劉 連,潘欣宇,董文斌,周太光,楊曉玲,孫鴻燕△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川瀘州 646000;2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，四川瀘州 646000)

·循證醫(yī)學(xué)·

豬肺磷脂注射液和氨溴索治療新生兒呼吸窘迫綜合征療效對(duì)比的Meta分析

劉 連1,潘欣宇1,董文斌2,周太光2,楊曉玲1,孫鴻燕1△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川瀘州 646000;2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，四川瀘州 646000)

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)豬肺磷脂注射液和氨溴索治療新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的臨床療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)外比較豬肺磷脂注射液和氨溴索治療NRDS的臨床療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)。根據(jù)改良后的JADAD量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),采用 Rev Man 5.3.1軟件進(jìn)行分析。結(jié)果共納入24個(gè)RCT。Meta分析結(jié)果顯示，相較于氨溴索治療NRDS，豬肺磷脂注射液更能明顯升高pH值(MD=-0.02，95%CI:-0.03～-0.01,Plt;0.01)、PaO2值(MD=-2.92，95%CI:-4.59～-1.26，Plt;0.01)、PaO2/FiO2值(MD=-7.62,95%CI:-10.87～-4.37,Plt;0.01)，降低PaCO2值(MD=0.95，95%CI:0.12～1.77,P=0.02)、FiO2值(MD=0.03,95%CI:0.01～0.05,Plt;0.01)、近期并發(fā)癥(RR=1.67,95%CI:1.31～2.12,Plt;0.01)和遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率(RR=2.85,95%CI:1.14～7.07,P=0.02),減少平均住院時(shí)間(MD=3.03,95%CI:0.94～5.11,Plt;0.01)及病死率(RR=1.96,95%CI:1.15～3.34,P=0.01)。兩組患者持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)時(shí)間、給氧時(shí)間、臨床癥狀轉(zhuǎn)歸時(shí)間、NRDS發(fā)病率、治療總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。結(jié)論豬肺磷脂注射液治療NRDS臨床療效優(yōu)于氨溴索,但鑒于該Meta分析納入文獻(xiàn)數(shù)量有限且質(zhì)量中等，結(jié)論尚需規(guī)范的大規(guī)模、多中心RCT論證。

豬肺磷脂注射液;氨溴索;新生兒呼吸窘迫綜合征；療效；Meta分析

新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)又稱新生兒肺透明膜病(HMD)，多見(jiàn)于早產(chǎn)兒，而足月兒在機(jī)體受到窒息、羊水吸入、剖宮產(chǎn)等高危因素時(shí)亦可出現(xiàn)類似NRDS的表現(xiàn)[1]。發(fā)病原因目前認(rèn)為是肺表面活性物質(zhì)(PS)缺乏所導(dǎo)致肺泡壁表面張力增高，肺泡逐漸萎縮，進(jìn)行性肺不張、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈導(dǎo)管及卵圓孔開(kāi)放，血管通透性增高，血漿纖維蛋白滲出，形成肺透明膜，缺氧、酸中毒更加嚴(yán)重[2]。臨床中早產(chǎn)低體質(zhì)量?jī)涸摬〉牟∷缆屎芨?，且存活者后期可能發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良(BPD)等并發(fā)癥[2]。因此在治療方面應(yīng)主要以盡快補(bǔ)充、促進(jìn)PS增長(zhǎng)，減少NRDS發(fā)生率。國(guó)內(nèi)外已有定論，外源性PS治療NRDS效果確切[3]，但近10年來(lái)仍有研究者認(rèn)為，應(yīng)用外源性PS會(huì)引起更多的并發(fā)癥，且價(jià)格昂貴,氨溴索能在一定程度上代替PS[4-5]。原因在于氨溴索具有刺激肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的發(fā)育，促進(jìn)PS的生物合成和分泌的作用，不良反應(yīng)少,適用于基層[6],仍可取得不低于PS治療的良好療效和安全性[7-10]，但同時(shí)也有研究表明氨溴索并不能代替PS治療NRDS，臨床研究結(jié)果不一致。本研究旨在收集國(guó)內(nèi)外比較豬肺磷脂注射液(固爾蘇)和氨溴索(沐舒坦)治療NRDS的臨床療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，為臨床醫(yī)療護(hù)理工作提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①建庫(kù)至2016年9月國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)豬肺磷脂注射液和氨溴索治療NRDS的RCT,藥品劑量、用藥時(shí)間不限,無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏；②NRDS均符合實(shí)用新生兒學(xué)科中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];③試驗(yàn)組為豬肺磷脂注射液，對(duì)照組為氨溴索，兩組均接受常規(guī)治療如氣管插管、呼吸支持治療、靜脈營(yíng)養(yǎng)、糾正低血糖和酸堿平衡紊亂、防治感染、藥物治療等;④觀察指標(biāo)包括動(dòng)脈pH，PaO2、PaCO2、FiO2、PaO2/FiO2、給氧時(shí)間、呼吸道持續(xù)正壓通氣(CPAP)時(shí)間、住院時(shí)間、病情轉(zhuǎn)歸、并發(fā)癥發(fā)生情況、NRDS發(fā)病率、治療總有效率。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、自身對(duì)照研究、歷史對(duì)照研究；②干預(yù)前未做基線比較或基線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③不能提供有效觀察指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)；④重復(fù)發(fā)表、信息不全、數(shù)據(jù)不完整或有誤、統(tǒng)計(jì)方法不正確的文獻(xiàn)。

1.2檢索方法 以“新生兒呼吸窘迫綜合征”或“新生兒肺透明膜病”和“豬肺磷脂注射液”或 “固爾蘇”和“氨溴索”或“沐舒坦”為檢索詞在維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)查找中文相關(guān)文獻(xiàn)。以“neonatal respiratory distress syndrome”or “NRDS”or “hyaline membrane disease”and “Mucosolvan”or“Ambroxol Hydrochloride”and“Poractant Alfa Injection”and“Curosurf”為檢索詞在PubMed、Embase、Cochrane library(via OVID)查找英文相關(guān)文獻(xiàn)。時(shí)間均為建庫(kù)至2016年9月。

1.3文獻(xiàn)篩選 初選：兩名研究者單獨(dú)閱讀所檢索到文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要，篩查符合本研究主題的文獻(xiàn)。復(fù)篩：兩名研究者在初選的基礎(chǔ)上，將文章進(jìn)行合并、去重。對(duì)有分歧的文獻(xiàn)，兩人討論或請(qǐng)第三方仲裁決定。如果文章提供的信息不全面導(dǎo)致不能確定或產(chǎn)生分歧，可通過(guò)聯(lián)系作者獲取相關(guān)信息后，再?zèng)Q定取舍及下一步評(píng)價(jià)。全文閱讀：在前三步的基礎(chǔ)上，獲取全文，仔細(xì)閱讀，按照入選和剔除標(biāo)準(zhǔn)納入合格文獻(xiàn)，再次排除不符合研究主題的文獻(xiàn)。

1.4數(shù)據(jù)摘錄及質(zhì)量評(píng)價(jià) 分別由兩名研究者采用盲法對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括納入研究、樣本量、胎齡、Apgar評(píng)分、出生體質(zhì)量、干預(yù)措施。使用改良后的JADAD量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括4個(gè)方面:(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生；(2)隨機(jī)化隱藏；(3)是否使用盲法；(4)失訪與退出。最高分為7分，最低分為0分。1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程中，如有不同意見(jiàn)，采用集體討論的方式解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件將資料進(jìn)行定量綜合分析。根據(jù)觀察時(shí)點(diǎn)、并發(fā)癥種類不同進(jìn)行亞組分析，明確其對(duì)療效的影響。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR) 表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD) 表示，區(qū)間估計(jì)采用 95%可信區(qū)間(95%CI)。異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性(Pgt;0.1，I2≤50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；存在異質(zhì)性(P≤0．1，I2gt;50%)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)356篇。閱讀主題和摘要初篩后，共確定文獻(xiàn)184篇。經(jīng)過(guò)仔細(xì)依照納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入24篇共1 997例患者，其中氨溴索組970例，豬肺磷脂注射液組1 027例。見(jiàn)圖1、表1。

圖1 文獻(xiàn)篩除流程及結(jié)果表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

作者樣本量(n)胎齡(周)Apgar評(píng)分(分)出生體質(zhì)量(g)干預(yù)措施TC是否使用NCPAPJadad評(píng)分(分)曾俊峰等[4]T:30C:3032.0±1.2-900～22003mg/kg120～200mg/kg-3李文杰等[8]T:12C:12T:38～41C:37～41-T:2430～3550C:2320～350030mg·kg-1·d-1100mg/kg-3李振國(guó)等[9]T:50C:5033.76±1.43-1930±15030mg·kg-1·d-1200mg·kg-1·d-1NCPAP3齊榮等[10]T:33C:33T:33.4±2.3C:33.3±2.4-T:2093.3±251.3C:2085.2±243.37.5mg/kg120～200mg/kgNCPAP3

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

T:沐舒坦組；C:固爾蘇組；NCPAP：經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣；-：此項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)

2.2納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 24篇文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3發(fā)表性偏倚評(píng)估 漏斗圖分析顯示，各點(diǎn)分布基本均勻、對(duì)稱，從漏斗圖及總體異質(zhì)性檢驗(yàn)(Pgt;0.1)可以得出，入選文獻(xiàn)符合分析標(biāo)準(zhǔn)，可以認(rèn)為無(wú)明顯發(fā)表性偏倚存在。

2.4分析結(jié)果

2.4.1血?dú)狻⒀鹾现笜?biāo) 12項(xiàng)研究報(bào)道固爾蘇組升高pH值較沐舒坦組明顯(MD=-0.02，95%CI:-0.03～-0.01,Plt;0.01)，15項(xiàng)研究顯示固爾蘇組升高PaO2值較沐舒坦組明顯(MD=-2.92，95%CI:-4.59～-1.26，Plt;0.01)，17項(xiàng)研究結(jié)果顯示固爾蘇組降低PaCO2值較沐舒坦組明顯(MD=0.95，95%CI:0.12,1.77,P=0.02)，7項(xiàng)研究得出固爾蘇組降低FiO2值較沐舒坦組明顯(MD=0.03,95%CI:0.01～0.05,Plt;0.01)，6項(xiàng)研究顯示固爾蘇組PaO2/FiO2值與沐舒坦組有差異(MD=-7.62,95%CI:-10.87～-4.37,Plt;0.01)。

圖2 文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚的檢驗(yàn)

2.4.2并發(fā)癥 10項(xiàng)研究報(bào)道固爾蘇組降低近期并發(fā)癥發(fā)生率較沐舒坦組明顯(RR=1.67,95%CI:1.31～2.12,Plt;0.01)，2項(xiàng)研究顯示固爾蘇組降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥較沐舒坦組明顯(RR=2.85,95%CI:1.14～7.07,P=0.02)。

2.4.3其他觀察指標(biāo) 7項(xiàng)研究報(bào)道兩組CPAP時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.98，95%CI:-0.15～2.10，P=0.09)，6項(xiàng)研究顯示兩組給氧時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.84,95%CI:-0.51～2.20,P=0.22)，4項(xiàng)研究得出兩組臨床癥狀轉(zhuǎn)歸時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.46,95%CI:-2.18～7.11,P=0.3)，12項(xiàng)研究顯示固爾蘇組降低平均住院時(shí)間較沐舒坦組明顯(MD=3.03,95%CI:0.94～5.11,Plt;0.01)。

2.4.4結(jié)局指標(biāo) 16項(xiàng)研究顯示兩組總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.95,95%CI:0.87～1.03,P=0.21)，4 項(xiàng)研究得出患兒NRDS發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.40，95%CI:0.96～2.04，P=0.08)，7項(xiàng)研究顯示固爾蘇組降低病死率較沐舒坦組明顯(RR=1.96,95%CI:1.15～3.34,P=0.01)。

3 討 論

Meta分析結(jié)果顯示，相較于氨溴索治療NRDS，豬肺磷脂注射液更能明顯地升高pH、PaO2、PaO2/FiO2，降低PaCO2、FiO2、并發(fā)癥發(fā)生率，減少平均住院時(shí)間和病死率,而CPAP時(shí)間、給氧時(shí)間、臨床癥狀轉(zhuǎn)歸時(shí)間及NRDS發(fā)病率無(wú)差異，因此氨溴索無(wú)法取得與豬肺磷脂注射液同樣的療效，與多個(gè)研究結(jié)果一致[4，9，12，14]。然而有學(xué)者提出，盡管PS治療NRDS療效優(yōu)于氨溴索,為NRDS患兒首選治療方案,但在基層醫(yī)院或無(wú)條件使用PS替代治療的情況下，用氨溴索也可作為NRDS患兒的較有效治療方案，避免因出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓而致持續(xù)性動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)放[11,29]。原因在于氨溴索具有刺激肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的發(fā)育,促進(jìn)PS的生物合成和分泌的作用,可以用于防治NRDS,而且它對(duì)肺組織有較高的特異性,不過(guò)其作用具有遲發(fā)性特征,隨著應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸加強(qiáng)[6-7]。但是關(guān)鍵問(wèn)題在于內(nèi)源性的PS的合成受pH、溫度、灌注量等多因素的影響，早產(chǎn)兒普遍存在的窒息、低氧血癥、肺部血液灌注不足、低血壓、寒冷損傷、酸中毒等均能很大程度上抑制內(nèi)源性PS的合成，因此,氨溴索可以取得與豬肺磷脂注射液同樣的療效的結(jié)論是不成立的[31]。及早采用外源性PS替代治療是針對(duì)NRDS病因的特效療法,使肺泡在短時(shí)間內(nèi)復(fù)張,保持肺泡干燥,防止肺水腫,肺氧合功能明顯改善,阻斷了低氧血癥和酸中毒的發(fā)生,有利于早產(chǎn)兒各臟器功能的恢復(fù)和發(fā)育,也有利于提高極低體質(zhì)量?jī)捍婊盥蔥32]。

盡管國(guó)外應(yīng)用外源性PS已成定論[5,7]，但仍有研究者認(rèn)為外源性PS會(huì)導(dǎo)致更多的并發(fā)癥[2]，原因可能是PS促進(jìn)肺泡擴(kuò)張，迅速降低肺血管阻力，使肺血流增加、腦血流波動(dòng)，加上缺氧、感染、酸中毒使毛細(xì)血管通透性增加,導(dǎo)致固爾蘇組肺出血、顱內(nèi)出血發(fā)生率高于沐舒坦組[17-18]。本研究結(jié)果證實(shí)，PS反而會(huì)降低近期并發(fā)癥和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。臨床研究結(jié)果不一致，可能與患兒病情嚴(yán)重程度、用藥時(shí)間、PS首劑量等因素有關(guān)[33]。本研究納入研究多為早產(chǎn)兒，證明了豬肺磷脂注射液治療NRDS在多個(gè)觀察指標(biāo)均優(yōu)于氨溴索，作為內(nèi)源性產(chǎn)生PS的沐舒坦無(wú)法取得與即刻補(bǔ)充外源性PS的效果，且有很大可能延誤危重兒的搶救時(shí)間，降低危重兒的存活率[33]。因此，建議今后可不必再開(kāi)展氨溴索能否代替豬肺磷脂注射液治療NRDS方面的研究，如何開(kāi)發(fā)出價(jià)格更低廉的PS有待日后實(shí)踐摸索。

本研究共納入24篇國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，隨機(jī)方法描述不夠全面，盲法、分配隱藏，退出失訪等情況均不清楚。各RCT納入病例較少，各試驗(yàn)組之間存在基礎(chǔ)治療、藥物劑量、療程、觀察時(shí)點(diǎn)等異質(zhì)的情況，因此，今后的臨床研究中應(yīng)開(kāi)展高質(zhì)量、多中心、雙盲的RCT，提供更有力的證據(jù)。此外，在國(guó)外應(yīng)用PS早有定論的情況下，仍有多位研究者開(kāi)展論證氨溴索能否在一定程度上代替豬肺磷脂注射液治療NRDS的研究，一個(gè)重要的原因是豬肺磷脂注射液比氨溴索昂貴，基層患者難以承受。因此今后的研究也應(yīng)同時(shí)從經(jīng)濟(jì)角度出發(fā)，開(kāi)發(fā)出價(jià)格更低廉，購(gòu)買(mǎi)、存儲(chǔ)和使用方便，有利于減輕患兒家庭負(fù)擔(dān)的藥物。

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EffectscomparisonofPoractantAlfaInjectionandambroxolhydrochlorideintreatingneonatalrespiratorydistresssyndrome:aMetaanalysis*

LiuLian1,PanXinyu1,DongWenbin2,ZhouTaiguang2,YangXiaoling1,SunHongyan1△

(1.NursingSchoolofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China;2.DepartmentofNeonatology,AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

ObjectiveTo systematically assess the clinical effect and safety of Poractant Alfa Injection and ambroxol hydrochloride in treating neonatal respiratory distress syndrome (NRDS).MethodsThe home and abroad randomized controlled trials ( RCTs ) on the comparison of clinical effect and safety of Poractant Alfa Injection and ambroxol hydrochloride in treating NRDS were retrieved by computer.The literature quality was evaluated by the modified JADAD scale.Rev Man5.3.1 software was used for conducting the meta analysis.ResultsTwenty-four RCT were included.The meta analysis results showed that compared with ambroxol hydrochloride,Poractant Alfa Injection for treating NRDS could more significantly increase the PH value(MD=-0.02，95%CI:-0.03--0.01,Plt;0.01)，increased the PaO2value(MD=-2.92，95%CI:-4.59--1.26，Plt;0.01)，decreased the PaCO2value (MD=0.95，95%CI:0.12-1.77,P=0.02),reduced the FiO2value(MD=0.03,95%CI:0.01-0.05,Plt;0.01),enhanced the Pa O2/FiO2ratio (MD=-7.62,95%CI:-10.87--4.37,Plt;0.01),reduced the short term complications(RR=1.67,95%CI:1.31-2.12,Plt;0.01) and long-term complications (RR=2.85,95%CI:1.14-7.07,P=0.02),shortened the hospitalization days (RR=3.03,95%CI:0.94-5.11,Plt;0.01) as well as decreased the mortality rate (RR=1.96,95%CI:1.15-3.34,P=0.01).However,there were no statistical differences in the durations of continuous positive airway pressure(CPAP) mechanical ventilation,oxygen inhalation time,time of clinical symptom outcome,incidence rate of NRDS and total effective rate of treatment between the two groups．ConclusionCurrently published evidences show that Poractant Alfa Injection is superior to ambroxol hydrochloride in treating NRDS,however,due to limited number of included RCD and medium quality,the conclusion needs large scale and multicenter RCT verification.

poractant alfa injection;ambroxol hydrochloride;neonatal respiratory distress syndrome;curative effect;Meta-analysis

2016年度重慶市出版專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.33.029

四川省科技廳-瀘州市政府-瀘州醫(yī)學(xué)院聯(lián)合專項(xiàng)基金(14JC0070)；瀘州市政府-瀘州醫(yī)學(xué)院聯(lián)合專項(xiàng)基金(2013LZLY-J35)。

劉連(1989-)，在讀碩士，主要從事臨床護(hù)理基礎(chǔ)與倫理研究?！?/p>

,E-mail：Sunhongyan886@126.com。

R725.6

A

1671-8348(2017)33-4695-05

2017-05-21

2017-07-26)