郭旭峰 朱蕾 孫益峰 楊煜 葉波 華榮 張曉彬 茅騰 李志剛

· 論著 ·

食管非上皮源性腫瘤的診斷和治療

郭旭峰 朱蕾 孫益峰 楊煜 葉波 華榮 張曉彬 茅騰 李志剛

目的探討食管非上皮源性腫瘤的診斷和治療方法。方法收集上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科2010年10月—2014年12月間連續(xù)收治的70例食管非上皮源性腫瘤患者的臨床及病理資料，結(jié)合隨訪情況進(jìn)行分析。結(jié)果食管非上皮源性腫瘤占同期食管腫瘤的3.9%(70/1 783)。70例食管非上皮源性腫瘤患者均行手術(shù)治療，其中66例單純行食管腫瘤切除術(shù)，4例行食管次全切除胃食管吻合術(shù)，圍術(shù)期死亡2例。隨訪至2017年7月，無失訪病例，除3例患者死于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移外，其余患者均生存良好。結(jié)論①食管非上皮源性腫瘤的臨床表現(xiàn)無特異性，難以通過臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷，影像學(xué)結(jié)合食管鏡及超聲內(nèi)鏡檢查可初步判斷其起源，明確診斷則須依靠術(shù)后病理及免疫組織化學(xué)檢測。②外科手術(shù)是其主要的治療手段，手術(shù)方式和徑路選擇應(yīng)根據(jù)具體腫瘤生物學(xué)行為和臨床特點(diǎn)而定。

食管非上皮源性腫瘤； 食管腫瘤切除術(shù)； 胃食管吻合術(shù)； 免疫組織化學(xué)

食管非上皮源性腫瘤(esophageal non-epithelial tumors，ENET)臨床少見，以往相關(guān)的系統(tǒng)性報(bào)道較少，工作中往往易被簡單地誤認(rèn)為食管平滑肌瘤甚至誤診為食管癌。錯(cuò)誤的診斷可能會(huì)影響到手術(shù)方式的選擇，甚至?xí)绊懙街委煵呗缘娜∩釓亩o患者帶來不同程度的危害。本文旨在通過回顧性分析70例ENET病例的臨床資料，探討ENET的診斷及治療方法，提高對該類食管疾病的認(rèn)識。

對象與方法

一、 臨床資料

2. 病例納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

(1) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前食管鏡聯(lián)合超聲內(nèi)鏡明確診斷為食管非上皮源性占位，但不做組織活檢；②經(jīng)規(guī)范的體格檢查和影像學(xué)檢查明確無其他部位器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③年齡≤75歲，一般狀況良好，心肺功能及其他臟器功能正常且能耐受胸部手術(shù)；④經(jīng)患者知情同意且同意選擇手術(shù)方案。

(2) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前食管鏡組織病理學(xué)檢查診斷為上皮源性腫瘤如鱗癌、腺癌等；②術(shù)前檢查證實(shí)存在食管以外其他部位器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③年齡>75歲，一般狀況差或合并其他重要臟器異常等手術(shù)禁忌證；④合并其他惡性腫瘤；⑤患者不接受治療方案。

二、 方法

1. 資料收集：復(fù)習(xí)70例ENET患者的病史、影像資料(包括食管內(nèi)鏡、頸部超聲、胸腹部強(qiáng)化CT、上消化道造影及腫瘤核素顯像)、檢驗(yàn)資料(血常規(guī)、生化指標(biāo)及血液腫瘤指標(biāo))、手術(shù)記錄及術(shù)后病理。

2. 免疫組織化學(xué)染色SP法檢測：選用細(xì)胞表面分化抗原117(CD117)、細(xì)胞表面分化抗原34(CD34)、波形蛋白(Vimentin)、平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin，SMA)和S-100蛋白(S-100)作為抗體，均購自上海生工生物工程有限公司。每例ENET患者病理標(biāo)本除外常規(guī)HE染色外，均行上述免疫組織化學(xué)指標(biāo)分析。

2.2 中耕除草 應(yīng)根據(jù)豆苗生育狀況及田間雜草多少而定進(jìn)行2～3次中耕。第一次中耕以第一片真葉出現(xiàn)時(shí)為宜，中耕深度不宜超過3.5厘米；第二次中耕可在出現(xiàn)3～4片復(fù)葉，子葉發(fā)黃時(shí)進(jìn)行，深度為4.5厘米；第三次中耕一般在苗高20厘米左右時(shí)，開花前進(jìn)行，宜淺耕，并結(jié)全培土，培土高度以略高于子葉節(jié)為準(zhǔn)。

3. 良惡性判定標(biāo)準(zhǔn)：遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)周圍臟器浸潤是判定惡性ENET最可靠的證據(jù)，核分裂數(shù)>10個(gè)/HPF也是高度惡性的有力證據(jù)[1]。缺少上述肯定的惡性指標(biāo)時(shí)，參照Miettinen等[2]提出的惡性食管間質(zhì)瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤直徑>5 cm、核分裂數(shù)>5個(gè)/ HPF、腫瘤性壞死、核異型性明顯、細(xì)胞豐富且生長活躍，僅有一項(xiàng)者為交界性，滿足兩項(xiàng)或以上者診斷為惡性。

4. 手術(shù)方式：包括單純腫瘤切除保留食管完整性及食管切除胃代食管術(shù)兩種方法?；颊咝g(shù)后隨訪采用門診復(fù)查、電話隨訪相結(jié)合。

結(jié) 果

一、 臨床特征和病理檢測結(jié)果

ENET占同期食管腫瘤的3.9%(70/1 783)。本組70例ENET患者中，男性 43例，女性 27例；年齡39～70歲。術(shù)后病理證實(shí)：食管平滑肌瘤55例；食管間質(zhì)瘤 5例，其中良性食管間質(zhì)瘤 3 例，惡性食管間質(zhì)瘤2 例；食管神經(jīng)鞘瘤3例；食管纖維脂肪瘤2例；食管顆粒細(xì)胞瘤1例(合并胸腺瘤)；食管脂肪肉瘤 2例；食管 B 細(xì)胞淋巴瘤 1 例；食管黑色素瘤1例。少見非平滑肌瘤 ENET 患者病理結(jié)果見圖1；食管黑色素瘤內(nèi)鏡下和術(shù)中大體標(biāo)本見圖2。

圖1 食管非上皮源性腫瘤患者病理檢測結(jié)果，HE染色×400。A:平滑肌瘤；B:間質(zhì)瘤； C:纖維脂肪瘤；D:神經(jīng)鞘瘤；E: 淋巴瘤；F:脂肪肉瘤

圖2 食管黑色素瘤食管鏡和術(shù)中大體標(biāo)本。A:食管距門齒34 cm處見腔內(nèi)新生物；B:腫瘤質(zhì)硬，表面呈黑色，4 cm×3 cm×3 cm

二、 免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果

以CD117、CD34、Vimentin、SMA和S-100作為抗體，陽性腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)呈棕黃色，>10%瘤細(xì)胞陽性表達(dá)為陽性，<10%瘤細(xì)胞陽性表達(dá)則為陰性。根據(jù)不同病種，患者術(shù)后病理免疫組織化學(xué)陽性指標(biāo)分布情況見表1。

三、 治療方式

70例ENET病例均采用手術(shù)治療，其中2例因術(shù)中腫瘤外侵明顯，與縱隔器官組織界限不清呈惡性生長，遂行腫瘤并部分食管切除胃食管吻合術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)均為惡性食管間質(zhì)瘤。1例術(shù)前即明確診斷為食管惡性黑色素瘤，行右胸上腹兩切口食管次全切除胃食管吻合術(shù)。1例患者行左頸右胸上腹三切口食管次全切除、食管胃頸部吻合術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為纖維脂肪瘤。其余66例患者均單純行食管腫瘤切除術(shù)，保留食管完整性。其中1例術(shù)前疑似診斷為纖維脂肪瘤患者，采用單純頸部切口完成瘤體完整切除而保留食管完整性(圖3)。

四、 隨訪及預(yù)后

截至末次隨訪，隨訪期為1～60個(gè)月，無失訪病例。1例惡性間質(zhì)瘤患者在術(shù)后4個(gè)月發(fā)生肝臟孤立性轉(zhuǎn)移，堅(jiān)持口服伊馬替尼(格列衛(wèi))生存良好。2例脂肪肉瘤患者因術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和肝臟轉(zhuǎn)移而死亡，1例惡性黑色素瘤患者術(shù)后11個(gè)月死于腫瘤轉(zhuǎn)移。其余病例隨訪至2017年7月均無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

表1食管非上皮源性腫瘤患者術(shù)后病理免疫組織化學(xué)陽性指標(biāo)分布情況

圖3 頸部入路切除食管纖維脂肪瘤手術(shù)。A:食管造影；B:胸部CT掃描圖像；C:食管鏡檢查；D:瘤體吐出；E:頸部取瘤；F:縫合食管

討 論

一、 ENET的分類

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)最新的食管腫瘤組織學(xué)分類[3]，食管腫瘤分為上皮源性腫瘤及非上皮源性腫瘤兩大類。食管上皮源性腫瘤臨床常見，中國以食管鱗癌最為多見，研究較多，診治規(guī)范。ENET發(fā)病率低，臨床研究甚少，主要分為良性腫瘤、惡性腫瘤及具有廣譜生物學(xué)行為的食管間質(zhì)瘤。良性腫瘤包括食管平滑肌瘤、脂肪瘤、顆粒細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤等；惡性腫瘤主要包括食管平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、黑色素瘤等。本組資料中，食管平滑肌瘤占同期 ENET病例的78.6%，與文獻(xiàn)[4]報(bào)道相近。認(rèn)真鑒別少見 ENET與食管平滑肌瘤及食管癌，對于規(guī)范診治 ENET有著重要意義。

二、 ENET患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)診斷

從臨床表現(xiàn)來看，15例少見ENET患者中，10例表現(xiàn)為進(jìn)食梗阻，2例腹部不適查體發(fā)現(xiàn)，1例以胸骨后燒灼感為主要癥狀，1例主訴嘔血，1例因體檢同時(shí)發(fā)現(xiàn)胸腺及食管下段占位(術(shù)后病理證實(shí)為縱隔A型胸腺瘤合并食管顆粒細(xì)胞瘤)?？梢?，ENET臨床表現(xiàn)與食管癌類似，并無特異性，診斷價(jià)值不大。

食管鏡及食管造影均為ENET患者術(shù)前常規(guī)檢查。本組患者術(shù)前均行食管鏡檢查，通過了解黏膜是否完整，有助于初步判定腫瘤是否來源于食管黏膜上皮。值得注意的是，食管鏡檢查時(shí)黏膜完整者不應(yīng)咬鉗活檢，以免造成黏膜與瘤體粘連緊密，術(shù)中剝離困難。但術(shù)前疑似ENET，尤其是胸部增強(qiáng)CT掃描呈現(xiàn)浸潤性生長狀態(tài)且高度懷疑惡性占位可能時(shí)，可以考慮食管超聲內(nèi)鏡(esophageal endoscopic ultrasonography，EUS)細(xì)針穿刺活檢以明確性質(zhì)[5]。同時(shí)，術(shù)前 EUS 檢查為鑒別ENET與縱隔腫瘤、血管畸形、淋巴結(jié)腫大以及食管惡性腫瘤提供了新的手段，EUS不僅能顯示腫瘤的大小，還能夠定位腫瘤起源的組織層隙，但遇到腫瘤較大時(shí)探頭難以通過。ENET患者食管造影多顯示為食管相應(yīng)部位充盈缺損、黏膜完整或離斷、管壁軟，多無明顯特異性，單純憑借食管造影檢查與食管癌較難區(qū)別，容易誤診。結(jié)合食管鏡、食管造影及胸部CT掃描檢查結(jié)果可以初步判斷食管占位的良惡性。

三、 食管纖維脂肪瘤的生長特點(diǎn)

食管纖維脂肪瘤是起源于頸部近咽食管開口黏膜下層的罕見良性ENET，腫物常常呈食管腔內(nèi)突入性生長。因其在ENET中相對特殊，此處單獨(dú)描述。食管纖維脂肪瘤屬少見的食管間葉源性腫瘤，占ENET的1%以下，其主要成分為分化成熟的間葉組織，除纖維外一般含兩種以上組織，包括脂肪、血管、平滑肌、橫紋肌、骨、軟骨、黏液及淋巴組織等[6]。因此，臨床上又稱間葉瘤或腔內(nèi)息肉型腫瘤。由于長期吞咽動(dòng)作與食管壁不斷地向下蠕動(dòng)，使腫瘤逐漸由頸部食管向下延伸至胸段食管腔內(nèi)，形成帶蒂的巨大息肉樣腫物[7]。該類患者食管鏡特征顯示為黏膜下巨大隆起，黏膜光滑完整，完全突入管腔內(nèi)，蒂部高位不易見、遠(yuǎn)端游離狀[7]。食管造影表現(xiàn)為巨大分葉狀充盈缺損，食管腔擴(kuò)張而非狹窄，位置高、蒂部不易見[7]。食管纖維脂肪瘤病程進(jìn)展緩慢，瘤體在食管腔內(nèi)偏于一側(cè)生長，食管腔代償性擴(kuò)張，雖然胸部CT掃描顯示瘤體巨大，然而吞咽困難癥狀并不顯著。隨著腫瘤逐步增大可產(chǎn)生壓迫癥狀，胸骨后悶脹隱痛。因瘤蒂受到巨大腫瘤下垂?fàn)坷虏贿m感，本組中圖3所示患者劇烈咳嗽或惡心時(shí)可逆行向口腔嘔出，亦可用手還納。

四、 ENET的治療

ENET治療以外科手術(shù)切除腫瘤為主，主要依據(jù)腫瘤大小、所在部位、腫瘤外侵程度及黏膜是否完整等因素來選擇手術(shù)徑路和方式。筆者根據(jù)自己單位的臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)幾點(diǎn)體會(huì)如下：①若腫瘤位于胸段食管，一般采用右胸入路，以便充分顯露食管。②頸胸交界處食管占位者，推薦先采用頸部切口探查，必要時(shí)可聯(lián)合部分胸骨正中切口來增加顯露。③食管纖維脂肪瘤雖瘤體較大，但因其起源于頸段食管且有帶蒂生長特點(diǎn)，手術(shù)徑路推薦優(yōu)先選擇頸部切口探查摘除腫瘤而非開胸手術(shù)。國內(nèi)也有學(xué)者報(bào)道經(jīng)左胸后外側(cè)切口探查，術(shù)中雖切開食管但發(fā)現(xiàn)仍無法完整暴露腫瘤上極，而被迫采用左胸左頸兩切口食管次全切、食管胃頸部吻合術(shù)[8]。④及時(shí)發(fā)現(xiàn)黏膜損傷并進(jìn)行修補(bǔ)，對于防止術(shù)后食管瘺極為重要。有文獻(xiàn)報(bào)道采用經(jīng)胃管注射亞甲藍(lán)液于食管腔較注入空氣法發(fā)現(xiàn)黏膜損傷更可靠[9]。⑤較小的破口采用可吸收線縫合，并用帶蒂胸膜或肌瓣加以覆蓋，修補(bǔ)效果更加確切。如黏膜損傷范圍較大時(shí)，不必勉強(qiáng)縫合，須行食管部分切除胃代吻合，以避免術(shù)后發(fā)生食管嚴(yán)重狹窄或因黏膜缺乏血供及肌層支撐而壞死致瘺。本組1例食管神經(jīng)鞘瘤患者因瘤體很大且與食管黏膜粘連緊密，術(shù)中分離腫瘤時(shí)造成大片黏膜破損，勉強(qiáng)縫合，術(shù)后第3天即經(jīng)胸管引流出胃液證實(shí)為食管瘺。該患者術(shù)后第12天因膿胸致降主動(dòng)脈分支出血，急診剖胸止血搶救無效死亡，應(yīng)引為教訓(xùn)。⑥胸腔鏡下切除腫瘤可大大減少部分適宜患者的手術(shù)創(chuàng)傷。隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的發(fā)展，多種內(nèi)鏡技術(shù)被應(yīng)用于ENET的診療；⑦經(jīng)黏膜下隧道內(nèi)鏡腫瘤切除術(shù)(submucosal tunneling endoscopic resection，STER)是在經(jīng)口內(nèi)鏡下食管括約肌切斷術(shù)(peroralendoscopicmyotomy，POEM)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的一項(xiàng)新技術(shù)，也是內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)的延伸。STER 適用于腫瘤直徑<4 cm、起源于固有肌層的 ENET[10-13]。STER通過在距病變上方3～5 cm處建立黏膜下隧道，逐步剝離充分暴露瘤體后，在內(nèi)鏡直視下完整剝離、取出腫瘤，最后用鈦夾封閉隧道口。但隧道技術(shù)相對復(fù)雜，需要有經(jīng)驗(yàn)的ESD專家進(jìn)行操作，且仍需進(jìn)一步研究以驗(yàn)證其可行性和有效性。

五、 ENET的病理診斷及預(yù)后

ENET因常規(guī)不作食管鏡活檢，所以術(shù)前很難給出定性診斷，其確切診斷主要依靠術(shù)后病理及免疫組織化學(xué)檢測。除外食管平滑肌瘤(SMA高表達(dá))、食管間質(zhì)瘤(CD117和CD34高表達(dá))及食管神經(jīng)鞘瘤(S-100高表達(dá))有固定蛋白高表達(dá)可資鑒別外，其余類型ENET并無特定蛋白表達(dá)標(biāo)志物，主要依賴病理組織學(xué)確診。

ENET的預(yù)后依據(jù)其腫瘤具體類型不同而表現(xiàn)不一，食管平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤、顆粒細(xì)胞瘤及纖維脂肪瘤多為良性，食管肉瘤及黑色素瘤均為惡性程度極高的腫瘤。食管間質(zhì)瘤是一種特殊類型的間葉源性腫瘤，具有從良性到惡性的廣譜生物學(xué)行為，鏡下所見可作為判定腫瘤良惡性的標(biāo)準(zhǔn)。一般來講，良性食管間質(zhì)瘤預(yù)后明顯好于惡性食管間質(zhì)瘤。目前，臨床上推薦術(shù)后給予口服格列衛(wèi)來控制消化道惡性間質(zhì)瘤病情，減緩其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

綜上所述，ENET 臨床少見，各類 ENET 又無各自較為鮮明的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)，因而導(dǎo)致既往食管平滑肌瘤的過度診斷，其確診需依靠病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢測。外科根治性切除是其主要治愈手段，但需要根據(jù)具體腫瘤生物學(xué)行為和臨床特點(diǎn)來合理選擇手術(shù)方式。

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Diagnosisandtreatmentoftheesophagealnon-epithelialtumors

GuoXufeng,ZhuLei,SunYifeng,YangYu,YeBo,HuaRong,ZhangXiaobing,MaoTeng,LiZhigang.

DepartmentofThoracicSurgery,SectionofEsophagealSurgery.ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China

LiZhigang,Email:dr_lizhigang@163.com

ObjectiveTo explore the principles of diagnosis and treatment of esophageal non-epithelial tumors (ENET).MethodsA retrospective study was conducted on 70 consecutive ENET patients from October 2010 to December 2014 in Shanghai Chest Hospital.ResultsENET accounted for 3.9% (70/1783) in esophageal tumors during the same period. Among the patients who were treated by surgery, 66 cases underwent resection of esophageal carcinoma; 4 cases underwent resection of esophagus and gastric anastomosis; 2 cases died in perioperative period. Followed up to July 2017, no cases were lost, and all cases were survival except 3 patients who died of tumor recurrence and metastasis.Conclusions(1) It was difficult to make diagnosis for ENET by clinical manifestations because these were not specific. It is helpful to estimate the tumor origin by radiographic, esophageal endoscopy and endoscopic ultrasonography, but definite diagnosis must rely on the postoperative pathology and immunohistochemistry. (2) Surgery was the main method for treatment and surgery style should be carefully taken according to the clinical characteristics and biological behavior of the tumor.

Esophageal non-epithelial tumors; Resection of esophageal carcinoma; Esophagus and gastric anastomosis; Immunohistochemistry

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.05

200030 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科 上海交通大學(xué)食管疾病診治中心

李志剛，Email: dr_lizhigang@163.com

2017-07-30)

周珠鳳)

郭旭峰，朱蕾，孫益峰，等.食管非上皮源性腫瘤的診斷和治療[J/CD].中華胸部外科電子雜志，2017,4(4)：218-223.