馮娜娜，王慶海，陳雯，劉秀梅，于代友

（河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061001）

年齡、體重指數(shù)與女性生育因素對乳腺密度的影響研究*

馮娜娜，王慶海，陳雯，劉秀梅，于代友

（河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061001）

目的探討年齡、體重指數(shù)（BMI）與女性生育因素對乳腺密度的影響。方法對符合納入標(biāo)準(zhǔn)且自愿接受全數(shù)字乳腺X射線檢查的女性5 006例，依據(jù)第4版ACR BI-RADS分類系統(tǒng)對乳腺密度進行分型，分析年齡、BMI及女性生育因素與乳腺密度間的關(guān)系。結(jié)果乳腺密度在不同年齡段之間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。BMI、初潮年齡、持續(xù)時間、是否絕經(jīng)、孕次數(shù)、母乳喂養(yǎng)時間及活產(chǎn)數(shù)在4個乳腺密度類型間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而月經(jīng)周期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對乳腺密度有影響的因素進行Logistic分析顯示，只有年齡、BMI、是否絕經(jīng)、活產(chǎn)數(shù)及母乳喂養(yǎng)時間進入方程，對乳腺密度類型有影響作用。結(jié)論年齡、BMI、是否絕經(jīng)、活產(chǎn)數(shù)及母乳喂養(yǎng)時間對乳腺密度有不同程度影響。

乳腺密度；年齡；體重指數(shù)；生育因素

乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤。我國衛(wèi)生計生委針對全國腫瘤登記點資料進行分析報告顯示乳腺癌的發(fā)病率已超過其他女性癌癥居于首位，死亡率居第6位[1]。乳腺密度對乳腺癌的預(yù)測作用已經(jīng)受到越來越多的重視[2]，有研究顯示高密度乳腺患癌風(fēng)險是低密度者的4～6倍[3]。年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）及女性生育因素多認(rèn)為與乳腺癌發(fā)病有關(guān)，但是否通過影響乳腺密度導(dǎo)致癌癥尚不確定。因此本研究著重對女性乳腺密度及其影響因素進行探討，以期進一步了解乳腺癌的危險因素及致癌作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2010年10月-2012年10月來河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院接受全數(shù)字化乳腺X射線攝影（full-field digital mammography，F(xiàn)FDM）且臨床資料完整的女性5 006例，年齡22～85歲，中位年齡43歲，平均年齡（44.22±8.09）歲。按年齡分為4組：≤35歲組、36～45歲組、46～55歲組、≥56歲組。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 女性，＞25歲；無其他臟器腫瘤及激素性腫瘤；依從性好；可接受鉬靶X射線攝影。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 長期服用外源性激素史者；不配合或依從性低者；不愿接受鉬靶X射線攝影者；正在哺乳、妊娠的女性。

1.2 鉬靶攝影

采用美國GE公司Senographe DS全數(shù)字鉬銠雙靶乳腺X射線機，影像后處理診斷工作站配備5M高清晰雙豎屏顯示器。乳腺密度類型以美國放射學(xué)院（ACR）2003年版乳腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）為標(biāo)準(zhǔn)[3]，即按照乳腺纖維腺體含量（X射線片中密實部分占乳腺面積的比例）的百分比分為4個類型，脂肪型：腺體組織≤25%；少量腺體型：腺體組織占26%～50%；多量腺體型：腺體組織占51%～75%；致密腺體型：腺體組織≥76%以上（見圖 1 ～ 4）。

為確保圖像評估的一致性和準(zhǔn)確性，①病例均采用自動曝光模式，標(biāo)準(zhǔn)雙乳頭尾位（CC）、內(nèi)外斜位（MLO）投照位置；②應(yīng)用乳腺診斷專用工作站，由乳腺組3名乳腺影像診斷醫(yī)師分別獨立閱讀初評估，1名主任醫(yī)師帶領(lǐng)集體復(fù)閱終審評價；③兩側(cè)腺體組織不對稱時，按腺體較多一側(cè)記錄評估結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)±四分位數(shù)間距表示，比較做方差分析或秩和檢驗，等級資料以例數(shù)（百分比）表示，比較做秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；影響因素的分析應(yīng)用無序多分類Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 乳腺密度構(gòu)成與年齡分布

乳腺密度在不同年齡段之間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（z=1 647.04，P=0.000）。同時對4種密度類型中任2種年齡分布進行比較，其分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中脂肪型中以＞56歲組年齡居多；散在腺體型則多存在于46～55歲組；不均勻腺體型59.3%位于36～45歲組；高度致密型乳腺60%存在于36～45歲組，其次有28%存在于≤35歲組。并且任兩年齡段乳腺類型分布也不相同。結(jié)果表明年齡較低的女性乳腺密度較為致密，隨著年齡增加其乳腺密度呈逐漸降低趨勢。見表1。

2.2 BMI、女性生育因素對不同乳腺密度的影響

結(jié)果顯示4種乳腺密度類型BMI差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中任2種密度類型有差異，提示BMI指數(shù)越大，乳腺密度越低。4種乳腺密度類型初潮年齡比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中脂肪型與少量型初潮年齡高于多量型和致密型。而月經(jīng)周期對乳腺密度無明顯影響。致密型乳腺組月經(jīng)持續(xù)時間高于其他3組。4種乳腺密度類型中，乳腺密度越高組絕經(jīng)者所占比例越低，即不絕經(jīng)者乳腺密度較絕經(jīng)者高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。孕次數(shù)在4組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。4組活產(chǎn)數(shù)不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

2.3 無序多分類Logistic回歸分析

表1 腺體密度類型與年齡等級分層 [n =5 006，例（%）]

將單因素分析中與乳腺密度相關(guān)的因素納入多分類Logistic回歸模型，引入水準(zhǔn)0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)0.10。以乳腺密度分型為因變量，應(yīng)用前進法進行篩選，將有意義的變量納入模型。結(jié)果顯示，初潮年齡、月經(jīng)周期、月經(jīng)持續(xù)時間及孕次數(shù)均未進入模型。由結(jié)果可見，活產(chǎn)數(shù)對于不同乳腺密度類型影響不同，脂肪型人群中活產(chǎn)數(shù)影響是致密型的3.167倍。脂肪型乳腺組中未絕經(jīng)與絕經(jīng)相比的值最高3.364～18.835）。針對不同年齡組對乳腺密度的影響不同，引入年齡分層，結(jié)果顯示年齡每增加一個級別，對低乳腺密度組的影響弱于對高乳腺密度組的影響。由BMI對脂肪型、少量型及多量型的影響可見，隨BMI的升高，乳腺致密的可能性越來越小。母乳喂養(yǎng)因素對脂肪型、少量型及多量型組的影響均高于致密型組。見表3。

表2 BMI、女性生育因素對不同乳腺密度的影響

表3 脂肪型乳腺密度影響因素的Logistic回歸分析相關(guān)參數(shù)

續(xù)表3

3 討論

3.1 年齡與乳腺密度

結(jié)果顯示不同乳腺腺體密度中年齡的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且隨著年齡的增長，其對乳腺密度的影響逐漸增強。在＜35歲組和35～45歲組中年齡對乳腺密度影響相近，46～55歲組急劇下降4倍左右。這可能與女性絕經(jīng)前后身體不同的激素調(diào)節(jié)有關(guān)，絕經(jīng)前主要受雌、孕激素影響，其中胰島素樣生長因子I可與雌激素共同作用，調(diào)節(jié)乳腺上皮細(xì)胞和纖維間質(zhì)成分生長[4-6]；絕經(jīng)后卵巢萎縮，雌、孕激素水平下降，乳腺密度降低，而乳腺密度高者則主要由于催乳素的作用，但機制尚不明確[7]。年齡對于乳腺密度的作用主要是隨著年齡的變化，女性體內(nèi)激素水平變化帶來的影響。

3.2 BMI與乳腺密度

乳腺致密程度是構(gòu)成乳腺的細(xì)胞間質(zhì)類型的直接反映，BMI作為體脂含量的衡量指標(biāo)，與乳腺X射線中區(qū)域表現(xiàn)相關(guān)，有研究顯示BMI與透亮區(qū)呈正相關(guān)，而與密集區(qū)呈負(fù)相關(guān)[8]。本研究結(jié)果顯示不同乳腺密度組BMI差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且多因素分析顯示BMI＜24 kg/m2組主要為致密乳腺 ；24 ～ 27 kg/m2組對于致密型乳腺貢獻最大，其次為多量型；＞27 kg/m2組則對脂肪型與少量型乳腺貢獻最大。原因可能是由于BMI越大，體脂含量越高，其中的類固醇可轉(zhuǎn)化為雌激素刺激乳腺組織增殖[9]。但也有研究顯示在調(diào)整了年齡與體重之后，BMI與乳腺密度無直接關(guān)系[10-11]。也有報道稱劇烈稱運動對乳腺密度有正作用，而這種作用會先于BMI發(fā)揮作用[12]。由此可見，BMI發(fā)揮作用原理復(fù)雜，需要排除多種因素的干擾才能發(fā)現(xiàn)BMI與乳腺密度的真實聯(lián)系。

3.3 女性生育因素與乳腺密度

初潮年齡在不同乳腺密度組不同，多量型與致密型乳腺初潮組初潮年齡均數(shù)低于其他兩組。這與國內(nèi)外多項研究結(jié)果一致[13-14]，這些研究還同時顯示初潮年齡與乳腺癌關(guān)系密切。但本研究經(jīng)過年齡及BMI校正的多因素分析顯示，初潮年齡因素均未進入模型，提示初潮年齡對于乳腺密度有一定作用，但這種作用可能受到其他因素影響，而非初潮年齡本身。初潮年齡是否是乳腺癌的危險因素尚需進一步驗證。

月經(jīng)周期在不同乳腺密度組無差別，未進入模型。月經(jīng)持續(xù)時間在致密乳腺組高于其他3組。月經(jīng)周期是一個激素水平不斷變化的過程，黃體期大量孕激素促使乳腺容積增大，細(xì)胞內(nèi)水含量增加，可能會對乳腺密度檢查產(chǎn)生影響，推測是否月經(jīng)持續(xù)時間長者月經(jīng)期激素暴露時間及暴露水平高，從而導(dǎo)致乳腺密度增高，但是否與乳腺密度有直接關(guān)系尚無明確證據(jù)。

本研究顯示母乳喂養(yǎng)時間在不同密度組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，脂肪型喂養(yǎng)時間最多，是致密型喂養(yǎng)時間的1.045（1.014～1.076）倍。提示哺乳與乳腺密度呈負(fù)相關(guān)，這與陳穎等人[13]對黑龍江地區(qū)女性的研究結(jié)論一致，即哺乳后乳腺密度降低。孕次與活產(chǎn)數(shù)在不同乳腺密度組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，均為脂肪型密度組最高，且活產(chǎn)數(shù)進入模型，提示是否活產(chǎn)數(shù)多同時喂養(yǎng)時間增多導(dǎo)致乳腺密度降低。

絕經(jīng)與未絕經(jīng)比例在4組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。絕經(jīng)與否對脂肪型密度組貢獻最大，對致密型密度組貢獻最小。有研究顯示[14]絕經(jīng)后女性的乳腺密度降低2.4%，且經(jīng)過激素治療后又增加2.4%，且推測雌孕激素應(yīng)用與乳腺癌之間的關(guān)系是由乳腺密度介導(dǎo)的。絕經(jīng)本身反映了乳腺組織的退化過程，絕經(jīng)后雌孕激素水平降低，周期性的增殖過程靜止，乳腺組織由萎縮性上皮細(xì)胞和脂肪替代[15]。但有研究顯示絕經(jīng)與否與乳腺密度無相關(guān)性[13]。

總之，乳腺密度受年齡、BMI及多種生育因素影響，部分因素通過乳腺密度發(fā)揮致癌作用。對乳腺密度影響因素的研究需進一步明確，為臨床提供更多的理論依據(jù)。

[1]黃哲宙, 陳萬青, 吳春曉, 等. 中國女性乳腺癌的發(fā)病和死亡現(xiàn)況-全國32個腫瘤登記點2003～2007年資料分析報告[J].腫瘤 , 2012, 32(6)： 435-439.

[2]徐衛(wèi)云, 趙潔玉, 張靖, 等. 女性X線乳腺密度的影響因素分析 [J]. 西部醫(yī)學(xué) , 2014, 26(7)： 850-854.

[3]GISKE U, SAMERA A Q. Mammographic, density - a useful biomarker for breast cancer risk in epidemiologic studies[J].NorskepidemioLogi, 2009, 19(1)： 59-68.

[4]BOYD N, MARTIN L, STONE J, et al. A Longitudinal study of the effects of menopause on mammographic features[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002, 11(10)： 1048-1053.

[5]陳丹珣, 吳愛國. 胰島素樣生長因子/胰島素系統(tǒng)與乳腺癌靶向治療研究進展[J]. 中華腫瘤防治雜志, 2016, 23(11)： 755-762.

[6]KLEINBERG D L, BARCELLOS-HOFF M H. The pivotal role of insulin-like growth factorⅠin normal mammary development[J].Endocrinal Metab Clin North Am, 2011, 40(3)： 461-471.

[7]GREENDALE G A, HUANG M H, URSIN G, et al. Serum prolactin levels are positively associated with mammographic density in postmenopausal women[J]. Breast Cancer Res Treat,2007, 105： 337-346.

[8]AITKEN Z, WALKER K, STEGEMAN B H, et al. Mammographic density and markers of socioeconomic status： a cross-sectional study[J]. BMC Cancer, 2010, 10： 35.

[9]LUPULESEU A. Estrogen use and cancer incidence： a review[J].Cancer Invest, 1995, 13(3)： 287-292

[10]PETTERSSON A, GRAFF R E, URSIN G, et al. Mammographic density phenotypes and risk of breast cancer： a metaanalysis[J]. J Natl Cancer Inst, 2014： 106(5)： 1-11.

[11]HUO C W, CHEW G L, BRITT K L, et al. Mammographic density-a review on the current understanding of its association with breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 2014, 144(3)：479-502.

[12]PETERS T M, EKELUND U, LEITZMANN M, et al. Physical activity and mammographic breast density in the EPIC-Norfolk cohort study[J]. Am J Epidemiol, 2008, 167(5)： 579-585.

[13]陳穎, 史春穎, 楊予川, 等. 黑龍江地區(qū)女性乳腺密度與乳腺癌的風(fēng)險因素相關(guān)性研究[J]. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2015,49(6)： 510-512.

[14]HADJISAVAS A, LOIZIDOU M A, MIDDLETON N, et al.An investigation of breast cancer risk factors in Cyprus： a case control study[J]. BMC Cancer, 2010, 23(10)： 447-457.

[15]CUZICK J, WARWICK J, PINNEY E, et al. Tamoxifen - induced reduction in mammographic density and breast cancer risk reduction： a nested case - control study[J]. J Natl Cancer Inst,2011, 103(9)： 744-752.

（張蕾 編輯）

Influence of age, BMI and fertility factors on female breast density*

Na-na Feng, Qing-hai Wang, Wen Chen, Xiu-mei Liu, Dai-you YU

(Cangzhou Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine, Cangzhou, Hebei 061001, China)

ObjectiveTo probe into the relationships between female breast density and age, BMI and fertility factors.MethodsBy accepting the digital mammography X-ray examination for 5, 006 female cases and according to the ACR BI-TADS standard in the fourth edition, the breast density assessment was quantified. The relationships of breast density with age, BMI and fertility factors were analyzed.ResultsThere were statistical differences in the breast density among different age groups (P＜ 0.05). There were statistical differences among the four groups with different breast density in BMI, menarche age, menstrual duration, pausimenia, gravidity and parity history, breastfeeding time and number of live births (P＜ 0.05); but not in menstrual cycle (P＞ 0.05). Logistic regression analysis showed that age, BMI, pausimenia, number of live births, and breast-feeding time were the influencing factors for breast density.ConclusionsAge, BMI, pausimenia, breast-feeding duration and number of live births have effects on breast density.

breast density; age; BMI; fertility factor

R655.8

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.28.010

1005-8982（2017）28-0051-05

2016-12-23

河北省科技計劃專項資金項目（No：152777104D）

于代友，E-mail：keyanbangongshi@163.com