楊勇 王磊★ 楊家佳 蔣淑婉

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤臨床病理分析

楊勇 王磊★ 楊家佳 蔣淑婉

目的通過對(duì)血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）的臨床表現(xiàn)、鏡檢及免疫組化、鑒別診斷、分子遺傳學(xué)與免疫學(xué)進(jìn)展的總結(jié)，提高對(duì)AITL的認(rèn)識(shí)水平。方法回顧性分析2010年10月至2015年3月期間治療的8例AITL患者，對(duì)其臨床表現(xiàn)、鏡檢及免疫組化的結(jié)果進(jìn)行分析，并總結(jié)AITL的起源與發(fā)病機(jī)制、鑒別診斷、臨床治療與預(yù)后，以提高認(rèn)識(shí)水平。結(jié)果AITL患者男性多于女性，均有不同程度淋巴結(jié)腫大癥狀；淋巴結(jié)完全或部分破壞，胞質(zhì)透亮或淡染的腫瘤細(xì)胞灶性或彌漫性浸潤；可見R-S樣免疫母細(xì)胞及濾泡樹突狀細(xì)胞圍繞高內(nèi)皮血管周圍；特異性標(biāo)志物有CXCL13、PD-1、CD10、CXCR5和CDl54。結(jié)論AITL是一種少見的侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤，臨床預(yù)后差。好發(fā)于老年患者，男性略多于女性；鏡檢特征與特異性標(biāo)志物對(duì)診斷與鑒別診斷具有重要作用。

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤 臨床病理 免疫組化 鑒別診斷

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）是具有獨(dú)特病理表現(xiàn)的少見侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤。臨床可表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱伴體重減輕，多克隆性高球蛋白血癥等癥狀。AITL屬于外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），約占所有PTCL的15%～20%，約占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%～2%[1]。由于AITL發(fā)病率低，加之病理醫(yī)師對(duì)其病理特征認(rèn)識(shí)相對(duì)局限，易導(dǎo)致誤診的發(fā)生。因此，旨在提高對(duì)該病的臨床病理認(rèn)識(shí)水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2010年10月至2015年3月期間在揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院住院治療的AITL患者8例，以上患者均有詳細(xì)的臨床及病理資料，且均經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查證實(shí)，其中6例也經(jīng)南京與上海上級(jí)醫(yī)院會(huì)診確認(rèn)。

1.2 淋巴結(jié)取材及處理 選取腫大部位的淺表淋巴結(jié)，完整切除后全部送檢。切除后采用4%中性甲醛固定12h，取材時(shí)選取送檢淋巴結(jié)最大徑切開，常規(guī)HE制片后鏡檢。免疫組織化學(xué)染色采用SP法，按流程制片。所用免疫組化抗體有CD45RO、CD3、CD4、CD10、Bcl-6、CD21、CD34、CXCL13、PD-1、Ki-67、CD20和CD79α，試劑盒均購自基因科技（上海）有限公司，并嚴(yán)格按照說明書操作。

1.3 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 以陽性細(xì)胞＞25%定為免疫組織化學(xué)染色陽性；CD45RO、CD3、CD4、CD20、 CD21和CD79α定位于胞膜，CD10和CD34定位于胞膜/胞質(zhì)，Bcl-6和Ki-67定位于胞核，CXCL13和PD-1定位于胞質(zhì)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 8例AITL患者中男5例，女3例；年齡44～84歲，平均年齡68.75歲。各種臨床癥狀中，以上8例（100.0%）患者均有不同程度淋巴結(jié)腫大癥狀，5例（62.5%）患者伴有發(fā)熱、盜汗、體重下降、皮膚瘙癢、皮疹和肝脾腫大等臨床癥狀，缺乏特異性；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示，有2例（25.0%）患者實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯異常，其他6例（75.0%）患者有不同程度貧血、血小板減少、腎功能異常、肝功能異常、丙種球蛋白升高和血清CRP升高，同樣缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。淋巴瘤臨床分期：Ⅱ期2例（25.0%），Ⅲ期2例（25.0%），Ⅳ期4例（50.0%）。

2.2 病理檢查 （1）鏡檢：腫瘤形態(tài)多樣，鏡檢重復(fù)性差，特征性改變包括：①淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)通常完全破壞，部分病例可見殘存或萎縮的淋巴濾泡，可見擴(kuò)張的淋巴竇（見圖1）。②副皮質(zhì)區(qū)可見圓形或橢圓形、中等大小、胞漿透亮的腫瘤細(xì)胞彌漫或灶性浸潤，可見腫瘤細(xì)胞的核膜清晰（見圖2）。③可見有分枝狀增生的小靜脈，靜脈管壁增厚（見圖3），并可見有靜脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血管周圍見有胞漿透亮的腫瘤細(xì)胞（見圖4）。④淋巴結(jié)內(nèi)背景多樣性，散在數(shù)量不等的小淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞等，并可見少量R-S樣免疫母細(xì)胞（見圖5）。（2）免疫組化：瘤細(xì)胞圓形或橢圓形、中等大小、胞漿透亮，呈彌漫或灶性浸潤。CD45RO、CD3、CD4、CD10、Bcl-6、CXCL13和PD-1陽性表達(dá)（見圖6）；CD21顯示濾泡樹突狀細(xì)胞圍繞在內(nèi)皮腫脹血管周圍，呈網(wǎng)狀分布（見圖7）；CD34顯示腫瘤間可見呈分枝狀的小靜脈顯著增生；Ki-67高表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞增殖活性高；CD20和CD79α顯示背景細(xì)胞散在陽性表達(dá)（見圖8、9）。

圖1 淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全破壞，副皮質(zhì)區(qū)擴(kuò)大

圖2 瘤細(xì)胞呈圓形或橢圓形，胞漿透亮

圖3 小靜脈呈分枝狀顯著增生

圖4 血管內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹，周圍可見成團(tuán)的胞漿透亮的細(xì)胞

圖5 具有明顯核仁的R-S樣免疫母細(xì)胞

圖6 腫瘤細(xì)胞CD3彌漫陽性

圖7 CD21示濾泡樹突細(xì)胞呈網(wǎng)狀圍繞在內(nèi)皮腫脹血管周圍

圖8 腫瘤細(xì)胞CXCL13彌漫陽性

圖9 腫瘤細(xì)胞PD-1彌漫陽性

3 討論

20世紀(jì)90年代前，AITL被認(rèn)為屬于瘤前病變，其被稱為血管免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)?。ˋILD）。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)大部分病例中出現(xiàn)TCRγ基因重排，因而認(rèn)為其屬于T細(xì)胞淋巴瘤。在1992年的Kiel分類中，被定義為AILD型T細(xì)胞淋巴瘤，2年后的REAL分類中被命名為AITL并沿用至今[2]。

3.1 起源與發(fā)病機(jī)制 由于腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)CXCL13、PD-1、CD10、CXCR5、CDl54，目前研究認(rèn)為，AITL腫瘤細(xì)胞起源于αβCD4+/CD8-T細(xì)胞，屬于生發(fā)中心濾泡輔助性T細(xì)胞[3]。而AITL的發(fā)病機(jī)制目前無統(tǒng)一結(jié)論，有學(xué)者認(rèn)為與病毒感染所導(dǎo)致的免疫障礙相關(guān)，這是因?yàn)樵诨颊唧w內(nèi)常檢測(cè)到人類皰疹病毒4（EBV4）與人類皰疹病毒6B（HHV6B）。Dunleavy等[4]則提出EBV致病假說，即EBV陽性的B細(xì)胞作為抗原遞呈細(xì)胞，將與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ相結(jié)合的EBV相關(guān)抗原（LMP-1、EBNA-1）遞呈給T細(xì)胞，并與T細(xì)胞受體（TCR）結(jié)合，B細(xì)胞配體B7上調(diào)后與表面抗原CD28相結(jié)合，激活CD4+Th細(xì)胞同時(shí)分泌CXCL13，CXCL13與表達(dá)CXCL5的B細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞增生活化，最終導(dǎo)致濾泡樹突細(xì)胞增生、血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、異常蛋白血癥與B免疫母細(xì)胞增生等。

3.2 臨床表現(xiàn) AILT多見于60～70歲老年患者，其中以男性多見。該病臨床起病緩慢，多以發(fā)熱、皮疹以及淺表淋巴結(jié)無痛性腫大為首發(fā)癥狀，可伴或不伴有肝脾腫大。＞40%的患者還可出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、體重下降、胸腹腔積液和關(guān)節(jié)炎。就診時(shí)＞70%患者處于淋巴瘤臨床分期Ⅲ～Ⅳ期，其早期臨床表現(xiàn)多不典型，極易引起誤診[4-5]。Mourad等[5]通過對(duì)157例患者臨床癥狀總結(jié)得出，50%患者出現(xiàn)高丙種球蛋白血癥，65%的患者伴有貧血，66%患者出現(xiàn)乳酸脫氫酶增高，處于進(jìn)展期的患者占81%。本組8例AITL患者有2例（25.0%）患者實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯異常，其他6例（75.0%）患者有不同程度貧血、血小板減少、腎功能異常、肝功能異常、丙種球蛋白升高、血清CRP升高和血清CRP升高，臨床癥狀與實(shí)驗(yàn)室檢查均缺乏特異性指標(biāo)，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

3.3 鑒別診斷 AITL需與以下淋巴瘤相鑒別：（1）非特殊性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL-U）：該病也可出現(xiàn)炎性背景中見有胞漿透亮的腫瘤細(xì)胞與小血管增生，但不表達(dá)CXCL13、PD-1、CD10等濾泡輔助T細(xì)胞標(biāo)記，且未圍繞內(nèi)皮腫脹血管周圍的濾泡樹突細(xì)胞網(wǎng)。（2）霍奇金淋巴瘤（HL）：HL可出現(xiàn)R-S樣細(xì)胞及炎性背景，然而HL不見胞漿透亮的腫瘤細(xì)胞，也不見圍繞內(nèi)皮腫脹血管周圍的濾泡樹突細(xì)胞網(wǎng)以及分支狀小血管。（3）富于T細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤：該病可見形態(tài)呈免疫母細(xì)胞樣細(xì)胞分布于反應(yīng)性T小淋巴細(xì)胞內(nèi)，但不見圍繞內(nèi)皮腫脹血管周圍的濾泡樹突細(xì)胞網(wǎng)以及分支狀小血管，腫瘤細(xì)胞也不表達(dá)CXCL13、PD-1、CD10等濾泡輔助T細(xì)胞標(biāo)記。

3.4 臨床治療與預(yù)后 AITL屬于預(yù)后差的侵襲性的淋巴瘤，目前無統(tǒng)一的治療方案。多采用CHOP或美羅華加CHOP治療方案，但臨床療效并不滿意。由于臨床認(rèn)為AITL患者存在免疫異常，因而研究多集中在免疫異常的治療。Numata等[6]采用環(huán)孢素治療即取得了較為滿意的療效，可能與環(huán)孢素通過抑制T細(xì)胞活化，減少了細(xì)胞因子（如IL-2、IL-4、TNF-α）的產(chǎn)生，從而抑制了腫瘤細(xì)胞增生有關(guān)。Beckers等[7]報(bào)道了采用來那度胺（調(diào)節(jié)免疫與抗血管生成作用）治療AITL而獲得完全緩解的病例。由于AITL病例中存在EBV感染的B細(xì)胞，且這些B細(xì)胞與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，因而也有學(xué)者推測(cè)利妥普單抗對(duì)臨床治療可能有一定的效果[8]，但此觀點(diǎn)仍有待于臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)。

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ObjectiveTo summarize the clinical manifestation, microscopic examination and immunohistochemistry, differential diagnosis,molecular genetics and immunological progress of AITL,and improve the level of awareness about it.Methods8 patients with AITL who were treated between October 2010 and March 2015 were retrospectively analyzed. The results of clinical manifestation, microscopic examination and immunohistochemistry were analyzed.The origin,pathogenesis,diagnosis and clinical treatment of AITL were summarized.By that way to improve the level of awareness about AITL.ResultAITL patients were found more in men than women,and had varying degrees of lymphadenopathy symptoms;lymph nodes completely or partially destroyed,cytoplasm translucent or light stained tumor cell focal or diffuse in filtration;visible RS-like immune cells and follicular dendritic cells around the high endothelial endothelium;specific markers were CXCL13, PD-1, CD10, CXCR5 and CDl54.ConclusionAITL is a rare invasive T-cell lymphoma with poor clinical outcome.It is more likely to occur in the elderly patients,men slightly more than women;microscopic features and specific markers are very important in diagnosis.

AITL Clinicopathology Immunohistochemistry Differential diagnosis

225009 江蘇省揚(yáng)州友好醫(yī)院病理科（楊勇）225009 江蘇省揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院病理科（王磊 楊家佳 蔣淑婉）

*通信作者