周文勇 曹克堅

肺再移植治療的進展

周文勇 曹克堅

· 綜述 ·

肺再移植是初次肺移植后慢性肺移植物失功(CLAD)的最終治療手段。近年來，肺再移植手術(shù)量逐年升高，肺再移植患者的預(yù)后不斷改善。但在世界范圍內(nèi)肺再移植開展總量和所占比重均較小，與初次肺移植患者相比，肺再移植患者術(shù)后生存時間仍有較大差距。該文通過透視國際心肺移植協(xié)會(ISHLT)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，對肺再移植治療的發(fā)展現(xiàn)狀進行綜述。

肺再移植； 預(yù)后； 慢性肺移植物失功； 國際心肺移植協(xié)會

肺移植被認為是治療絕大多數(shù)終末期肺疾病唯一有效的治療手段。由于技術(shù)的進步以及治療理念的不斷更新，已經(jīng)有越來越多的患者接受肺移植手術(shù)并因此獲益。肺移植后原發(fā)性移植物失功(primary graft dysfunction，PGD)、慢性肺移植物失功(chronic lung allograft dysfunction，CLAD)、吻合口并發(fā)癥是影響肺移植患者近遠期生存的主要因素。肺再移植則成為肺移植后移植物失功的主要挽救性治療策略。目前，肺再移植在世界范圍內(nèi)開展的數(shù)量逐年增多，肺再移植患者術(shù)后生存時間也不斷改善，但總生存期依然無法與初次肺移植患者相比。

一、 肺再移植開展現(xiàn)狀及病例分布

2009年1月—2015年6月，全球有163家機構(gòu)至少開展過1例肺移植。截至2015年9月，世界范圍內(nèi)經(jīng)國際心肺移植協(xié)會(International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT)登記的成人肺移植累計已有55 795例(圖1)，其中包含2 273例肺再移植，約占肺移植總量的5%(圖2)[1-3]。1990—2012年，共有146家機構(gòu)報道開展過至少1列肺再移植，而其中60%的機構(gòu)在這一時期內(nèi)肺再移植開展數(shù)量小于10例。據(jù)美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)(united network for organ sharing，UNOS)/ 器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)(united network for organ sharing，OPTN)數(shù)據(jù)顯示，雖然2000—2009年間每年進入供肺分配等待隊列的肺再移植患者數(shù)量保持平穩(wěn)，前5年間等待病例數(shù)量和后5年間等待病例數(shù)量對比差異不大(78例vs69例)；但實際上，2005—2008年4年間無論肺再移植開展數(shù)量或占全部肺移植比例均較2000—20004年5年間有顯著提高(62例vs27例；4.2%vs2.6%)。出現(xiàn)上述情況可能與北美地區(qū)于2005年引入肺分配評分系統(tǒng)(lung allocation system，LAS)有關(guān)。該系統(tǒng)通過對比評估患者接受肺移植后生存獲益，患者當(dāng)前需要接受治療的緊迫程度等指標(biāo)對肺移植等待患者進行供肺分配排序。肺再移植患者通常伴有閉塞性細支氣管炎綜合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)，使得此類患者與肺間質(zhì)纖維化患者一同被列入D類供肺等待患者，具有更高級別的供肺分配權(quán)[4]。中國自2007年推行器官移植準入制度以來，雖然有20余家機構(gòu)取得肺移植資質(zhì)，但近年來活躍的肺移植中心偏少，肺再移植也僅停留在零星報道層面。

成人肺再移植病例中，25%的患者在接受初次肺移植后第1年內(nèi)進行肺再移植手術(shù)，5%的患者在接受肺移植后10年后進行肺再移植手術(shù)，而大多數(shù)肺再移植發(fā)生在初次肺移植后1～10年內(nèi)[1](圖3)。從地理因素來看，歐洲肺移植中心的肺再移植比例高于北美的移植中心(5%vs3.6%)(圖2)。女性接受肺再移植的比例略高于男性(4.4%vs3.8%)[3]，肺再移植患者平均年齡低于肺移植患者(46歲vs55歲)。

二、 肺再移植病例選擇及預(yù)后

不伴α1抗胰蛋白酶缺乏的慢性阻塞性肺疾病(33%)、間質(zhì)性肺疾病(24%)和肺囊性纖維化(16%)是導(dǎo)致肺移植最主要的初始肺疾病。肺再移植適用于各種原因?qū)е碌姆我浦埠笠浦卜问Ч?。CLAD是影響肺移植術(shù)后患者長期生存的重要因素，也是導(dǎo)致患者接受肺再移植的最主要原因，CLAD包括BOS和限制性慢性肺移植物失功(restrictive CLAD，rCLAD)。其次PGD和無法控制的急性排異也是導(dǎo)致肺再移植的主要原因。肺再移植的絕對禁忌證與肺移植類似，包括無法治愈的惡性腫瘤、肺外系統(tǒng)的終末期病變、不能控制的肺外感染、嚴重的胸壁或脊柱畸形，以及患者依從性差、存在嚴重的精神、心理疾病等。相對禁忌證包括高齡、過度肥胖、重度營養(yǎng)不良、耐藥菌或真菌定植等。對合并有慢性內(nèi)科疾病導(dǎo)致嚴重的器官功能不全，也可考慮肺再移植，但應(yīng)盡量在術(shù)前進行積極治療。

圖1 1985—2012年世界范圍內(nèi)開展成人肺移植手術(shù)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)(ISHLT數(shù)據(jù))

圖2 1990—2012年世界范圍內(nèi)開展成人肺再移植手術(shù)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)(ISHLT數(shù)據(jù))

手術(shù)方式上，曾接受過雙肺移植的患者可進行單肺或雙肺再移植，曾接受過單肺移植的患者可進行同側(cè)或?qū)?cè)單肺再移植或雙肺再移植。1995—2013年間，有5.1%的單肺移植患者接受肺再移植手術(shù)，雙肺移植患者中有3.4%的患者接受肺再移植手術(shù)。近年來，如同肺移植，肺再移植中雙側(cè)移植的比例逐年上升。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，同側(cè)單肺再移植可能具有更高的死亡風(fēng)險。

1990—2014年ISHLT數(shù)據(jù)[1-3]顯示，成人肺移植患者平均生存期為5.8年，術(shù)后3個月和1、3、5、10年的生存率分別是89%、80%、65%、54%和32%(圖4)。與肺移植相比，肺再移植患者的生存時間明顯縮短，肺再移植患者(n=1 673)的平均生存時間僅為2.5年，其術(shù)后3個月生存率為77%，術(shù)后1、3、5、10年的生存率分別為64%、46%、37%、20%(圖4)。初始肺移植到肺再移植的時間跨度也是影響患者生存的重要因素，短期內(nèi)進行肺再移植的患者預(yù)后較差。與肺移植類似，肺再移植患者預(yù)后也與受體年齡有關(guān)，不同年齡組患者間存在生存差異。例如，18～34、35～49、50～59歲肺再移植患者術(shù)后平均生存時間分別為2.6、2.8和2.6年，而60歲以上患者肺再移植術(shù)后平均生存時間僅為1.7年。性別因素未構(gòu)成對肺再移植患者的生存影響。肺囊性纖維化肺移植患者的生存時間與慢性阻塞性肺疾病和間質(zhì)性肺疾病肺移植患者比較，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義；而在肺再移植患者中，這種由初始疾病所導(dǎo)致的術(shù)后生存差異卻不甚顯著。

三、 肺再移植患者的主要死亡原因及風(fēng)險因素

移植物失功(24.1%)和感染(19.1%)是患者肺移植后30 d內(nèi)死亡的主要原因。肺移植術(shù)后1年內(nèi)非巨細胞病毒(cytomegaovirus, CMV)相關(guān)性感染(35.5%)是導(dǎo)致該期間引發(fā)患者死亡的最主要原因，而慢性排異導(dǎo)致的CLAD(25.1%)則是生存期超過1年的肺移植患者死亡的主要原因。肺再移植術(shù)后不同時期患者的主要死亡原因與肺移植基本類似。不同的是，在肺再移植中，CLAD所導(dǎo)致的死亡在中、遠期死亡病例中具有更高的比例。

圖3 初次肺移植后肺再移植時間分布規(guī)律(ISHLT數(shù)據(jù))

圖4 成人肺移植和肺再移植術(shù)后生存時間比較(ISHLT數(shù)據(jù))

對16 785例肺移植登記病例進行多因素分析，結(jié)果提示：肺原發(fā)疾病、肺再移植、接受肺移植的歷史時期、原發(fā)性肺疾病發(fā)展程度、供體合并糖尿病情況、供—受體CMV匹配性、受體輸血史、肺移植中心規(guī)模，供—受體身高匹配程度、受體肺移植年齡、受體心肺功能、肌酐和膽紅素水平等因素是影響肺移植患者死亡的獨立風(fēng)險因素。對術(shù)后5年肺移植遠期死亡患者進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年內(nèi)并發(fā)BOS和急性排異情況、肺移植中心規(guī)模、供—受體體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)匹配程度、受體肺移植年齡及受體心肺功能依然是影響患者中、遠期預(yù)后的獨立風(fēng)險因素，而肺再移植不再成為影響患者死亡的獨立風(fēng)險因素。對生存期超過10年的肺移植患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，供—受體BMI匹配程度、肺移植中心規(guī)模、術(shù)后肌酐水平成為影響患者移植術(shù)后遠期生存的主要因素。

對731例成人肺再移植登記病例統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，接受肺移植的歷史時期、肺移植中心規(guī)模、受體高血壓史、供體身高及接受肺再移植時受體疾病進展程度成為影響患者生存的獨立風(fēng)險因素。在對肺移植后5年內(nèi)進行肺再移植患者進行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，單肺移植、女性受體、年老供肺、年輕受體等因素可能是進行肺再移植的獨立風(fēng)險因素[1-4]。

四、 術(shù)后排異

據(jù)ISHLT數(shù)據(jù)顯示，約有28.9%的肺移植患者在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)過至少1次急性排異反應(yīng)。在慢性移植排異方面，患者在術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生率約為50%，而術(shù)后10年內(nèi)的發(fā)生率升至76%。在對463例肺再移植患者的研究中發(fā)現(xiàn)，有28.5%的患者肺再移植術(shù)后1年中出現(xiàn)過至少1次急性排異反應(yīng)。術(shù)后5年內(nèi)，約有65%的肺再移植患者出現(xiàn)慢性排異。目前認為慢性排異的發(fā)生與肺移植原發(fā)疾病和抗排異藥物使用無明顯相關(guān)性。

五、 肺再移植可利用的新技術(shù)

體外肺支持(extra corporeal lung support，ECLS)能夠提供患者在肺移植等待期內(nèi)短期的血氧支持。典型的技術(shù)代表為體外膜式氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)，該技術(shù)被用于肺移植過渡期的支持治療已有較長的歷史。研究表明，傳統(tǒng)ECMO較機械通氣治療成人呼吸衰竭的效果并無顯著性優(yōu)勢，而且可能存在更高的并發(fā)癥發(fā)生率。近年來發(fā)展出的改良型ECMO和微型化ECMO為這項技術(shù)在肺移植或肺再移植過渡期治療的應(yīng)用帶來了新的希望。多項研究表明，患者在肺移植過渡期使用改良型ECMO后病死率為10%～50%。雖然改良型ECMO技術(shù)在肺移植過渡期使用的有效性和安全性尚不確切，但研究證據(jù)也顯示，伴隨ECMO治療過程中的持續(xù)鎮(zhèn)靜、臥床制動可能是降低ECMO治療效果的重要因素。通過改善ECMO使用中的這些不利因素，有可能提高ECMO在患者肺移植等待期內(nèi)使用的有效性和安全性[6，7]。

體外肺灌注(exvivolung perfusion，EVLP)主要用于在體外環(huán)境下進一步修復(fù)供肺，提高供肺質(zhì)量和利用率[8-10]。EVLP最早起源于生理學(xué)研究中的孤立肺灌注模型，于2000年首次用于心臟死亡供者(circulatory death donors，DCD)肺移植術(shù)前供肺評估，隨后該技術(shù)被用于邊緣供肺的挽救性修復(fù)。隨著世界范圍內(nèi)，特別是中國腦死亡供者(brain death donors，DBD)和DCD的發(fā)展，供肺來源及質(zhì)量呈現(xiàn)多樣化，臨床中理想標(biāo)準的供肺越來越難以獲取，邊緣供肺成為常態(tài)。EVLP能在體外緩解供肺水腫，改善供肺小氣道陷閉，抑制炎癥反應(yīng)并促進分泌物排出，由此提高邊緣供肺的使用率并有可能改善肺移植預(yù)后。該技術(shù)的主要思路是在體外通過機械通氣促進肺不張區(qū)域復(fù)張，提高灌注液膠體滲透壓減輕供肺水腫，利用糖皮質(zhì)激素灌注或白細胞過濾技術(shù)抑制炎癥反應(yīng)，可經(jīng)過一定時間體外修復(fù)后再次評估供肺質(zhì)量。EVLP目前主要包括Lund、Toronto、Hannover-Madrid三大技術(shù)方向，上述不同技術(shù)在調(diào)整供肺保存溫度、修復(fù)時間、灌注液成分、灌注速度等因素方面各有優(yōu)勢。EVLP技術(shù)的總體有效性已得到初步驗證，僅多倫多大學(xué)經(jīng)EVLP供肺修復(fù)后肺移植就超過100例，其他肺移植中心累計也有100余例的使用報道。在中國DBD和DCD供肺質(zhì)量總體偏低的背景下，利用EVLP技術(shù)借助國外建立肺修復(fù)中心的模式，有希望在肺移植或肺再移植進行前改善供肺質(zhì)量，提高供肺利用率。

六、 總結(jié)

肺再移植經(jīng)歷了過去20年的發(fā)展，患者預(yù)后不斷得以改善。世界范圍內(nèi)肺再移植開展量和所占比重逐年上升，但絕對量依然偏小。目前中國部分醫(yī)療中心的胸外、麻醉和呼吸等學(xué)科的技術(shù)實力已接近甚至超越國際先進水平，但與國外先進機構(gòu)相比，我國肺移植和肺再移植事業(yè)嚴重落后。就單純手術(shù)技術(shù)而言，國內(nèi)位居前列的胸外科均有實力完成肺移植或肺再移植手術(shù)，也許真正制約肺移植或肺再移植在國內(nèi)發(fā)展的原因在于多學(xué)科專業(yè)團隊建設(shè)、供肺和受體登記制度、醫(yī)療衛(wèi)生資源分配及醫(yī)療費用較高等方面所存在的一些問題。

肺再移植雖然是肺移植后CLAD唯一有效的治療手段，但也應(yīng)注意到，肺再移植是影響肺移植患者生存的不利因素。如何降低初次肺移植后慢性排異發(fā)生、延長移植肺使用壽命、在必要性上降低肺再移植發(fā)生率，將是肺移植領(lǐng)域更加重要的研究方向。

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Progressoflungre-transplantationtreatment

ZhouWenyong,CaoKejian.

DepartmentofThoracicSurgery,ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200030,China

CaoKejian,Email：caokejian@hotmail.com

Lung re-transplantation is the ultimate treatment of chronic lung allograft dysfunction (CLAD) after initial lung transplantation. The total number and proportion of lung re-transplantation are relatively small around the world, but it has become more frequent in recent years. Survival after lung re-transplantation has improved over time, but still lags behind that of initial lung transplantation. This review focused on the topic of lung re-transplantation and incorporated several new related analyses from the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT).

Lung re-transplantation; Prognosis; Chronic lung allograft dysfunction; International Society for Heart and Lung Transplantation

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.10

國家自然基金項目(81700092)；中國博士后科學(xué)基金面上項目(2016M601603)；上海市衛(wèi)計委局青課題(20174Y0234)

200030 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科

曹克堅，Email：caokejian@hotmail.com

2017-09-20)

周珠鳳)

周文勇，曹克堅. 肺再移植治療的進展[J].中華胸部外科電子雜志，2017,4(4)：244-248.