鄧立春，盛華明，奚 蕾，劉雄偉，曾 潔，曹向明

(江蘇省江陰市人民醫(yī)院腫瘤科 214400)

論著·臨床研究

貝伐珠單抗聯(lián)合化療對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血清EGFR及HER表達的影響研究

鄧立春，盛華明，奚 蕾，劉雄偉，曾 潔，曹向明

(江蘇省江陰市人民醫(yī)院腫瘤科 214400)

目的探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血清表皮生長因子受體(EGFR)及人表皮及不良反應生長因子受體(HER)表達的影響。方法選取2013年1月至2016年10月在該院接受治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者60例為研究對象，分為試驗組(貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX-6化療方案)和對照組(mFOLFOX-6化療方案)，每組30例。觀察兩組患者的療效及不良反應，采用ELISA檢測患者血清中HER、EGFR的水平。結(jié)果治療后試驗組患者治療總有效率為53.33%，對照組33.33%，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。治療后兩組患者血清中HER和EGFR水平均有不同程度的降低，試驗組比對照組降低的更多，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。兩組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合化療對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者有較好的療效。

受體，表皮生長因子；貝伐珠單抗；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；人表皮生長因子受體

結(jié)直腸癌為臨床常見的消化道腫瘤，是癌癥致死的主要因素之一，對患者家庭和健康產(chǎn)生了嚴重的影響。伴隨著經(jīng)濟的飛速發(fā)展，人們的生活和飲食方式發(fā)生了很大變化，結(jié)直腸的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增加的趨勢。關于結(jié)直腸癌的治療，前期患者一般選擇手術治療，這也是唯一可治愈的療法，但此病的前期沒有較為明顯癥狀及體征變化，大部分患者在就診時病情已到中、后期，后期的患者只可進行化療或靶向治療等。傳統(tǒng)的化療藥物雖然可改善患者病情，提高其生存時間，但不良反應比較嚴重[1-2]。隨著人們對腫瘤疾病的深入研究，一些受體靶向治療的藥物由此產(chǎn)生，如抗血管的內(nèi)皮生產(chǎn)因子貝伐珠單抗等，對比傳統(tǒng)的化療藥物，可明顯改善后期結(jié)直腸癌患者的生存質(zhì)量和時間[3]。近年來，研究比較多的腫瘤標志物是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)，本文探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者EGFR及HER表達的影響，為臨床治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2016年10月在本院接受治療且經(jīng)活檢確診的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者60例為研究對象，分為試驗組(貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX-6化療方案)和對照組(mFOLFOX-6化療方案)，每組30例。納入標準[4]：(1)有可評估腫瘤病灶的存在；(2)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移病灶與原發(fā)病灶均經(jīng)過病理驗證為腺癌；(3)無其他惡性腫瘤疾病史；(4)心、肝腎、血液功能正常，無化療禁忌證；(5)無高血壓疾病史；(6)患者知情并同意參與本研究。排除標準：(1)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移病灶或者原發(fā)病灶沒有得到病理驗證；(2)精神不正常不能表達主觀意志；(3)處于懷孕或哺乳期；(4)尿常規(guī)檢測顯示尿蛋白陽性或凝血功能不正常。所有患者前1個月內(nèi)均未接受過放化療，生存預期在3個月以上；化療前均進行了血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能，血凝狀態(tài)，心電圖和血壓等方面的檢測，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的異常?；颊呒凹覍俸炇鹬橥鈺?。兩組患者基本資料對比差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基本資料對比

1.2方法

1.2.1儀器和藥品 主要藥品：氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593)；注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20093168)；注射用亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32022391)；EGFR單抗、HER單抗(安徽安科生物有限公司)；EGFR、HER和ELISA試劑盒(北京中杉金橋生物有限公司)。主要儀器：Nikon eclipse E800的光學顯微鏡(日本Nikon公司)、ELISA檢測儀。

1.2.2治療方法 對照組患者采用FOLFOX-6化療方案進行治療[5]：第1天奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注4 h，亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注，5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2微泵維持46 h，隨后休息11 d，14 d為1個周期；試驗組患者在對照組基礎上第1天加用貝伐珠單抗5 mg/kg[6]。兩組患者均接受4個周期的治療。

1.2.3標本收集與檢測 收集兩組患者化療前和化療后空腹靜脈血3.0 mL，搖勻后1 500 r/min離心9 min，吸取血清凍存在-20 ℃的低溫冰箱中。采用ELISA檢測患者血清中HER、EGFR的水平[7]。

1.2.4療效評價標準 采用2009年歐洲的癌癥研究治療協(xié)會和美國國立癌癥研究所編寫的腫瘤治療效果的評價準則[8]。完全緩解：患者所有病灶全部消失，沒有出現(xiàn)新的病灶，體內(nèi)淋巴結(jié)的短徑小于10 mm；部分緩解：患者體內(nèi)沒有出現(xiàn)新的病灶，靶病灶長徑總和縮小大于或等于30%；疾病穩(wěn)定：患者病灶長徑總和有縮小但沒有達到緩解的程度，或病灶有增加但沒有達到進展的水平；疾病進展：基線病灶長徑總和增加大于或等于20%或出現(xiàn)新的病灶。

2 結(jié) 果

2.1療效情況對比 治療后試驗組患者完全緩解有1例，部分緩解15例，總有效率為53.33%；對照組患者部分緩解10例，總有效率為33.33%，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。見表2。

表2 兩組患者療效對比

2.2兩組血清HER和EGFR水平對比 治療后兩組患者血清中HER和EGFR水平均有不同程度的降低，試驗組比對照組降低的更多，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。見表3。

表3 兩組血清HER和EGHR水平比較

2.3兩組患者不良反應發(fā)生情況 兩組患者出現(xiàn)的不良反應有血小板減少、高血壓、白細胞減少、蛋白尿、肝功能損害、周圍神經(jīng)毒性和消化道反應等，差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況[n(%)]

3 討 論

隨著對腫瘤機制研究的不斷深入，分子的靶向治療在臨床中得到越來越廣泛的應用。新血管的形成是造成腫瘤轉(zhuǎn)移與發(fā)展的關鍵原因[9]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)為二聚體的糖蛋白，在人、動物的腫瘤細胞內(nèi)表達及分泌豐富的細胞因子，可幫助腫瘤細胞進入到體內(nèi)的血管系統(tǒng)，且和內(nèi)皮細胞具有較高的親和度，能和其受體合并，使絡氨酸激酶的受體得到激活，加速血管中內(nèi)皮細胞的分泌，促使腫瘤組織生成新的血管，是腫瘤新血管產(chǎn)生中主要調(diào)控因子，也是靶向治療的主要研究對象[10-12]。貝伐珠單抗是人源化的抵抗VEGF單克隆的抗體，它能夠與體內(nèi)VEGF-A相結(jié)合，并阻止內(nèi)源性的VEGF受體和VEGF-A的結(jié)合，新生血管的產(chǎn)生受到了阻礙，由此起到了抗腫瘤的作用。

EGFR和HER主要分布在體內(nèi)組織的細胞膜上，它得到激活后能減少細胞的死亡，加速腫瘤細胞的侵襲，同時阻礙體內(nèi)DNA的修復能力，最終致使腫瘤的產(chǎn)生，它對肺癌和結(jié)直腸癌等腫瘤的產(chǎn)生和進展起著重要影響，它們的過度表達則會造成患者預后較差、生存時間較短[13-14]。EGFR和HER能夠加速VEGF的表達來增加新生血管在腫瘤內(nèi)的產(chǎn)生，而去除EGFR和HER則能夠減少血管的產(chǎn)生。本研究顯示，試驗組患者通過貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX-6化療方案進行治療，其總有效率為53.33%高于對照組33.33%，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。治療前患者血清EGFR水平較高，這個是由于腫瘤晚期組織內(nèi)把較多的EGFR釋放到血液循環(huán)中，甚至在微循環(huán)中也出現(xiàn)了完整的腫瘤細胞，這些腫瘤細胞能夠繼續(xù)釋放EGFR，血清EGFR水平一直處于高位，經(jīng)過治療后患者血清EGFR的水平明顯降低，說明貝伐珠單抗可有效地降低EGFR的表達?；颊哐錒ER在治療后水平明顯降低，它是患者生存率獨立的預測因素，患者治療前的HER高水平和完全生存期短有關系，血清HER能夠判斷患者的預后情況。相關研究已證實，HER抑制劑曲妥珠單抗對于HER陽性轉(zhuǎn)移性的胃癌效果明顯[15-18]。目前，聯(lián)合曲妥單抗珠的化療方案被認為是HER陽性晚期胃癌的新治療方案。結(jié)直腸癌患者血清中的EGFR和HER在其病情的發(fā)生、發(fā)展過程中有著特殊的作用，貝伐珠單抗聯(lián)合化療通過降低其陽性表達的作用來治療癌癥。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以有效降低轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血清EGFR及HER表達，對患者有較好的治療效果。

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StudyoneffectofbevacizumabcombinedwithchemotherapyonexpressionofserumEGFRandHERinpatientswithmetastaticcolorectalcancer*

DengLichun,ShengHuaming,XiLei,LiuXiongwei,ZengJie,CaoXiangming

(DepartmentofOncology,JiangyinMunicipalPeople′sHospital,Jiangyin,Jiangsu214400,China)

ObjectiveTo investigate the effect of bevacizumab combined with chemotherapy on the expression of EGFR and HER in the patients with metastatic colorectal cancer.MethodsSixty patients with metastatic colorectal cancer treated in this hospital from January 2013 to October 2016 were selected and randomly divided into the experiment group (bevacizumab combined with FOLFOX-6 chemotherapy regimen) and control group (FOLFOX-6 chemotherapy regimen) 30 cases in each group.The curative effects were observed in the two groups.The levels of serum HER and EGFR were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).ResultsThe total effective rate after treatment in the experiment group was 53.33%,which in the control group was 33.33%,the difference was statistically significant(Plt;0.05).After treatment,the levels of serum HER and EGHR in the two groups were decreased to some extent,moreover the experiment group had more decrease than the control group,the difference between the two groups was statistically significant (Plt;0.05).The occurrence rate of adverse reactions had no statistical difference between the two groups (Pgt;0.05).ConclusionBevacizumab combined with chemotherapy has good effect in the patients with metastatic colorectal cancer.

receptor,epidermal growth factor;bevacizumab;metastatic colorectal cancer;human epidermal growth factor receptor

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.33.018

吳階平醫(yī)學基金會一般項目(320.6750.14197)。

鄧立春(1970-)，主任醫(yī)師，碩士，主要從事肺癌及消化道腫瘤的綜合治療研究。

R246.5

A

1671-8348(2017)33-4659-03

2017-05-16

2017-07-24)