孟婕姝 高 山 閻雪瑩

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·哈爾濱 150040）

·綜述·

腦得生制劑的研究進(jìn)展

孟婕姝 高 山*閻雪瑩**

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·哈爾濱 150040）

本文對(duì)腦得生近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述，包括了其在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、分離純化工藝、有效成分篩選及制備工藝方面的研究。

腦得生 分離純化 有效成分 劑型 綜述

由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）公布的數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)有生產(chǎn)腦得生產(chǎn)品的藥品生產(chǎn)企業(yè)共計(jì)83家，可見(jiàn)腦得生作為成方制劑在臨床上治療腦血管疾病的重要地位不容忽視。其劑型以片劑為主，除片劑外還有膠囊劑、丸劑、顆粒劑、咀嚼片、袋泡茶。腦得生收載于2010年版《中國(guó)藥典》一部，由五味中藥組成，分別為三七、川芎、紅花、葛根、山楂。腦得生具有活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)的功效。用于瘀血阻絡(luò)所致的眩暈、中風(fēng)，癥見(jiàn)肢體不用、言語(yǔ)不利及頭暈?zāi)垦＃荒X動(dòng)脈硬化、缺血性中風(fēng)及腦出血后遺癥[1]。

1 腦得生藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究

于治國(guó)[2]建立了以指標(biāo)成分的線性相關(guān)分析模型進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究，初步闡明了腦得生的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。結(jié)果表明，三七皂苷是活血化瘀作用的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，三七皂苷R1作用最強(qiáng)，人參皂苷Rb1、Rg1和Rd作用較強(qiáng)；人參皂苷Rg1與三七皂苷R1有降低凝血因子活性和血液濃度，同時(shí)增加血液粘度的作用。葛根黃酮與紅花黃色素在降低血液粘度和濃度方面具有重要作用，以彌補(bǔ)三七皂苷的不足。降低血液粘度的物質(zhì)基礎(chǔ)是紅花黃色素A、大豆苷元-7,4′-二葡萄糖苷、大豆苷元、葛根素芹菜糖苷和葛根素；降低血液濃度的物質(zhì)基礎(chǔ)主要來(lái)源于葛根黃酮，其在體內(nèi)的代謝物M1。

何麗珊等[3]利用脂質(zhì)體平衡透析和高效液相色譜聯(lián)用技術(shù)，對(duì)腦得生的有效成分與脂質(zhì)體模擬生物膜相互作用進(jìn)行了分析。結(jié)果表明11個(gè)指紋峰值吸收明顯；模擬生物膜濃度對(duì)腦得生有效成分和模擬生物膜之間的相互作用有很大的影響。隨濃度的增加，峰面積減小，這符合被動(dòng)吸收的規(guī)律；pH值對(duì)其中的三個(gè)成分的吸收有影響。為進(jìn)一步研究其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供了依據(jù)。

2 分離純化工藝研究

王光忠等[4]采用正交設(shè)計(jì)和單因素試驗(yàn)方法對(duì)總黃酮的洗脫率和含量作為指標(biāo)進(jìn)行研究，用D-101樹(shù)脂富集、純化腦得生中總黃酮的工藝條件及參數(shù)。最佳純化條件為：樣品溶液濃度為0.1g·mL-1，流速為2BV·h-1，樹(shù)脂徑高比為1:7；吸附后，先用5 BV的水洗脫，再用5 BV 40%乙醇洗脫。提取物中總黃酮的含量為80.57%，總黃酮轉(zhuǎn)移率達(dá)83.76%。李明麗等[5-6]確定了大孔吸附樹(shù)脂分離純化腦得生丸中紅花的最佳工藝。選用L9（34）正交表進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，將羥基紅花黃色素A提取量作為紅花的提取指標(biāo)。最佳工藝為：加水量14倍，60℃水浴溫度下浸2次，每次30min。朱艷華等[7]通過(guò)比較冷浸法、回流法、滲漉法、半仿生提取法、溫浸法對(duì)紅花提取的影響，以紅花黃色素A含量為指標(biāo)，采用HPLC法測(cè)定，結(jié)果為滲漉法對(duì)紅花的提取為最優(yōu)。歐來(lái)良等[8]通過(guò)不同的腦得生提取工藝—分煎和合煎對(duì)抗大鼠局灶性腦梗死的影響實(shí)驗(yàn)研究探討了中藥復(fù)方分煎工藝在中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中的實(shí)施可能性。結(jié)果表明，單味藥有效成分或部位分別提取，然后復(fù)合配方獲得，不會(huì)降低原有的整體功效。

3 有效成分篩選

程新銳[9]應(yīng)用現(xiàn)代植物化學(xué)分離技術(shù)將提取分離和層析等技術(shù)相結(jié)合，用不同溶劑對(duì)原料藥進(jìn)行提取，將腦得生中的所有成分提取為170個(gè)獨(dú)立組分。通過(guò)硅膠柱層析對(duì)乙醇部分進(jìn)行分析，獲得90個(gè)組分；對(duì)石油醚部分進(jìn)行分析，獲得80個(gè)組分。并建立與腦得生功效相關(guān)的高通量篩選模型。根據(jù)缺血性腦損傷的發(fā)病機(jī)制，建立相應(yīng)的損傷模型，篩選170個(gè)組分。得出12個(gè)活性成分組。

這種方法開(kāi)辟了一種新的中醫(yī)藥研究方法：傳統(tǒng)中藥化合物作為一個(gè)整體，使用植物化學(xué)提取出所有的化學(xué)成分，然后結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)方法和高通量篩選技術(shù)進(jìn)行研究，找到中藥化合物在動(dòng)物模型中的有效成分進(jìn)行評(píng)價(jià)，然后進(jìn)一步進(jìn)行體外機(jī)理研究。

李淑賢等[10]利用尾靜脈注射膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)小鼠血栓形成，基于正交設(shè)計(jì)，建立支持向量機(jī)預(yù)測(cè)模型的復(fù)方效應(yīng)；并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，以確定腦得生抗血栓的有效部位。結(jié)果復(fù)方預(yù)測(cè)模型可用于預(yù)測(cè)不同復(fù)方處方組合的療效。通過(guò)模型預(yù)測(cè)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，多個(gè)配伍組的藥效均優(yōu)于原方。本研究提供了一種新方法，為尋找復(fù)方中藥有效成分和復(fù)方中藥的二次開(kāi)發(fā)提供了一種新思路。

文莉等[11]利用動(dòng)-靜脈旁路血栓形成和體外凝血時(shí)間等方法，觀察腦得生在不同處方工藝下的頸動(dòng)脈血栓形成的抑制作用。處方（1）紅花，山楂果實(shí)，葛根合提后過(guò)大孔樹(shù)脂，加三七提取物，川芎油；處方（2）紅花提取物，葉子提取物，葛根提取物加三七提取物，川芎油；處方（3）紅花提取物，山楂果實(shí)提取物，葛根提取物加三七提取物，川芎油?；钛龅男Ч麨椋禾幏?＞處方3＞處方2。

4 腦得生不同劑型制備工藝

表1 腦得生的制備工藝

腦得生制劑具有良好的臨床療效但仍然存在諸如藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不確定性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，劑量大等問(wèn)題，這不能滿足臨床和中藥現(xiàn)代化需要?；谥兴帍?fù)方提取、有效成分組篩選和有效成分分析，有效成分組（或活性成分）的組合，尋找中藥復(fù)方制劑更有效、安全和質(zhì)量控制的二次開(kāi)發(fā)，提高現(xiàn)有中成藥的療效，改善現(xiàn)有制劑方法是中藥的發(fā)展方向和中藥現(xiàn)代化實(shí)現(xiàn)的途徑之一[20]。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)(一部)[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:1014-1016.

[2] 于治國(guó).腦得生藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及相關(guān)指標(biāo)成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D].沈陽(yáng):沈陽(yáng)藥科大學(xué),2006:143.

[3] 何麗珊,徐斌,王光忠,等.復(fù)方腦得生有效成分與脂質(zhì)體模擬生物膜相互作用的研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2010,21(4):804.

[4] 王光忠,李橋,宋恬,等.復(fù)方腦得生中總黃酮純化工藝研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2009,16(7):50.

[5] 李明麗,梁生旺,王淑美,等.腦得生丸中紅花提取物純化工藝研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,12(8):188.

[6] 李明麗,王淑美,李淑賢,等.以正交試驗(yàn)法優(yōu)選腦得生丸中紅花的水提取工藝條件[J].河南中醫(yī),2010,30(2):149.

[7] 朱艷華,劉麗鵬,王艷紅,等.腦得生中紅花提取工藝研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2006,24(9):1740.

[8] 歐來(lái)良,李家政,王瑞芳,等.提取工藝對(duì)腦得生抗大鼠局灶性腦梗死的影響[J].中草藥,2005,36(3):393.

[9] 程新銳.中藥復(fù)方腦得生的有效成分組研究[D].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué),2006:1,118.

[10] 李淑賢,陳超,王淑美,等.支持向量機(jī)回歸算法用于篩選腦得生抗血栓有效部位[J].中藥材,2011,34(7):1078.

[11] 文莉,晏綠金,王光中,等.腦得生抗血栓處方篩選[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(4):281.

[12] 劉華,宋偉,劉孝霞.腦得生口崩片的研制和考察[J].中藥研究與信息,2005,7(4):13.

[13] 楊少林.腦得生口服微乳與片劑藥動(dòng)學(xué)的比較研究[D].長(zhǎng)沙:中南大學(xué),2012:52.

[14] 王曉麗.腦得生口服液的藥學(xué)研究[D].哈爾濱:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2007:5.

[15] 王曉麗,柳成剛.腦得生口服液制備工藝研究[J].黑龍江醫(yī)藥,2009,22(4):500.

[16] 陳英.腦得生分散片的制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[D].哈爾濱:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2007:48.

[17] 宋恬.腦得生軟膠囊的藥學(xué)研究[D].武漢:湖北中醫(yī)學(xué)院,2008:36.

[18] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)(一部)[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:1014.

[19] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)(一部)[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:1015.

[20] 李淑賢,陳超,王淑美,等.支持向量機(jī)回歸算法用于篩選腦得生抗血栓有效部位[J].中藥材,2011,34(7):1078.

* 黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150036

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