孫益峰 唐東方 高文 李志剛

早期和淺表性食管鱗狀細(xì)胞癌的內(nèi)鏡下治療進(jìn)展

孫益峰1唐東方2高文2李志剛1

· 綜述 ·

早期食管癌是指局限于食管黏膜和黏膜下層的腫瘤，不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，食管癌的早期診斷率不斷提高；應(yīng)用內(nèi)鏡下微創(chuàng)技術(shù)治療早期食管病變，不僅能獲得與傳統(tǒng)外科手術(shù)同樣的治療效果，而且操作簡單、安全、風(fēng)險小，明顯提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量，代表了早期食管癌和癌前病變的診療方向。

食管早期病變； 食管鱗狀細(xì)胞癌； 內(nèi)鏡治療； 早期診斷； 適應(yīng)證； 并發(fā)癥

食管癌發(fā)病率在全球范圍居惡性腫瘤第8位[1]，我國以食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)為主，占食管癌的90%以上[2]。對于食管早癌(食管早期癌和癌前病變)，過去多采用外科手術(shù)及定期內(nèi)鏡隨訪，給患者帶來較大的創(chuàng)傷及一定的精神負(fù)擔(dān)。隨著內(nèi)鏡設(shè)備的不斷更新和技術(shù)的不斷完善，早期癌及癌前病變的內(nèi)鏡下治療已作為一種微創(chuàng)治療方法，被廣泛應(yīng)用于臨床[3]。目前食管早癌內(nèi)鏡下治療主要包括以下三類：無標(biāo)本治療(射頻、冷凍、氬氣電凝)、小標(biāo)本的內(nèi)鏡下黏膜切除(endoscopic mucosal resection，EMR)和完整標(biāo)本的內(nèi)鏡下黏膜下切除(endoscopic submucosal dissection，ESD)[4-6]。

一、 胃—食管癌前病變及早期癌共識

胃—食管正常黏膜發(fā)生癌變是一個長期慢性的過程，需經(jīng)歷癌前病變等發(fā)展階段。異型增生作為癌前病變的一種，是癌變的必經(jīng)之路，分為輕、中、重度三個級別。世界衛(wèi)生組織(Worth Health Organization，WHO)建議用上皮內(nèi)瘤變代替異型增生和原位癌，將上皮內(nèi)瘤變分為兩級，即低級別(low grade intraepithelial neoplasia，LGIN)和高級別(high grade intraepithelial neoplasia，HGIN)。LGIN相當(dāng)于輕度和中度異型增生，HGIN相當(dāng)于重度異型增生和原位癌[7, 8]。1999年，日本食管癌分型對早期食管癌定義為局限于黏膜層及黏膜下層并無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌[9]。但隨后的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤局限于黏膜層時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率幾乎為零，而當(dāng)腫瘤侵犯到黏膜下淺層時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為21%～29%，侵犯到黏膜下深層時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為50%～76%。因此，目前認(rèn)為僅局限于黏膜層的ESCC為早期ESCC，而侵犯到黏膜下層的ESCC則歸于淺表食管癌(superficial esophageal cancer)范疇[10]。

近年來，亞洲國家尤其是日本與西方國家在胃食管癌及癌前病變的病理學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)上存在極大的分歧。為了解決這一病理學(xué)診斷上的差異，2000年由日本和西方病理學(xué)家共同發(fā)表了消化道腫瘤維也納分類，使東西方在消化道腫瘤病理學(xué)診斷方面達(dá)成了一致，并在2002年進(jìn)行了修訂(表1)[11]。早期食管癌根據(jù)病變在黏膜層和黏膜下層內(nèi)浸潤的最大深度可進(jìn)一步分期：局限于黏膜層者稱為M期，浸潤至黏膜下層未達(dá)固有肌層者稱為SM期；對M期及SM期癌又進(jìn)行如下細(xì)分：病變局限于黏膜上皮表層者為M1期；浸潤至黏膜固有層者為M2期；浸潤至黏膜肌層但未突破黏膜肌層者為M3期；腫瘤浸潤至黏膜下層的上、中、下1/3者分別稱為SM1、SM2及SM3期癌，其中將病變浸潤至黏膜下層但距黏膜肌層200 μm以內(nèi)者稱為SM1期癌[11-13]。

表1 胃腸上皮腫瘤的維也納分類(2002年修訂)

二、 早期ESCC及癌前病變診斷手段

早期ESCC一般無癥狀，體檢時才能發(fā)現(xiàn)，是否采用內(nèi)鏡下治療消化道早期癌和癌前期病變，關(guān)鍵在于確定病變的浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管浸潤，目前可通過色素內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、窄帶內(nèi)鏡及放大內(nèi)鏡等進(jìn)行判斷。

早期食管癌內(nèi)鏡下表現(xiàn)特征：①食管黏膜顏色的改變，黏膜可呈斑片狀發(fā)紅或發(fā)白，邊界欠清晰；失去正常黏膜的亮度；②食管黏膜形態(tài)的改變，病灶處微隆起或凹陷，亦有完全平坦型，黏膜比較粗糙，周圍可伴有小結(jié)節(jié)或糜爛，質(zhì)脆，易出血；③病變黏膜血管紋理發(fā)生改變，黏膜下血管網(wǎng)紊亂或消失[14]。根據(jù)食管黏膜病變，早期ESCC目前應(yīng)用較廣泛的內(nèi)鏡分型為“巴黎形態(tài)分型”(表2)：突起型(0～Ⅰ型)、平坦型(非突起和凹陷型，0～Ⅱ型)和凹陷型(0～Ⅲ型)三類，或者稱為息肉型、潰瘍型以及平坦型[8]。

表2 腸上皮腫瘤的內(nèi)鏡巴黎分型

1. 染色內(nèi)鏡：正常成熟非角化食管鱗狀上皮細(xì)胞含有大量糖原，遇碘后呈棕褐色，由于食管癌細(xì)胞內(nèi)糖原含量減少甚至消失，因此碘染后相應(yīng)部位呈淡染或不著色。染色內(nèi)鏡可以提高ESCC的診斷陽性率，簡單有效、敏感度高；但會出現(xiàn)胸痛、過敏反應(yīng)、誤吸等不良反應(yīng)。

2. 窄帶內(nèi)鏡(narrow band imaging，NBI)：也稱為光學(xué)染色內(nèi)鏡，能清晰顯示食管黏膜淺表血管形態(tài)和淺表結(jié)構(gòu)。研究證明NBI對于食管早癌的敏感性與碘染色相當(dāng)，窄帶內(nèi)鏡具有操作簡單、無過敏等優(yōu)點，已逐漸取代染色內(nèi)鏡成為篩查食管早癌的重要手段[15]。窄帶內(nèi)鏡與放大內(nèi)鏡結(jié)合可進(jìn)一步預(yù)測食管早癌的侵犯深度，為臨床提供了極大的便利。但NBI診斷假陽性偏高，容易低估病變范圍且價格昂貴、學(xué)習(xí)曲線長。

3. 放大內(nèi)鏡：在國內(nèi)幾個大的研究中心已普及?？蓪⑹彻荀[狀上皮放大100倍觀察到食管鱗狀上皮內(nèi)乳頭狀微血管袢(intra-epithelial papillary capillary loop，IPCL)[16]，放大內(nèi)鏡觀察正常食管黏膜的IPCL表現(xiàn)為紅色逗點狀，當(dāng)發(fā)生食管早期鱗癌時，腫瘤部分?jǐn)U張的異常血管密集增生，此時可通過NBI加放大內(nèi)鏡觀察IPCL狀態(tài)，對于早期ESCC及癌前病變用電子染色內(nèi)鏡及放大內(nèi)鏡下觀察，結(jié)合病變區(qū)域背景著色情況進(jìn)行病變的診斷，并以此初步判定病變范圍及浸潤深度。

4. 熒光內(nèi)鏡(autofluorescence imaging，AFI)：AFI 對于淺表病變的診斷敏感度高于普通內(nèi)鏡，低于Lugol’s染色和NBI，在食管癌評估中其作用不如在氣道早癌中重要[17]。

5. 內(nèi)鏡超聲檢查(endoscopic ultrasono-graphy，EUS)：可用于評估早期ESCC浸潤的深度及周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。有研究[18]報道，高頻超聲對于區(qū)分浸潤至黏膜層或黏膜下層的準(zhǔn)確率可達(dá)75%～95%；EUS對于食管癌淋巴結(jié)分期的診斷準(zhǔn)確率為68%～86%。EUS檢查時食管癌病變部位的食管壁呈低回聲，根據(jù)食管壁各層結(jié)構(gòu)的變化，進(jìn)而判斷病變浸潤深度；但不同的操作者往往會判斷出不同的結(jié)果，診斷一致性偏低。因此，EUS在評估淺表型食管癌中的主要作用還是剔除有明顯黏膜下侵犯的病例。

6. 影像學(xué)檢查：上消化道鋇餐檢查對早期ESCC及癌前病變的診斷意義不大，在EUS檢查前可予CT或PET-CT掃描檢查，初步判斷早期ESCC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

三、 內(nèi)鏡治療適應(yīng)證

ESCC的內(nèi)鏡下治療目前主要為EMR和ESD，而其治療選擇主要取決于病變分期。一般而言，重度不典型增生、M1和M2病變局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低，可行內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療；然而病變浸潤深度達(dá)黏膜下層(SM2和SM3)的患者，一般建議行外科手術(shù)。浸潤達(dá)黏膜肌層(M3)或黏膜下層的上1/3(SM1)可考慮行內(nèi)鏡手術(shù)治療?？梢娋_判斷病變浸潤深度是制定臨床治療策略的關(guān)鍵[18]。

1. 絕對適應(yīng)證：內(nèi)鏡下治療不能行淋巴結(jié)清掃，因此對沒有或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險極低的患者才采用內(nèi)鏡下治療。由于癌前病變沒有淋巴結(jié)及脈管轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，并且癌變風(fēng)險大，所以食管癌前病變是內(nèi)鏡下治療的絕對適應(yīng)證。

食管早期癌M1、M2期中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均在5%以下，M1或M2期癌行內(nèi)鏡下治療后淋巴結(jié)及再發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的報道極少，內(nèi)鏡下治療比外科食管癌根治術(shù)的并發(fā)癥少。因此，推薦M1或M2期癌，侵占食管周徑2/3以下的為內(nèi)鏡下治療的絕對適應(yīng)證[19, 20]。

2. 相對適應(yīng)證：食管M3期癌淋巴轉(zhuǎn)移率約為9.3%、SM1期癌約為19.6%的可能性，推薦對于術(shù)前評估沒有明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的M3、SM1期癌為內(nèi)鏡下治療的相對適應(yīng)證。M3、SM1期患者術(shù)后應(yīng)對切除標(biāo)本仔細(xì)評估，若發(fā)現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險較大者應(yīng)追加食管癌根治術(shù)。

有報道稱M3或SM1期患者術(shù)前評估有如下表現(xiàn)：0～Ⅰ型或0～Ⅲ型，病變長度≥5 cm，組織學(xué)表現(xiàn)為低分化癌，有血管侵襲、INF-γ檢測陽性，以上有一項陽性者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險性增加即不推薦行ESD手術(shù)。食管黏膜缺損在2/3周以上者大多會發(fā)生食管狹窄，侵占食管周徑2/3以上的病例為內(nèi)鏡下治療的相對適應(yīng)證。對于食管SM2、SM3期癌，因發(fā)生轉(zhuǎn)移率(30%～56%)較高，故也不推薦內(nèi)鏡下治療[21]。

四、 內(nèi)鏡下治療效果及并發(fā)癥

一項Meta分析顯示，淺表食管癌ESD的整塊切除率明顯高于EMR，小樣本的淺表食管癌ESD整塊切除率甚至達(dá)到100%，而局部復(fù)發(fā)率EMR較高。但是也有研究發(fā)現(xiàn)ESD與EMR的整塊切除率無統(tǒng)計學(xué)差異[22, 23]。EMR和ESD的并發(fā)癥主要包括出血、穿孔、狹窄等。

1. 出血：術(shù)中及術(shù)后創(chuàng)面止血是預(yù)防遲發(fā)性出血的必要措施。內(nèi)鏡下止血方法包括局部注射高滲鹽水—腎上腺素乙醇、鈦夾夾閉血管止血、熱活檢鉗及氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation，APC)熱凝止血。交替鈦夾縫合創(chuàng)面的技術(shù)或許是預(yù)防術(shù)后遲發(fā)性出血的有效方法[24, 25]。

2. 穿孔：一般經(jīng)禁食、胃腸減壓、應(yīng)用抗生素等保守處理均能成功。較小的穿孔內(nèi)鏡下金屬鈦夾及尼龍繩輔助荷包縫合均可成功夾閉。近年開發(fā)的吻合夾(over the scope clip，OTSC)可以夾閉大直徑的穿孔，如內(nèi)鏡下夾閉失敗需手術(shù)修補(bǔ)。延遲穿孔被認(rèn)為與黏膜下剝離時電凝時間過長造成缺血性改變有關(guān)，最終導(dǎo)致消化道壁壞死，通常需要外科處理。

3. 狹窄：主要發(fā)生于食管、幽門或幽門前區(qū)。當(dāng)食管黏膜切除范圍>3/4管周，術(shù)后幾乎必然出現(xiàn)瘢痕性狹窄。有人建議早期預(yù)防性內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)直至創(chuàng)面愈合，但可能增加穿孔的危險。狹窄的處理有內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)和內(nèi)鏡下置放支架，近年來環(huán)周肌切開治療瘢痕性狹窄也在探索中。早期類固醇激素治療已被證明能有效防止術(shù)后狹窄[26]。

五、 與外科手術(shù)療效比較

我國早期食管癌以外科手術(shù)為主，目前內(nèi)鏡下EMR、ESD的微創(chuàng)治療正迅猛發(fā)展。日本學(xué)者幕內(nèi)博康等[29]報道早期食管癌EMR術(shù)和外科食管切除術(shù)療效對比，5年生存率分別是88.0%和95.2%。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡治療組患者術(shù)后總生存率和第3、4年生存率分別是94.1%和93.8%、84.6%，外科手術(shù)組患者術(shù)后總生存率和第3、4年生存率分別是95.5%和96.6%、87.5%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療效果相似[23, 28, 29]。但兩組術(shù)后隨訪達(dá)5年的患者少，故5年生存率的比較有待進(jìn)一步研究。鑒于手術(shù)后患者創(chuàng)傷大、痛苦多，難免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降；而EMR和ESD術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后患者痛苦小、并發(fā)癥少、生活質(zhì)量高。因此，比較患者的術(shù)后生活質(zhì)量，內(nèi)鏡治療較外科手術(shù)具有明顯的優(yōu)勢。

六、 早期食管癌內(nèi)鏡下診治前景和面臨的問題

早期食管癌越來越引起人們的重視，要提高早期癌檢出率，必須提高內(nèi)鏡診斷水平，不斷完善和規(guī)范內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)，相信隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，特別是內(nèi)鏡優(yōu)化聯(lián)合技術(shù)的發(fā)展，一定能夠快速提高我國早期食管癌的診斷水平。目前我國早期食管癌仍以手術(shù)治療為主，難免發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥和不適，使患者術(shù)后生活質(zhì)量下降。內(nèi)鏡下EMR和ESD的出現(xiàn)和迅猛發(fā)展使早期食管癌的內(nèi)鏡治療成為可能。目前EMR僅限于腫瘤直徑<2 cm的病變，ESD則能實現(xiàn)較大病變的一次性大塊剝離，病變局部的殘余癌灶和復(fù)發(fā)率也較低，因此EMR將逐漸被ESD所取代，但ESD為內(nèi)鏡下操作，操作難度較大，學(xué)習(xí)曲線較長，使其推廣受到限制。ESD在早期食管癌的治療上具有諸多優(yōu)點，隨著內(nèi)鏡設(shè)備的發(fā)展以及遠(yuǎn)期人工智能的普及，ESD將是早期食管癌的主要手段和研究方向。

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Progressofendoscopictreatmentforearlyandsuperficialesophagealsquamouscellcarcinoma

SunYifeng1;TangDongfang2;GaoWen2;LiZhigang1.1

DepartmentofThoracicSurgery,SectionofEsophagealCancer,ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China;2DepartmentofThoracicSurgery,HuadongHospitalAffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai200040,China

LiZhigang,Email:dr_lizhigang@163.com

Early esophageal cancer confined to the esophageal mucosa and submucosa without lymph node metastasis, including intra-mucosal and submucosal cancers. With the development of endoscopic techniques, the early diagnosis rate is going on increase. The application of endoscopic minimally invasive techniques in the treatment of early esophageal lesions not only achieves the same therapeutic effect as traditional surgical procedures, but also has the advantages of simply, safety and low risk; obviously improves the postoperative quality of life, which represents the future direction.

Esophageal early lesions; Esophageal squamous cell carcinoma； Endoscopic treatment; Early diagnosis; Indication; Complications

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.09

200030 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科 上海交通大學(xué)食管疾病診治中心1；200040 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院胸外科2

李志剛，Email: dr_lizhigang@163.com

2017-09-20)

周珠鳳)

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