羅 意，隆曉濤，厲 洋，彭 靜，歐 星，樊 軍

(重慶市人民醫(yī)院創(chuàng)傷骨科 400013)

·循證醫(yī)學(xué)·

帕金森病患者面臨的骨折風(fēng)險的Meta分析

羅 意，隆曉濤，厲 洋，彭 靜，歐 星，樊 軍△

(重慶市人民醫(yī)院創(chuàng)傷骨科 400013)

目的評估帕金森病患者是否有更高骨折發(fā)生率。方法檢索中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、Web of Science、MEDLINE和EMBASE，同時輔以手工檢索，時間截止到2017年2月。搜集關(guān)于帕金森病患者骨折發(fā)生率的隊列研究，對納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和治療評價后加以分析。結(jié)果共檢索出1 160篇文獻(xiàn)，最終11篇隊列研究被納入，共計988 723例受試者。分析顯示帕金森組患者發(fā)生骨折的風(fēng)險明顯高于對照組(RR=2.09，95%CI：1.91～2.28)，其中髖部骨折發(fā)生率明顯高于對照組(RR=2.33，95%CI：1.79～3.02)，脊柱骨折發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.33，95%CI：0.78～2.27)，帕金森組男性與女性患者發(fā)生髖部骨折的風(fēng)險均明顯高于對照組(RR=2.40、1.69，95%CI：2.21～2.60、1.62～1.76)。結(jié)論帕金森病患者發(fā)生骨折的風(fēng)險明顯高于健康人，由于納入研究存在一定地區(qū)偏倚和發(fā)表性偏倚風(fēng)險，今后還需要更多高質(zhì)量的臨床研究來準(zhǔn)確評估帕金森病患者骨折風(fēng)險是否更高。

骨質(zhì)疏松；骨折；帕金森??；Meta分析

帕金森病是一種常見進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)退變疾病，以肌肉僵直、震顫，運(yùn)動遲緩，姿勢步態(tài)失衡為特征，同時患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動癥狀[1]。骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的全身性骨代謝性疾病，骨折是骨質(zhì)疏松癥常見的并發(fā)癥。研究證明帕金森患者更易罹患骨質(zhì)疏松癥[2]。由于帕金森患者運(yùn)動失常，跌倒風(fēng)險高于健常對照人群[3]，導(dǎo)致帕金森患者骨折增加。很多臨床試驗報道了帕金森患者骨折發(fā)生率明顯高于健康人，本文研究帕金森患者骨折發(fā)生率是否高于健康人。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索的國內(nèi)數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，國外數(shù)據(jù)庫包括Cochrane Library、Web of Science、MEDLINE和EMBASE。同時手工檢索中華醫(yī)學(xué)會骨科分會學(xué)術(shù)年會摘要。此外，采用谷歌搜索來檢索未發(fā)表論文。檢索以主題詞和自由詞相結(jié)合進(jìn)行。檢索時間截止到2017年2月。搜索策略中文以“帕金森氏病”“骨折”為自由詞進(jìn)行檢索，英文以“Parkinson′s disease”“Fracture”為自由詞進(jìn)行檢索。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：隊列研究，語言種類包括中文和英文。患者類型：已明確診斷的成年帕金森病患者，對照組為健康人群。結(jié)局評估：(1)對照組任意部位骨折數(shù)量；(2)脊柱和髖部骨折發(fā)生率；(3)男性和女性骨折發(fā)生率。

1.3數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估 兩位研究員獨立閱讀所得文獻(xiàn)，如出現(xiàn)爭議，由第三方協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取由兩位作者獨立提取，如出現(xiàn)爭議，由第三方協(xié)商解決。采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表來評價文獻(xiàn)質(zhì)量:(1)暴露隊列的代表性；(2)暴露隊列的選擇性；(3)暴露的確定；(4)研究開始前沒有對象發(fā)生結(jié)局事件；(5)基于設(shè)計或分析所得的隊列可比性；(6)結(jié)局事件的評估；(7)為觀察到結(jié)局發(fā)生隨訪是否充分；(8)隨訪完整性。量表總共9分，其中(5)條最多可得2分。兩位研究員獨立評估文獻(xiàn)質(zhì)量，如出現(xiàn)不同觀點，由第三方協(xié)商解決。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用Revman 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。分類變量數(shù)據(jù)和連續(xù)變量數(shù)據(jù)分別利用相對危險度、均數(shù)差及其95%置信區(qū)間(CI)作為統(tǒng)計分析效應(yīng)量。在納入研究干預(yù)措施具有可比性或異質(zhì)性低的情況下進(jìn)行分析。采用χ2檢驗對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，Plt;0.05，I2gt;50%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；Pgt;0.05，I2lt;50%，選用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1研究篩選及納入研究特征 檢索到1 160篇文獻(xiàn)，其中341篇重復(fù)的文獻(xiàn)被排除。評價者閱讀819篇文獻(xiàn)的題目及摘要，762篇被排除。評價者取得并閱讀了剩余57篇文獻(xiàn)的全文，并進(jìn)行了細(xì)致的評價，其中46篇文獻(xiàn)被排除，剩余11篇研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)。11篇研究總共有988 723例受試者，均為英文。見表1、圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖表1 納入文獻(xiàn)研究特征

作者國家/地區(qū)年齡(歲)例數(shù)骨折部位帕金森組骨折數(shù)/總數(shù)對照組骨折數(shù)/總數(shù)Johnell等[4]美國帕金森組:72.3對照組:72.4276任何部位88/13839/138Genever等[5]英國帕金森組:75.6對照組:74.4400任何部位38/20016/200Leibson等[6]美國70±11394髖部骨折98/19751/197Melton等[7]美國71(41～91)392任何部位100/19665/196Fink等[8]美國≥655937非脊柱骨折7/46424/5891Schneider等[9]美國≥657692髖關(guān)節(jié)/非脊柱骨折11/65839/7627Chen等[10]中國臺灣68.6±7.34334髖部41/394160/3940Pouwels等[11]英國73.99374髖部/脊柱/尺橈骨骨折411/4687717/4687Benzinger等[12]德國帕金森組:77.9對照組:74.4932028髖部骨折2552/3586033228/860388Huang等[13]中國臺灣-8328任何部位353/1423860/5692Kalinali等[14]美國71.4±11.859637任何部位2063/282801014/28280

-：此項無數(shù)據(jù)

圖2 帕金森患者與對照組骨折發(fā)生率比較的森林圖

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估 評估為5分文獻(xiàn)1篇，6分文獻(xiàn)1篇，7分文獻(xiàn)3篇，8分文獻(xiàn)4篇，9分文獻(xiàn)2篇?？傮w上文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

2.3Meta分析結(jié)果 11項研究存在異質(zhì)性(I2=60%，Plt;0.05)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，帕金森組患者發(fā)生骨折的風(fēng)險明顯高于對照組(RR=2.09，95%CI：1.91～2.28)，見圖2。2項研究未見明顯異質(zhì)性(I2=30%，Pgt;0.05)，帕金森組患者發(fā)生脊柱骨折的風(fēng)險和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.33，95%CI：0.78～2.27)，見圖3。7篇文獻(xiàn)顯示存在異質(zhì)性(I2=69%，Plt;0.05)，帕金森組患者發(fā)生髖部骨折的風(fēng)險明顯高于對照組(RR=2.33，95%CI：1.79～3.02)，見圖4。2篇文獻(xiàn)均未見明顯異質(zhì)性(I2=0%，Pgt;0.05)，不管男性還是女性，帕金森組發(fā)生髖部骨折的風(fēng)險明顯高于對照組(RR=2.40、1.69，95%CI：2.21～2.60、1.62～1.76)，見圖5、6。

圖3 帕金森患者與對照組脊柱骨折發(fā)生率比較的森林圖

圖4 帕金森患者與對照組髖部骨折發(fā)生率比較的森林圖

圖5 男性帕金森患者與對照組髖部骨折發(fā)生率比較的森林圖

圖6 女性帕金森患者與對照組髖部骨折發(fā)生率比較的森林圖

3 討 論

本文共納入11篇文獻(xiàn)，共計988 723例受試者，結(jié)果表明帕金森患者發(fā)生骨折的風(fēng)險明顯高于對照組，但脊柱骨折發(fā)生的風(fēng)險并不高于對照組，在男性和女性人群中，帕金森患者發(fā)生髖部骨折的風(fēng)險明顯高于對照組。

相比健康人，帕金森病患者正?；顒用黠@減少，有研究顯示，帕金森病患者骨密度直接與活動多少相關(guān)，另一方面帕金森病患者病情的嚴(yán)重性也和骨密度息息相關(guān)，加重的病情導(dǎo)致了活動更加減少，從而骨量丟失更嚴(yán)重[15]。維生素D不僅在人體骨代謝中具有重要意義，還與帕金森病密切相關(guān)。有研究證明不充足的維生素D的攝入能加劇大腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的慢性丟失，加快帕金森病患者病情的進(jìn)展[16]。一項隊列研究證實低量維生素的攝入人群是帕金森病的風(fēng)險因素，帕金森病患者維生素D水平明顯低于對照組[17]。肌肉力量的減少往往也導(dǎo)致了人體骨量更多的丟失，而帕金森病患者由于運(yùn)動的減少，肌肉力量明顯減少，加劇骨量丟失，也是骨質(zhì)疏松易于骨折的原因，有研究顯示四肢肌肉力量與椎體骨密度有明顯聯(lián)系[18]。帕金森病患者往往伴有高同型半胱氨酸血癥，其與骨密度降低有關(guān)，而且也是骨質(zhì)疏松癥骨折的一個獨立危險因素，因此，帕金森病患者各種原因(如服用多巴胺)導(dǎo)致的血清半胱氨酸升高，是其骨質(zhì)疏松高發(fā)的原因。帕金森病患者由于嚴(yán)重的行動障礙，往往較同齡人更高的跌倒風(fēng)險，從而導(dǎo)致骨折風(fēng)險的升高。帕金森病患者好發(fā)髖部骨折主要是與其體質(zhì)量及BMI相關(guān)。帕金森病患者營養(yǎng)較差，體脂含量低，體質(zhì)量小。而低體質(zhì)量是髖部骨折的風(fēng)險因素之一，因為轉(zhuǎn)子區(qū)域脂肪減少后，患者跌倒時將會更大的剪切力傳到至轉(zhuǎn)子區(qū)域造成骨折[5]。

所有文獻(xiàn)大部分來自于歐美等發(fā)達(dá)國家，缺少相應(yīng)的發(fā)展中國家的臨床資料，可能產(chǎn)生一定的地區(qū)偏倚。另一方面，所納入的文獻(xiàn)均是已發(fā)表文獻(xiàn)，同樣可能出現(xiàn)發(fā)表偏倚。另外，納入的研究為隊列性研究，因此這樣的結(jié)果需要更多設(shè)計良好的高等級研究來檢驗。提示在帕金森病患者中及早實施骨質(zhì)疏松骨折的二級預(yù)防，可能會減少他們的骨折發(fā)生率。

綜上所述，帕金森病患者的骨折發(fā)生率明顯高于健康人，但是由于證據(jù)的局限性，還需要更多的臨床試驗及基礎(chǔ)實驗來闡明帕金森病和骨折之間的關(guān)系和機(jī)制。

[1]Lang EA,Lozano AM.Parkinson′s disease[J].N Engl J Med,1998,339(16):1044-1053.

[2]Zhao Y,Shen L,Ji HF.Osteoporosis risk and bone mineral density levels in patients with Parkinson′s disease:a meta-analysis[J].Bone,2013,52(1):498-505.

[3]Cheng KY,Lin WC,Chang WN,et al.Factors associated with fall-related fracturs in Parkinson′s disease[J].Parkinsonism Realat Disord,2014,20(1):88-92.

[4]Johnell O,Melton LJ,Atkinson EJ,et al.Fracture risk in patients with parkinsonism:a population-based study in Olmsted County,Minnesota[J].Age Ageing,1992,21(1):32-38.

[5]Genever RW,Downes TW,Medcalf P.Fracture rates in Parkinson′s disease compared with age-and gender-matched controls:a retrospective cohort study[J].Age Ageing,2005,34(1):21-24.

[6]Leibson CL,Maraganore DM,Bower JH,et al.Comorbid conditions associated with Parkinson′s disease:a population-based study[J].Mov Disord,2006,21(4):446-455.

[7]Melton LJ,Leibson CL,Achenbach SJ,et al.Fracture risk after the diagnosis of Parkinson′s disease:influence of concomitant dementia[J].Mov Disord,2006,21(9):1361-1367.

[8]Fink HA,Kuskowski MA,Taylor BC,et al.Association of parkinson′s disease with accelerated bone loss,fractures and mortality in older men:the osteoporotic fractures in men (MrOS) study[J].Osteoporos Int,2008,19(9):1277-1282.

[9]Schneider JL,Fink HA,Ewing SK,et al.The association of Parkinson′s disease with bone mineral density and fracture in older women[J].Osteoporos Int,2008,19(7):1093-1097.

[10]Chen YY,Cheng PY,Wu SL,et al.Parkinson′s disease and risk of hip fracture:an 8-year follow-up study in Taiwan[J].Parkinsonism Relat Disord,2012,18(5):506-509.

[11]Pouwels S,Bazelier MT,De Boer A,et al.Risk of fracture in patients with Parkinson′s disease[J].Osteoporos Int,2013,24(8):2283-2290.

[12]Benzinger P,Rapp K,Maetzler W,et al.Risk for femoral fractures in parkinson′s disease patients with and without severe functional impairment[J].PLoS One,2014,9(5):e97073.

[13]Huang YF,Cherng YG,Hsu S,et al.Risk and adverse outcomes of fractures in patients with Parkinson′s disease:two nationwide studies[J].Osteoporos Int,2015,26(6):1723-1732.

[14]Kalilani L,Asgharnejad M,Palokangas TA.Comparing the incidence of falls/fractures in parkinson′s disease patients in the US population[J].PLoS One,2016,11(9):e0161689.

[15]Lam K,Li M,Mok V,et al.A case control study on bone mineral density in Chinese patients with Parkinson′s disease[J].Parkinsonism Relat Disord,2010,16(7):471-474.

[16]Newmark HL,Newmark J.Vitamin D and parkinson′s disease:a hypothesis[J].Mov Disord,2007,22(4):461-468.

[17]Knekt P,Kilkkinen A,Rissanen H,et al.Serum vitamin D and the risk of Parkinson disease[J].Arch Neurol,2010,67(7):808-811.

[18]Pang MY,Mak MK.Trunk muscle strength,but not trunk rigid is independently associated with bone mineral density[J].Mov Disord,2009,24(8):1176-1182.

FacingfractureriskinpatientswithParkinson′sdisease:aMetaanalysis*

LuoYi,LongXiaotao,LiYang,PengJing,OuXing,FanJun△

(DepartmentofOrthopedics,ChongqingMunicipalPeople′sHospital,Chongqing400013，China)

ObjectiveTo evaluate whether the patients with Parkinson′s Disease (PD) having higher occurrence rate of fracture.MethodsCMB,CNKI,PubMed,Embase,Web of Science,Medline,Embase and Cochrane Library were retrieved,meanwhile which was assisted by the manual retrieval.The retrieval time was until February 2017.The cohort studies on the occurrence rate of fracture in PD patients were collected.Then the included studies were analyzed after the data extraction and treatment evaluation.ResultsA total of 1 160 articles were retrieved,finally 11 cohort studies were included,involving 988 723 subjects.The analysis showed that the fracture occurrence risk in PD patients was significantly higher than that in the control group (RR=2.09，95%CI：1.91-2.28),in which the occurrence rate of hip fracture was significantly higher than that in the control group(RR=2.33，95%CI：1.79-3.02),while the occurrence rate of spinal fracture had no statistical difference(RR=1.33，95%CI：0.78-2.27),and the fracture occurrence risk in male and female patients of PD group was significantly higher than that in the control group(RR=2.40,1.69，95%CI：2.21-2.60,1.62-1.76).ConclusionThe fracture occurrence risk in PD patients is significantly higher than that in the control group,due to existence of certain geographic bias and publication bias risk,it is needed more high quality clinical studies to accurately evaluate whether the fracture risk in PD patients being much higher.

osteoporosis；fracture；Parkinson′s disease；Meta-analysis

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.33.026

重慶市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研基金資助項目(2016MSXM064)。

羅意(1984-)，主治醫(yī)師，博士，主要從事骨質(zhì)疏松、四肢骨折的臨床和基礎(chǔ)研究。△

，E-mail：fanjunzsh@126.com。

R683

A

1671-8348(2017)33-4682-04

2017-05-12

2017-08-10)