吳昭元++唐毓金

【關(guān)鍵詞】結(jié)核??；IL23

中圖分類號：R52 文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.021

IL23是一種可以介導(dǎo)白細胞間相互作用的細胞因子，在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，屬于IL12細胞因子家族成員，其生物學(xué)活性與IL12 相似，又不同于IL12，主要是由活化的CD4+T 細胞、樹突細胞、巨噬細胞、B細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生[1]。IL23 能促進T細胞增殖及分化，誘導(dǎo)T細胞產(chǎn)生IFNγ，誘導(dǎo)TH17分泌IL17 相關(guān)的IL17A 和IL17F、IL22、GMCSF等細胞因子[2]，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來，研究發(fā)現(xiàn)IL23 基因存在著多態(tài)性，這些多態(tài)性可能影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達，并且與炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、橋本甲狀腺炎、痛風(fēng)、牛皮癬、腫瘤等疾病的易感性有關(guān)[3～9]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，IL23 參與結(jié)核病（Tuberculosis）的免疫反應(yīng)[10]。筆者就近年來IL23與結(jié)核相關(guān)性的研究進展作一綜述。

1IL23的分子結(jié)構(gòu)及受體

2000年，Oppmann等[11]發(fā)現(xiàn)p19亞基和p40亞基單獨存在時不具有生物學(xué)活性，當(dāng)通過二硫鍵連接后產(chǎn)生新的異源二聚體細胞因子具有生物學(xué)功能，并命名為IL23。IL23屬于IL12家族成員，與IL12有個相同的亞基p40。p19的cDNA序列所編碼氨基酸的多肽在人和鼠中分別有196和189個，這些多肽的分子量分別為19 800和18 700[12]。IL23發(fā)揮作用主要是通過JAKSTAT 信號通路介導(dǎo)與受體結(jié)合，激活JAK2/TYK2和STAT1，2，4，但主要是STAT3。IL23能夠同時激活NFκB，PI3K/Akt途徑，而激活的STAT3能夠進一步被PI3K/Akt磷酸化，并且它們對IL17基因表達有調(diào)節(jié)作用[13]。IL23R和IL12Rβ1是IL23受體，因此細胞對IL23或IL12作用的能力與IL23R或IL12Rβ1的表達相關(guān)。人IL23R基因在IL12Rβ1的150kb內(nèi)的人1號染色體上[14]。

2IL23的免疫調(diào)節(jié)

CD4+T輔助（Th）細胞在啟動和發(fā)揮中心作用保持多樣的免疫反應(yīng)。經(jīng)典的調(diào)節(jié)途徑是Th1細胞通過調(diào)節(jié)細胞免疫產(chǎn)生干擾素（IFN）γ，而Th2細胞調(diào)節(jié)體液免疫通過IL4、IL5和IL13 。輔助性T細胞Th17不同于Th1、Th2，抗原呈遞細胞分泌的細胞因子IL23可促進Th17分化表達IL22、IL17F、IL21、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte/macrophage colonystimulating factor，GMCSF）和潛在的TNFα及IL6 參與機體免疫反應(yīng)。IL23/Th17細胞在感染性疾病中發(fā)揮重要作用，參與自身免疫性疾病中免疫反應(yīng)和黏膜免疫[15]。另外IL23可以作用于T細胞產(chǎn)生多種生物因子，IL12能夠誘導(dǎo)初始型、記憶T 細胞產(chǎn)生IFNγ，與IL12不同，IL23只能夠誘導(dǎo)激活的CD4+和CD8+記憶T 細胞產(chǎn)生IFNγ，而且作用較弱[16]。M1型巨噬細胞來源的IL23可以刺激T細胞以產(chǎn)生GMCSF，通過增強GMCSF生產(chǎn)，IL23可能驅(qū)動新招募的分化單核細胞至促炎癥細胞表型，IL23可能起作用在分枝桿菌的T細胞依賴性免疫的階段[17]。

3IL23與肺結(jié)核

結(jié)核病是機體感染結(jié)核分枝桿菌引起的一種慢性傳染性疾病，可累及多種器官，以肺結(jié)核最為常見。

3.1IL23的表達水平與肺結(jié)核

國內(nèi)學(xué)者卓文基等[18]對30例活動性肺結(jié)核患者、結(jié)核分枝桿菌感染者、健康人血清中的IL23分泌水平進行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL23在活動性肺結(jié)核患者和感染者血清中的分泌水平與健康對照組相比均顯著升高。該研究表明，IL23 在肺結(jié)核感染及發(fā)病過程中都起著重要作用，有望在實驗學(xué)上明確肺結(jié)核診斷。國內(nèi)學(xué)者張錦萍[19]分別對100例初治涂陽肺結(jié)核患者、90例健康志愿者進行外周血T淋巴細胞、IL23等細胞因子的表達檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核組治療前IL23水平明顯高于正常組；肺結(jié)核組治療后IL23水平明顯低于治療前。該研究表明，在抗結(jié)核治療過程中觀察某一細胞因子如IL23的動態(tài)表達水平，能夠更清晰地觀察肺結(jié)核病情轉(zhuǎn)歸，而這種變化趨勢，也有助于我們臨床判斷該治療方案的有效性。以上研究均提示，IL23 表達水平增高對于肺結(jié)核的發(fā)展具有重要作用。但葉寧華等[20]對47例肺結(jié)核患者和26名健康志愿者外周血IL23水平的檢測結(jié)果卻相反。該研究結(jié)果中肺結(jié)核患者血清IL23水平較對照組低，治療前也低于治療后，結(jié)核分枝桿菌反應(yīng)陽性患者IL23水平也明顯低于反應(yīng)陰性患者。該研究表明，IL23可能在肺結(jié)核患者發(fā)病前期發(fā)揮重要作用，當(dāng)機體結(jié)核菌反應(yīng)受到控制后，機體IL23表達降低，檢測結(jié)核患者IL23水平對評估肺結(jié)核患者病情轉(zhuǎn)歸具有一定的臨床指導(dǎo)意義。羅勇強等[21]對肺結(jié)核患者外周血Th17細胞亞群、IL23表達水平檢測，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者IL23水平治療前較治療后低，而痰涂片陽性患者IL23含量也低于陰性患者。李玉美等[22]檢測肺結(jié)核合并糖尿?。≒PTDM）患者血清中中性粒細胞、單核細胞及IL23、IL22 表達水平，結(jié)果提示PPTDM 組血清IL23 顯著低于對照組，肺結(jié)核患者IL23水平也低于糖尿病組。該研究表明，PPTDM 患者、肺結(jié)核患者、DM 患者血清中細胞因子含量各不相同，可能與機體特殊的免疫機制紊亂有關(guān)，在一定程度上有望作為鑒別起病形式的參考依據(jù)?？梢?，目前關(guān)于IL23與肺結(jié)核在血清水平的研究限于國內(nèi)，但具體作用機制仍不明確，感染結(jié)核后IL23表達水平增高還是降低有待我們進一步研究。

3.2IL23的基因多態(tài)性與肺結(jié)核

隨著分子生物學(xué)、人類基因組學(xué)不斷發(fā)展，大量研究表明遺傳變異存在結(jié)核病免疫應(yīng)答的基因當(dāng)中。多種因素對結(jié)核病的易感性以及疾病的發(fā)生與發(fā)展產(chǎn)生重要影響，如環(huán)境、遺傳、個體免疫力差異等。隨著相關(guān)研究的不斷深入，近年來有研究表明IL23存在多種功能性多態(tài)性位點，且與多種疾病有關(guān)，但與結(jié)核相關(guān)具體的分子遺傳學(xué)機制仍不清楚。一些學(xué)者已經(jīng)對IL23 基因多態(tài)性和肺結(jié)核的相關(guān)性作了相應(yīng)的研究，國外學(xué)者BenSelma W等[23]在2012年通過對突尼斯人群進行的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)：IL23R基因rs11209026位點基因多態(tài)性與突尼斯人群活動性肺結(jié)核的嚴重程度具有相關(guān)性，而國內(nèi)學(xué)者阿不都吉力力·居來提等[24]對新疆維吾爾族人群IL23R 基因多態(tài)性與肺結(jié)核相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)IL23 受體基因rs7518660 及rs10889677 位點單核苷酸多態(tài)性可能為新疆維吾爾族人群肺結(jié)核發(fā)病的危險因素，為新疆維吾爾族人群活動性肺結(jié)核高危人群的基因水平篩查提供了參考依據(jù)。endprint

3.3IL23和骨與關(guān)節(jié)結(jié)核

骨與關(guān)節(jié)結(jié)核可單發(fā)也可繼發(fā)于其他肺結(jié)核、消化道結(jié)核、泌尿系結(jié)核等，是最常見的肺外結(jié)核。早期機體感染結(jié)核分枝桿菌可經(jīng)血液循環(huán)到達骨與關(guān)節(jié)部位，可以潛伏多年無明顯臨床癥狀，但遇到外傷、營養(yǎng)不良、過度勞累、糖尿病、大手術(shù)等導(dǎo)致機體抵抗力下降的因素，這些處于潛伏期的結(jié)核分枝桿菌被激活起來就會出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。其中最常見的發(fā)病部位是脊柱，其次是膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)與肘關(guān)節(jié)[25]。它的最初病理變化是滲出性炎癥改變，之后會出現(xiàn)增生性或壞死性病變。劉澤民等[26]檢測了骨與關(guān)節(jié)結(jié)核組織中TNFα等細胞因子的表達水平，結(jié)果提示：在結(jié)核組織中TNFα呈現(xiàn)較高的表達水平。該研究表明：TNFα等細胞因子在骨與關(guān)節(jié)結(jié)核組織中的不同表達水平，對結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展以及骨質(zhì)骨量都具有重要的影響。另外陳至剛[27]的研究結(jié)果也提示骨與關(guān)節(jié)結(jié)核患者血清中TNFα含量呈陽性表達。這些研究都表明TNFα可能在結(jié)核患者機體的感染、免疫調(diào)節(jié)等過程中都起著重要作用。雖然這不是直接對IL23水平的檢測，但IL23可以刺激T細胞產(chǎn)生TNFα、IFNγ、IL17等細胞因子，猜測IL23也可能通過此途徑參與骨與關(guān)節(jié)結(jié)核的免疫反應(yīng)。

4IL23與其他結(jié)核疾病

IL23與其他常見結(jié)核疾病如：腸結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、結(jié)核性腦膜炎等關(guān)系研究較少。程碧珍等[28]進行了IL23與結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）的相關(guān)性研究，測定了18例患者及正常對照組血清及腦脊液中IL23表達水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TBM組血清IL23水平明顯高于對照組，且IL23升高的水平與腦脊液中的WBC數(shù)量呈正相關(guān)，表明IL23等細胞因子可能在TBM的免疫致病機制中有著重要作用。

5結(jié)語

近年來，由于耐藥性及合并艾滋病感染等原因使得結(jié)核病治療難度加大，結(jié)核病仍然是我們急需解決的公共衛(wèi)生問題之一。越來越多的研究結(jié)果顯示，IL23參與機體結(jié)核的免疫反應(yīng)當(dāng)中，與結(jié)核之間具體的作用機制仍不明確，而且有關(guān)IL23和骨與關(guān)節(jié)結(jié)核的研究也少有報道。隨著對IL23具體分子結(jié)構(gòu)和抗炎作用機制的了解不斷加深，IL23有望成為結(jié)核病的診斷、預(yù)后指標之一，為結(jié)核病特別是骨與關(guān)節(jié)結(jié)核的發(fā)病機制、早期診斷及治療提供理論基礎(chǔ)。

參考文獻

[1] Sun L，He C，Nair L，et al.Interleukin 12（IL12）family cytokines：Role in immune pathogenesis and treatment of CNS autoimmune disease[J].Cytokine，2015，75（2）：249255.

[2] Li Y，Hua S.Mechanisms of pathogenesis in allergic asthma：role of interleukin23[J].Respirology，2014，19（5）：663669.

[3] Peng LL，Wang Y，Zhu FL，et al.IL23R mutation is associated with ulcerative colitis：A systemic review and metaanalysis[J].Oncotarget，2017，8（3）：48494863.

[4] Lu ZK，Chen ZR，Zhu JY，et al.Analysis of the association of single nucleotide polymorphisms of interleukin23 receptor（IL23R）and inflammatory bowel disease in a Chinese Han cohort[J].Oncotarget，2016，7（42）：6785167856.

[5] Li FF，Zhu XD，Yan P，et al.Characterization of variations in IL23A and IL23R genes：possible roles in multiple sclerosis and other neuroinflammatory demyelinating diseases[J].Aging，2016，8（11）：2734.

[6] Li Z H，Han J，Wang Y F，et al.Association between Polymorphism of Interleukin23 Receptor and Hashimotos Thyroiditis in Chinese Han Population of Shandong[J].中華醫(yī)學(xué)雜志（英文版），2015，128（15）：20502053.

[7] Liu S，He H，Yu R，et al.The rs7517847 polymorphism in the IL23R gene is associated with gout in a Chinese Han male population[J].Modern Rheumatology，2015，25（3）：449.

[8] Yannam GR，Gutti T，Poluektova LY.IL23 in Infections，Inflammation，Autoimmunity and Cancer：Possible Role in HIV1 and AIDS[J].Journal of Neuroimmune Pharmacology the Official Journal of the Society on Neuroimmune Pharmacology，2012，7（1）：95112.endprint

[9] Liu XH，Dai ZM，Kang HF，et al.Association of IL23R Polymorphisms（rs6682925，rs10889677，rs1884444）With Cancer Risk： A PRISMACompliant MetaAnalysis[J].Medicine，2015，94（52）：e2361.

[10] Heidarnezhad F，Asnaashari A，Rezaee SA，et al.Evaluation of Interleukin17 and Interleukin 23 expression in patients with active and latent tuberculosis infection[J].Iranian Journal of Basic Medical Sciences，2016，19（8）：844.

[11] Oppmann B，Lesley R，Blom B，et al.Novel p19 Protein Engages IL12p40 to Form a Cytokine，IL23，with Biological Activities SimILar as Well as Distinct from IL12[J].Immunity，2000，13（5）：715725.

[12] Gribskov M，McLachlan AD，Eisenberg D.ProfIle analysis：detection of distantly related proteins[J].Proc Natl Acad Sci USA，1987，84（13）：4355.

[13] Eken A，Singh AK，Oukka M.Interleukin 23 in Crohns disease.[J].Inflammatory Bowel Diseases，2014，20（3）：587595.

[14] Parham C，Chirica M，Timans J，et al.A receptor for the heterodimeric cytokine IL23 is composed of IL12R1 and a novel cytokine receptor subunit，IL23R[J].Journal of Immunology，2002，168（11）：56995708.

[15] Qu N，Xu M，Mizoguchi I，et al.Pivotal Roles of THelper 17Related Cytokines，IL17，IL22，and IL23，in Inflammatory Diseases[J].Clinical & Developmental Immunology，2013，2013：968549.

[16] 陸潞，唐毓金，謝克恭，等.廣西壯族骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者血清白細胞介素12水平檢測[J].右江醫(yī)學(xué)，2015，43（2）：147150.

[17] Verreck FAW，Boer TD，Langenberg DML，et al.Human IL23producing type 1 macrophages promote but IL10producing type 2 macrophages subvert immunity to（myco）bacteria[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101（13）：4560.

[18] 卓文基，錢明，陳濤，等.肺結(jié)核患者血清IL6、IL12、IL23、TNFα、IFNγ表達水平的臨床意義分析[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2014，14（10）：46.

[19] 張錦萍.初治肺結(jié)核患者外周血T淋巴細胞IL4、IL10、IL18、IL23及IFNγ表達的研究[J].哈爾濱醫(yī)藥，2013，33（4）：271273.

[20] 葉寧華，曾今誠，羅勇強，等.肺結(jié)核患者血清IL23和IL22檢測及臨床意義[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（7）：817818，821.

[21] 羅勇強，林東子，曾今誠.肺結(jié)核患者外周血Th17細胞亞群和血清IL17A、IL23含量檢測[J].結(jié)核病與肺部健康雜志，2014，3（1）：2124.

[22] 李玉美，羅勇強，林東子，等.肺結(jié)核合并糖尿病患者外周血中性粒細胞、單核細胞及血清IL23、IL22水平變化[J].山東醫(yī)藥，2015，55（17）：2931.

[23] Benselma W，Boukadida J.IL23R（Arg381Gln）Functional Polymorphism Is Associated with Active Pulmonary Tuberculosis Severity[J].Clinical & Vaccine Immunology Cvi，2012，19（8）：11881192.

[24] 阿不都吉力力·居來提.新疆維吾爾族人群IL23R基因多態(tài)性與肺結(jié)核相關(guān)性研究[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，2016.

[25] 胥少汀，葛寶豐，徐印坎.實用骨科學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2014：15791582.

[26] 劉澤民，馬遠征，李大偉，等.TNFα，IFNγ，TGFβ及IL10在骨關(guān)節(jié)結(jié)核中的表達及意義[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2015，15（11）：20312033.

[27] 陳志剛.TNFα308及238位點基因多態(tài)性與藏、漢族骨關(guān)節(jié)結(jié)核發(fā)病相關(guān)性的研究[D].西寧：青海大學(xué)，2015.

[28] 程碧珍，楊禮，林詩揚，等.白介素17、23在結(jié)核性腦膜炎中的免疫致病機制探討[J].汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，27（1）：3334.

（收稿日期：2017-04-10修回日期：2017-04-20）

（編輯：梁明佩）endprint