7):1078.

* 黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150036

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