章員良，鄒曉霞，黃 文，彭 輝

(重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院消化內科 400030)

·經驗交流·

恩替卡韋與拉米夫定初次治療慢性乙型肝炎療效比較研究

章員良，鄒曉霞，黃 文，彭 輝

(重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院消化內科 400030)

目的觀察恩替卡韋(ETV)與拉米夫定(LAM)初次治療慢性乙型肝炎(CHB)的療效。方法選取2013年3月至2015年2月該院門診確診的CHB患者104例，分為ETV組和LAM組，每組52例。ETV組予以ETV 0.5 mg/d口服，LAM組予以LAM 100 mg/d口服。觀察兩組患者治療前，治療12、24、48周谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、HBV-DNA、血清HBV標志物和HBeAg陰轉率、HBsAg陰轉率水平，記錄藥物相關不良事件發(fā)生率。結果治療12周，ETV組患者ALT復常率明顯高于LAM組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)；治療24周，兩組患者ALT復常率比較接近，差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。治療12、24、48周,ETV組患者病毒學應答率、部分病毒學應答率均高于LAM組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.01)。治療12、24、48周，ETV組與LAM組患者HBeAg陰轉率及HBeAg血清學轉換率比較，差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。兩組不良反應發(fā)生率均較低，未出現(xiàn)腎毒性、骨髓抑制、橫紋肌溶解或其他不良事件，差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。結論ETV治療CHB在快速抑制HBV、早期促進ALT復常方面明顯優(yōu)于LAM，安全性良好。

慢性乙型肝炎；恩替卡韋；拉米夫定；療效

中國疾病預防控制中心流行病學調查顯示，乙型肝炎病毒(HBV)感染率較前兩次(1992年、2006年)持續(xù)降低，其中15～29歲人群HBsAg流行率由1992年的9.76%降至2014年的4.38%。但因我國人口基數(shù)大，HBV攜帶者高達1.2億，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約3 500萬，且均為治療人群。目前國內有5種核苷(核苷酸)類抗病毒藥物：拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)、阿德福韋酯(ADV)、替諾福韋酯(TDF)。根據2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》，ETV及TDF被列為一線抗病毒藥物。LAM作為第1個在我國批準上市的抗HBV藥物，其耐藥問題逐漸突出，盡管如此其在基層醫(yī)院的應用仍較為廣泛。本文旨在比較分析LAM與ETV初次治療CHB的療效及藥物安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年3月至2015年2月本院消化肝病門診104例CHB初治病例，分為ETV組及LAM組。ETV組男28例，女24例，年齡18～57歲；HBeAg陽性20例，HBeAg陰性32例。LAM組男29例，女23例,年齡18～54歲；HBeAg陽性22例，HBeAg陰性30例。入選診治標準符合2015年中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會最新修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的規(guī)定。排除標準：合并其他病毒性肝炎、脂肪肝、藥物性肝損害、自身免疫性肝病、肝癌、肝硬化；近期接受過其他保肝降酶藥物治療；曾接受過干擾素、其他核苷(酸)類似物抗HBV治療；妊娠及哺乳期婦女。兩組患者性別、年齡、谷氨酸氨基轉移酶(ALT)等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)，具有可比性。患者及家屬簽署知情同意書。

1.2方法 ETV組予以ETV(江蘇正大天晴公司)0.5 mg/d口服，LAM組予以LAM(北京萬生藥業(yè)公司)100 mg/d口服。兩組均觀察1年，治療12、24、48周分別進行1次療效檢查，48周后仍為部分病毒學應答改換抗病毒藥或者聯(lián)合用藥。

1.3觀察指標 觀察兩組患者治療前，治療12、24、48周ALT、HBV-DNA、血清HBV標志物和HBeAg陰轉率、HBsAg陰轉率水平，記錄藥物相關不良事件發(fā)生率。HBV-DNA檢測外送重慶市臨床檢驗中心，采用免疫熒光定量PCR檢測(lt;500 IU/mL為陰性)；血清HBV標志物使用化學發(fā)光法檢測，試劑盒購自四川邁克生物科技股份有限公司；肝功能生化檢測用美國貝克曼全自動生化分析儀檢測。

1.4療效判斷 病毒學應答：治療過程中，血清HBV-DNA低于檢測下限。部分病毒學應答：核苷(核苷酸)類抗病毒藥物(NAs)抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24周時HBV-DNA較基線下降幅度大于2 Log10IU/mL，但仍然可以檢測到。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用四格表χ2檢驗，檢驗標準α=0.05，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

治療12周，ETV組患者ALT復常率明顯高于LAM組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)；治療24周，兩組患者ALT復常率比較接近，差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。治療12、24、48周,ETV組患者病毒學應答率、部分病毒學應答率均高于LAM組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.01)。治療12、24、48周，ETV組與LAM組患者HBeAg陰轉率及HBeAg血清學轉換率比較，差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)，只有ETV組1例患者出現(xiàn)HBeAg陰轉；兩組患者均未出現(xiàn)HBsAg陰轉及血清學轉換。ETV組患者有3例出現(xiàn)血清乳酸輕度增高，未作處理，后自行恢復正常；LAM組患者有1例出現(xiàn)輕度失眠，經觀察1個月后緩解，未中斷治療。兩組不良反應發(fā)生率均較低，未出現(xiàn)其他腎毒性、骨髓抑制、橫紋肌溶解或其他不良事件，差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。見表1。

表1 兩組療效的比較[n(%)]

-：此項無數(shù)據

3 討 論

自1992年國家將乙型肝炎疫苗納入新生兒計劃免疫以來，我國乙型肝炎防控取得了很大成績，各個年齡段HBsAg流行率均有明顯下降。未經治療CHB患者中約40%可進展為肝硬化或肝癌，而肝癌與慢性HBV感染密切相關,HBV感染導致肝臟慢性炎癥是肝損傷和疾病進展的主要驅動因素[1-2]。通過抗HBV治療，使肝功能長期保持穩(wěn)定，血液HBV不可檢測、最終達到臨床治愈，防止肝硬化、肝癌的發(fā)生，這也是國內外CHB防治指南公認的治療目的。抗HBV治療各種指南推薦長效干擾素及核苷(酸)類似物。長效干擾素因其價格高、不良反應多、不適宜肝硬化患者、相對于口服抗病毒藥療效無明顯優(yōu)勢等原因，臨床應用受到限制。

LAM是最早上市用于抗HBV藥物，至今已有10余年。隨著用藥時間延長，其耐藥發(fā)生率較高，引起臨床關注。有文獻報道，LAM初治CHB患者第1年耐藥率14%～32%，之后每年遞增15%，到第5年可高達70%[3]。隨著耐藥的發(fā)生，LAM抗病毒療效隨之減弱，導致病情進展加重。ETV是2005年上市的新一代抗HBV藥物，其抗HBV作用更強，有很好的生化反應應答率、HBV-DNA抑制率及HBeAg血清學轉換率[4]。ETV良好的抗病毒效果主要通過其在體內的磷酸化產物與HBV聚合酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV-DNA合成的3個步驟為啟動、逆轉錄、和合成[5]。此外，ETV還有另一優(yōu)勢，即更高的耐藥屏障。ETV的耐藥屏障高于LAM，其P基因至少要有3個相應氨基酸位點突變才會導致ETV耐藥，而LAM耐藥只需1個相應氨基酸位點突變[6-7]。盡管如此，由于各種原因(藥物的可及性、處分醫(yī)生對抗HBV藥物的熟知程度、藥價等)，CHB患者還需經常用到LAM抗病毒治療，尤其在基層醫(yī)院。

本研究發(fā)現(xiàn)，ETV組患者病毒學應答率及早期生化反應應答率明顯優(yōu)于LAM組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。治療24周，兩組患者ALT復常率無明顯差異。治療期間，ETV組只有1例患者HBeAg陰轉，LAM組患者無HBeAg陰轉，明顯低于王苓等[8]、孫興[9]的報道。治療48周，LAM組患者病毒學應答率及ALT復常率明顯高于柴梅[10]的報道結果。

本研究表明，ETV治療CHB在快速抑制HBV及早期促進ALT復常方面明顯優(yōu)于LAM，兩藥在治療期間均未出現(xiàn)影響治療的明顯不良反應，安全性良好。如無藥物可及性問題，建議在基層醫(yī)院應盡量選擇高效低耐藥的ETV治療CHB。在HBeAg陰轉率及HBeAg血清學轉換率、HBsAg陰轉率及HBsAg血清學轉換率方面，兩藥均無令人滿意的陽性結果。要達到停藥條件及臨床治愈的要求，兩藥還有待以后進一步觀察研究。

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[10]柴梅.聯(lián)用阿德福韋酯和拉米夫定為慢性乙型肝炎患者進行抗病毒治療的效果分析[J].當代醫(yī)藥論叢，2015,13(18)：282-283.

章員良(1966-)，副主任醫(yī)師,本科，主要從事胃腸疾病及肝病研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.33.042

R512.62

B

1671-8348(2017)33-4731-03

2017-05-15

2017-07-22)