許蓓 林進

骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制及治療進展

許蓓 林進

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是臨床上常見的一種關(guān)節(jié)炎，多累及下肢負重關(guān)節(jié)與雙手小關(guān)節(jié)，容易導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，嚴重影響患者生活質(zhì)量。OA并非單純的關(guān)節(jié)退行性病變，而是與年齡、肥胖、炎癥、免疫及遺傳等因素相關(guān)。近年來關(guān)于OA的治療有新的指南。本文就近年來OA的發(fā)病機制、治療指南等方面的新進展加以總結(jié)，對于有爭議的氨基葡萄糖，通過對其的療效、安全性等進行綜合分析，建議氨基葡萄糖繼續(xù)用于治療OA。

骨關(guān)節(jié)炎 發(fā)病機制 治療指南 氨基葡萄糖

林進，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任，主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導(dǎo)師。浙江省醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會主任委員，浙江省醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會候任會長，浙江省醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)分會常委兼秘書，中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會常委，中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會常委，浙江省醫(yī)師協(xié)會內(nèi)科醫(yī)師分會副會長兼總干事。曾赴德國呂貝克大學(xué)風(fēng)濕免疫研究所作博士后研究。近年來的研究方向為干燥綜合征唾液腺炎癥機制、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥調(diào)控機制、肌骨超聲在風(fēng)濕免疫疾病中的應(yīng)用。

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是最常見的慢性關(guān)節(jié)炎之一，具有較高的致殘率，在所有關(guān)節(jié)炎致殘原因中位居第二，目前我國患者已逾1億，嚴重影響人民生活質(zhì)量和健康。OA的主要特征包括關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕、邊緣骨質(zhì)增生、軟骨下硬化，以及滑膜和關(guān)節(jié)腔等一系列生化和形態(tài)學(xué)改變。目前治療OA的主要手段為緩解疼痛，尚無有效的OA根治方法，且很多患者由于各種原因未能得到及時有效的治療，致使病情遷延，最終致殘。因此重視發(fā)病機制研究，尋找有效安全的治療方法迫在眉睫。近來研究表明，OA并非單純的老年性關(guān)節(jié)退行性病變，而是與年齡、肥胖、炎癥、免疫及遺傳等諸多因素相關(guān)[1]。

1 OA并非單純的關(guān)節(jié)老化

OA病因尚未完全明了，盡管與年齡密切相關(guān)，但它不是老化的必然結(jié)果，而是外界多種因素對易感個體作用的綜合結(jié)果。炎癥因子、炎性損傷、基因變異及生物機械力學(xué)等都參與其中，發(fā)病中伴隨著關(guān)節(jié)軟骨生化、結(jié)構(gòu)和代謝改變，包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、韌帶和關(guān)節(jié)周圍肌肉在內(nèi)[2]所有關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)均會出現(xiàn)病變。

在所有的危險因素中，年齡是最強相關(guān)的因素[3]。OA是老年人中最常見的慢性疾病之一，流行病學(xué)資料顯示中國40歲以上人群原發(fā)性O(shè)A總體患病率為46.3%，70歲以上患病率為62.1%，呈現(xiàn)隨年齡增長而增高的趨勢[4]。隨著年齡增加，軟骨細胞保護和修復(fù)能力下降，關(guān)節(jié)軟骨的形態(tài)學(xué)和結(jié)構(gòu)改變包括關(guān)節(jié)面磨損、軟化和變薄，基質(zhì)蛋白多糖的大小與聚集減少以及基質(zhì)張力特性和穩(wěn)定性喪失。

肥胖是另一個重要的危險因素。肥胖與膝OA患病率和發(fā)病率都呈正相關(guān)，減重可明顯減少膝OA發(fā)生、發(fā)展。肥胖會明顯加重膝OA臨床癥狀和骨贅形成[5]，BMI、體脂含量和軀干脂肪含量與膝關(guān)節(jié)軟骨損失密切相關(guān)，減少體脂可減緩軟骨損失[6]，并且兒童期肥胖與40歲以后的成人膝關(guān)節(jié)疼痛密切相關(guān)[7]。肥胖不僅會增加負重關(guān)節(jié)的力量，還會引起姿勢和步態(tài)改變，從而加重關(guān)節(jié)的生物力學(xué)改變。降低BMI可減輕膝OA癥狀，并延緩膝關(guān)節(jié)影像學(xué)進展[5]。

脂肪因子是一類由脂肪組織分泌的內(nèi)源性活性多肽，在炎癥和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。肥胖患者當BMI＞30kg/m2時，脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素和內(nèi)脂素分泌明顯增多，并參與OA發(fā)病。正常軟骨組織一般不表達瘦素，OA患者軟骨及滑液中瘦素和瘦素受體表達顯著升高，可誘導(dǎo)炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）高表達，參與OA炎癥反應(yīng)過程及軟骨降解[8]。瘦素可單獨或與IL-1β協(xié)同，通過NF-κB、蛋白激酶C和MAP激酶信號通路，上調(diào)MMP-1和MMP-3在OA患者軟骨高表達[9]。瘦素可下調(diào)小鼠參與軟骨合成代謝的成纖維細胞生長因子表達[10]。此外，瘦素與OA成骨細胞功能的異常改變密切相關(guān)，OA軟骨下骨的成骨細胞瘦素高表達與胞內(nèi)堿性磷酸酶、骨鈣蛋白、I型膠原及轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）等的異常高表達直接相關(guān)，提示瘦素在成骨細胞功能的異常變化中發(fā)揮重要作用[11]。老年患者血清瘦素水平與膝關(guān)節(jié)軟骨容積負相關(guān)，瘦素水平越高，2年后膝關(guān)節(jié)軟骨厚度損失越多[12]。而脂聯(lián)素則和瘦素具有相反作用，可下調(diào)軟骨細胞IL-1誘導(dǎo)的MMP-13表達，對關(guān)節(jié)軟骨可能具有保護作用。STR/ort小鼠(自發(fā)性O(shè)A模型小鼠)血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常小鼠[13]；膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型接受脂聯(lián)素治療后關(guān)節(jié)滑膜組織中TNF-α、IL-1和MMP-3表達均明顯下調(diào)，關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)程度亦有所減輕[14]。重組抵抗素可促進小鼠股骨頭蛋白多糖降解，誘導(dǎo)細胞因子和前列腺素E2（PGE2）合成，抑制軟骨組織合成蛋白多糖[15]；抵抗素還可上調(diào)軟骨細胞多種趨化因子和細胞因子的基因表達，加速軟骨降解[16]。IL-lβ刺激軟骨細胞內(nèi)脂素表達水平明顯提高，MMP-3、MMP-13和蛋白聚糖酶表達上調(diào)，而蛋白聚糖表達下降，提示內(nèi)脂素可促關(guān)節(jié)軟骨降解[17]。OA患者髕下脂肪墊和滑液內(nèi)脂素含量均顯著增高[18-19]，且與軟骨降解產(chǎn)物Ⅱ型膠原和蛋白聚糖含量呈正相關(guān)[19]。此外，內(nèi)脂素還可通過抑制胰島素樣生長因子-1（IGF-1）功能，抑制軟骨細胞蛋白聚糖合成[20]。

盡管OA并不是炎癥性疾病，但炎癥因子[細胞因子、一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）、蛋白酶等]在反復(fù)機械損傷中對軟骨造成不可逆損害。OA患者軟骨細胞產(chǎn)生IL-1β和TNF-α，誘導(dǎo)降解蛋白酶，減少蛋白多糖膠原合成和增加聚合素釋放，導(dǎo)致軟骨基質(zhì)損傷和軟骨下骨重構(gòu)，在軟骨破壞中起主要作用。軟骨細胞在促炎癥因子作用下產(chǎn)生NO，抑制膠原和蛋白多糖合成、激活MMPs、促進細胞凋亡，在OA的持續(xù)軟骨破壞中起著主導(dǎo)作用。PG可促進軟骨細胞Ⅱ型膠原合成、活化MMPs和細胞凋亡。IL-1β誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達和PGE2生成，蛋白多糖降解，抑制COX-2阻止IL-1β誘導(dǎo)的蛋白多糖降解[21]。然而目前尚無可靠的隨機對照臨床研究證實長期使用COX-2抑制劑是否會控制OA疾病進展，且長期使用可增加心血管、胃腸道和腎臟風(fēng)險，因此COX-2抑制劑是否有必要長期廣泛應(yīng)用仍值得探討。

OA發(fā)病有家族聚集傾向，有Heberden結(jié)節(jié)的OA患者，其一級親屬中發(fā)病率是對照人群的2倍。遺傳的機率約為50%～60%[22]，遺傳異?？蓪?dǎo)致OA早發(fā)[23]。OA發(fā)病機制是復(fù)雜的多基因調(diào)控，參與的遺傳基因有軟骨細胞Ⅱ型膠原、維生素D受體、雌激素受體、TGF-β和IGF-1等。

2 OA治療指南更新

在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，近年來國內(nèi)外發(fā)表了眾多OA的治療指南，國內(nèi)指南有2010年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會OA診治指南[24]和2007年中華骨科學(xué)會OA診治指南[25]；國際上有2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）關(guān)于OA診治指南[26]、2013年美國骨科醫(yī)師協(xié)會（AAOS）膝OA指南[27]、2014年國際骨關(guān)節(jié)炎研究會（OARSI）關(guān)于膝OA指南[28]、2014年歐洲骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎臨床及經(jīng)濟學(xué)會（ESCEO）膝OA治療指南[29]等。

OA的藥物治療主要目的為緩解癥狀，多數(shù)指南均建議口服非甾體類消炎藥（NSAIDs），膝OA患者可外用NSAIDs。部分指南將對乙酰氨基酚作為緩解OA疼痛的初始治療藥物，ESCEO指南建議在確認患者需要使用時，可作為短期急救鎮(zhèn)痛藥使用。雖然對乙酰氨基酚被部分指南建議作為緩解OA疼痛的初始治療藥物，但其緩解疼痛的作用比較弱，且有消化道反應(yīng)和肝腎毒性，因此美國食品藥品監(jiān)督管理局建議在所有含對乙酰氨基酚的處方藥外包裝上添加黑框警告。NSAIDs具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，但也有胃腸道、心血管、腎損害等不良反應(yīng)，因此，應(yīng)盡可能選擇NSAIDs外用劑型或選擇性COX-2抑制劑來降低風(fēng)險。對于局部OA患者，建議首選外用NSAIDs治療，且優(yōu)先于口服NSAIDs；當外用NSAIDs療效不佳時再給予小劑量NSAIDs口服，并根據(jù)個體差異及時調(diào)整藥物劑量。

關(guān)于改善OA病情的藥物中硫酸軟骨素和氨基葡萄糖，目前仍有爭議。2003年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指南認為硫酸軟骨素和氨基葡萄糖可用于對癥治療，并可改變OA結(jié)構(gòu)損傷及改善功能；2012年ACR指南和2014年OARSI認為兩者緩解癥狀療效不確定，對于改善疾病無明顯作用；而2014年ESCEO指出處方藥結(jié)晶型硫酸氨基葡萄糖在OA治療中被證實有效，認為其可緩解OA癥狀（包括疼痛和功能），并可預(yù)防關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)變化，可作為OA治療的一線藥物。

各項OA指南中關(guān)于硫酸軟骨素和氨基葡萄糖的研究結(jié)論不一、療效存在爭議，與入選病例、樣本量大小、療程長短及選用藥物的劑型等有關(guān)[30]。就氨基葡萄糖而言，在北美國家作為膳食補充劑而不是藥品，因此缺乏高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)，故ACR不推薦使用氨基葡萄糖。鹽酸氨基葡萄糖代謝很快，普通硫酸氨基葡萄糖不穩(wěn)定，極易水解成鹽酸氨基葡萄糖被代謝，處方藥結(jié)晶型硫酸氨基葡萄糖穩(wěn)定性較好，生物利用度較高，可達到較高的血漿濃度[30-32]，因此2014年被ESCEO重新推薦為OA治療一線藥物。

3 結(jié)語

隨著社會老齡化和肥胖人群日益增多，OA發(fā)病率也逐年增加，由此帶來的社會和經(jīng)濟負擔進一步增加。OA不僅是關(guān)節(jié)衰老退化的結(jié)果，年齡、肥胖、炎癥因子和脂肪因子等均參與了OA發(fā)病過程，由發(fā)病機制更新到治療理念的更新，需要臨床醫(yī)師更重視OA的基礎(chǔ)研究及臨床治療，達到改善疾病預(yù)后目的。

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310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

林進，E-mail：linjinzju@163.com

2017-07-17）

陳麗）