王芝芩 李亞妤

ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害的中醫(yī)證型與腎臟病理指標(biāo)的相關(guān)性分析

王芝芩 李亞妤

目的探尋抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性小血管炎（AASV）腎損害中醫(yī)證型與腎臟病理的相關(guān)性，豐富中醫(yī)辨證分型的客觀依據(jù)。方法采用回顧性分析的研究方法，選取45例具有腎活檢病理資料的AASV腎損害住院病例，根據(jù)中醫(yī)證候兼夾情況分組研究。結(jié)果中醫(yī)證型調(diào)查結(jié)果顯示：虛證存在于所有病例中，但未發(fā)現(xiàn)單純虛證存在者，多兼夾濁瘀證，其次為風(fēng)濕證。各中醫(yī)證型組間，腎小球硬化程度及纖維性新月體比例均值依虛+風(fēng)濕證、虛+濁瘀+風(fēng)濕證、虛+濁瘀證組遞增，而細(xì)胞性新月體比例均值依虛+風(fēng)濕證、虛+濁瘀+風(fēng)濕證、虛+濁瘀證組遞減。各中醫(yī)證型組的BVAS積分由高至低依次為：虛+風(fēng)濕證、虛+風(fēng)濕+濁瘀證、虛+濁瘀證。結(jié)論通過比較AASV腎損害中醫(yī)各組腎臟病理指標(biāo)及BVAS積分推測：虛證代表疾病慢性化基礎(chǔ)，風(fēng)濕證代表疾病相對急性活動性病變，而濁瘀證代表疾病相對慢性化病變。

ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害 中醫(yī)辨證分型 腎臟病理

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性小血管炎（AASV）是一組自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)可累及多系統(tǒng)，因腎臟血供豐富，成為其受損最嚴(yán)重的臟器之一。目前AASV腎損害的西醫(yī)診斷有賴于ANCA的檢測及腎臟病理活檢，尤其腎臟病理結(jié)果對治療及預(yù)后具有重要意義，這在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已成共識。本研究希望采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腎臟病理資料以豐富中醫(yī)傳統(tǒng)的辨證依據(jù)，現(xiàn)將AASV腎損害中醫(yī)證型與腎臟病理的相關(guān)性研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取杭州市中醫(yī)院及桐廬縣第一人民醫(yī)院（2010年1月至2016年5月期間），確診為AASV腎損害且具有完整腎臟病理資料的45例住院病例。（桐廬縣第一人民醫(yī)院自開展腎穿刺活檢項(xiàng)目來，腎組織標(biāo)本均送檢杭州市中醫(yī)院腎臟病理科，故腎臟病理資料研究具有同質(zhì)性。） 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）臨床表現(xiàn)有多系統(tǒng)損害者。（2）血清ANCA陽性者（IIF+ELISA檢測方法）。（3）腎活檢病理符合局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎或新月體形成等損害者。（4）排除其他與小血管炎表現(xiàn)相類似的疾病者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、紫癜性腎炎、抗腎小球基底膜腎炎等）。

1.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)所收集病例的中醫(yī)四診資料及科室臨床經(jīng)驗(yàn)，參考鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]及相關(guān)文獻(xiàn)[3-5]，將AASV腎損害分為三種主要證型：虛證（包括氣虛、陰虛、陽虛、氣陰兩虛）、濁瘀證、風(fēng)濕證。（1）虛證：主證：腰膝酸軟，有少許泡沫尿（24h蛋白尿定量＜1g），氣短乏力，低熱盜汗。次證：頭暈耳鳴，手足心熱，咳嗽，咽干咽痛，體重減輕，易感冒，腹脹納呆，夜尿清長。舌脈：舌淡紫苔白，脈細(xì)澀、沉遲無力。（2）濁瘀證：主證：尿血明顯（肉眼血尿、鏡下異形紅細(xì)胞尿），咯血，痰中帶血。次證：腰痛、關(guān)節(jié)疼痛，痛處固定，皮膚瘀斑，肢體麻木，肌膚甲錯，唇甲紫暗，舌下脈絡(luò)瘀滯，腹痛便血。舌脈：舌紫暗或有瘀點(diǎn)，脈澀或細(xì)澀。（3）風(fēng)濕證：主證：尿多泡沫（24h蛋白尿定量≥1g），或明顯血尿。次證：面浮身腫，咳嗽痰粘，腰部困、重、痛，肌肉關(guān)節(jié)酸楚，惡風(fēng)發(fā)熱，皮疹。舌脈：舌淡紅，苔薄膩，脈弦滑。辨證符合主證，或符合≥2條次證，即可診斷。

1.3 方法 （1）收集資料：①收集入選病例的一般情況，包括年齡、性別、病程。②參考伯明翰血管炎活動性評分系統(tǒng)（BVAS積分），計(jì)算AASV腎損害的臨床病情活動積分。③收集腎活檢病理資料，腎組織標(biāo)本均行光鏡和免疫熒光檢查。光鏡：計(jì)算腎小球硬化比例、球性硬化比例、節(jié)段性硬化比例，計(jì)算新月體比例、細(xì)胞性新月體比例、細(xì)胞纖維性新月體比例、纖維性新月體比例、大新月體比例，計(jì)算毛細(xì)血管袢壞死性比例、包曼氏囊斷裂比例。系膜增生程度：用半定量方法表示，程度分為無（0）、輕度（1）、中度（2）、重度（3）。腎小管間質(zhì)：計(jì)算腎小管萎縮程度、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤程度、腎間質(zhì)纖維化程度，用半定量方法表示。根據(jù)鄒萬忠、王海燕主編的《腎活檢病理學(xué)》（第2版）[6]以病變面積為分級依據(jù)，腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、腎間質(zhì)纖維化分為無病變、局灶性、多灶性、大片狀、彌漫性萎縮，分別對應(yīng)程度分級無（0）、輕度（1）、中度（2）、重度（3）、極重度（4）；計(jì)算小管壞死比例（小管壞死病例數(shù)/腎活檢病例總數(shù)）。免疫熒光：根據(jù)免疫熒光程度分：寡免疫沉積（免疫熒光≤1+），免疫沉積（免疫熒光≥2+）。（2）病例分組設(shè)計(jì)：按中醫(yī)分型診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行辨證分型后，發(fā)現(xiàn)所有病例均存在虛證，但未發(fā)現(xiàn)單純虛證存在者，均兼夾濁瘀或風(fēng)濕證，故根據(jù)證型兼夾情況將病例分為3組：虛+濁瘀證組、虛+風(fēng)濕證組、虛+濁瘀+風(fēng)濕證組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 45例病例中，男21例，女24例，發(fā)病平均年齡（58.83±11.88）歲，中位病程4個月。根據(jù)中醫(yī)辨證分型分組后：虛+風(fēng)濕證15例（33.33%），虛+濁瘀+風(fēng)濕證9例（20.0%），虛+濁瘀證21例（46.67%）。45例腎臟活檢患者中，寡免疫沉積的患者占73.33%，93.33%的患者存在腎小球硬化，96.67%患者存在新月體形成，且大部分（76.16%）為大新月體，63.33%的患者存在毛細(xì)血管袢壞死，46.67%的患者存在包曼氏囊斷裂，36.67%的患者存在腎小管壞死。腎臟病理總體結(jié)果符合“寡免疫沉積性、壞死性新月體性腎炎”的特點(diǎn)。

2.2 中醫(yī)各組腎小球硬化情況 見表1。

表1 中醫(yī)各組間腎臟病理腎小球硬化情況比較（±s）

表1 中醫(yī)各組間腎臟病理腎小球硬化情況比較（±s）

注：與虛+風(fēng)濕證組比較，*P＜0.05

腎小球節(jié)段性硬化(n/均值)虛+濁瘀21/21(28.35±7.67)%*16/21(26.17±10.12)%*21/21(27.21±11.07)%*虛+濁瘀+風(fēng)濕9/9(24.10±8.65)%9/9(22.43±6.39)%9/9(25.98±9.45)%虛+風(fēng)濕12/15(20.14±3.68)%12/15(21.38±5.98)%11/15(19.91±4.52)%中醫(yī)分型腎小球硬化(n/均值)腎小球球性硬化(n/均值)

2.3 中醫(yī)各組新月體情況 見表2。

表2 中醫(yī)各組間腎臟病理新月體情況比較（±s）

表2 中醫(yī)各組間腎臟病理新月體情況比較（±s）

注：與虛+濁瘀證組比較，*P＜0.05

細(xì)胞性新月體(n/均值)中醫(yī)分型總新月體(n/均值)細(xì)胞纖維性新月體(n/均值)纖維性新月體(n/均值)虛+濁瘀21/21(54.10±21.20)%21/21(53.21±20.03)%虛+濁瘀+風(fēng)濕9/9(67.33±23.12)%12/21(16.87±13.10)%19/21(29.92±14.35)%10/15(26.54±7.49)%*7/9(36.40±15.67)%虛+風(fēng)濕13/15(54.19±14.23)%9/9(33.93±13.69)%7/9(27.97±9.45)%7/15(48.27±15.34)%*11/15(32.19±11.05)%

2.4 中醫(yī)各組其他病理情況 見表3。

表3 中醫(yī)各組間其他腎臟病理情況比較（±s）

表3 中醫(yī)各組間其他腎臟病理情況比較（±s）

腎小管壞死（n）虛+濁瘀17/21（9.02±5.34）%12/21（8.30±4.76）%19/216/21虛+濁瘀+風(fēng)濕6/9（15.63±10.24）%4/9（9.61±5.37）%8/96/9虛+風(fēng)濕6/15（8.05±5.67）%4/15（7.55±3.34）%12/155/15中醫(yī)分型毛細(xì)血管袢壞死（n/均值）包曼氏囊斷裂（n/均值）系膜增生（n）

2.5 AASV腎損害各中醫(yī)證型組BVAS積分情況 BVAS積分由高到低依次為：虛+風(fēng)濕證[（20.59±2.76）分]、虛+風(fēng)濕+濁瘀證[（17.56±3.12）分]、虛+濁瘀證[（16.38±4.33）分]。其中虛+風(fēng)濕證組與虛+濁瘀證組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

目前，腎臟病理已成為AASV腎損害診斷及指導(dǎo)治療的重要依據(jù)，國內(nèi)外研究顯示，在AASV腎損害病理表現(xiàn)中，纖維性新月體形成、腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化認(rèn)為是腎損害慢性化病變指標(biāo)；而毛細(xì)血管袢壞死、細(xì)胞性新月體形成、細(xì)胞纖維性新月體形成、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤提示急性病變。本資料調(diào)查顯示：腎小球硬化及纖維性新月體比例均值依虛+風(fēng)濕證、虛+濁瘀+風(fēng)濕證、虛+濁瘀證組遞增，而細(xì)胞性新月體比例均值依虛+濁瘀證、虛+濁瘀+風(fēng)濕證、虛+風(fēng)濕證中醫(yī)分型遞增，幾乎所有腎活檢的病例中均存在不同程度的腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化等慢性化表現(xiàn)，而虛證存在所有病例中。同時作者在統(tǒng)計(jì)中醫(yī)分型各組間的BVAS積分時發(fā)現(xiàn)，各組積分由高至低依次為：虛+風(fēng)濕證、虛+風(fēng)濕+濁瘀證、虛+濁瘀證。BVAS評分目前是國際上公認(rèn)的評判血管炎全身病情活動的臨床指標(biāo)，BVAS分值越高，提示臨床疾病越活動，故中醫(yī)各型病情活動度由高至低依次為虛+風(fēng)濕證、虛+風(fēng)濕+濁瘀證、虛+濁瘀證。綜上所述，作者推測風(fēng)濕證代表了AASV腎損害病情中急性活動性表現(xiàn)，而濁瘀證代表了相對慢性化的表現(xiàn)，而虛證代表了疾病慢性化的基礎(chǔ)。

探尋為何虛證存在所有AASV腎損害患者中，作者認(rèn)為與年齡、衰老及本身疾病均密切相關(guān)。因?yàn)殡S著年齡的增長，腎臟皮質(zhì)變薄及功能健全的腎單位減少，在腎活檢病理上，可表現(xiàn)為腎小球硬化，腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化，本資料發(fā)現(xiàn)所有AASV腎損害患者腎活檢病理中均存在不同程度的腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化等慢性化表現(xiàn)，故可以解釋虛證存在于所有病例中的原因。

中醫(yī)認(rèn)為“風(fēng)為陽邪、其性開泄、善行數(shù)變”，而“濕為陰邪、其性凝滯、纏綿難愈”，善行數(shù)變的風(fēng)邪與纏綿難愈濕邪相合為病，每使疾病在慢性過程中隱伏著較強(qiáng)的活動性變數(shù)，并在缺乏警覺的狀態(tài)下快速進(jìn)展。在病理上表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞增生活躍，細(xì)胞性新月體形成，毛細(xì)血管袢壞死及間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤等活動性炎癥的相關(guān)指標(biāo)，故合并風(fēng)濕證的患者腎病理急性活動性的病變較重。腎臟血供豐富，疾病侵襲時易發(fā)生瘀血病證。根據(jù)王永鈞教授的“腎內(nèi)微型瘕積”理論[7]，AASV腎損害的濁瘀證相當(dāng)于發(fā)生在腎臟的瘕積，在病理上表現(xiàn)為腎小球局灶、節(jié)段硬化，小管萎縮，間質(zhì)纖維化，纖維性性新月體，故合并濁瘀證的患者往往腎病理慢性病變較重。

AASV腎損害患者虛證基礎(chǔ)上多兼夾風(fēng)濕證與濁瘀證，加上“風(fēng)、濕、瘀”之邪本身多變性的特點(diǎn)及“虛、瘀、風(fēng)濕”互為因果的關(guān)系，使AASV腎損害病理表現(xiàn)復(fù)雜，在臨床上應(yīng)仔細(xì)甄別。追究本研究中為何未發(fā)現(xiàn)單純虛證者時，作者認(rèn)為與本研究選擇病例均為住院患者有關(guān)，AASV疾病發(fā)生是多伴有明顯腎功能損傷，大多已至疾病中晚期，提示AASV疾病的隱匿性，臨床存在延誤診斷的可能性，故在臨床診治疾病時應(yīng)提高警覺，使疾病早發(fā)現(xiàn)，早治療。本資料還發(fā)現(xiàn)大部分AASV腎損害患者就診時腎功能不全已很嚴(yán)重，但病理上仍存在一定的急性活動性表現(xiàn)，故仍有免疫抑制劑治療價(jià)值，應(yīng)不能放棄免疫抑制劑的治療機(jī)會，但同時患者腎小球硬化、腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化慢性化病變也比較明顯，且AASV腎損害患者多為老年人，提醒在臨床使用細(xì)胞毒藥物等免疫抑制劑時需注意藥物副作用及嚴(yán)重并發(fā)癥，此類患者應(yīng)酌情減量使用。

[1] 黎磊石,劉志紅．中國腎臟病學(xué)．北京:人民軍醫(yī)出版社,2008:1343-1362．

[2] 鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則．北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:111-115．

[3] 王麗,楊喜梅,竇存瑞,等． 22例ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害中醫(yī)證候特分析．中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2010,11(1):63-64．

[4] 李亞妤,俞東榮,王永鈞．慢性腎臟病3期腎虛證證候研究．中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(3):695-698．

[5] 王永鈞,周柳沙．進(jìn)一步提高慢性腎臟病的辨證水平．中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2010,11(2):95-97．

[6] 鄒萬忠,王海燕．腎活檢病理學(xué)．第二版．北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2009:52-54．

[7] 王永鈞,張敏鷗．痰瘀互結(jié)與腎內(nèi)微型徵積．中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2003,4(1):1-3．

ObjectiveTo explore the correlation between TCM syndrome type and renal pathology of ANCA associated small vessel vasculitis（AASV），and enrich the objective basis of TCM dialectical type.MethodsA retrospective analysis was used to study the AASV renal damage in 45 cases with renal biopsy.ResultsThe results of traditional Chinese medicine （TCM） investigation showed that：deficiency syndrome existed in all cases，but there was no simple deficiency syndrome，and more and more turbid blood stasis syndrome.the TCM syndrome type groups，the degree of glomerular sclerosis and fibrous crescents mean proportion according to deficiency syndrome and deficiency of rheumatism + + + phlegm stasis rheumatism syndrome and deficiency+ blood stasis group and increasing turbidity，cellular crescents mean proportion according to deficiency syndrome and deficiency of rheumatism + + + phlegm stasis syndrome and deficiency + rheumatism phlegm stasis syndrome group.the TCM syndrome types of BVAS points from high to low followed by：virtual+ rheumatism，deficiency + rheumatism + turbidity stasis，deficiency and turbid blood stasis syndrome.ConclusionsThrough the comparison of the AASV renal damage TCM kidney are pathological index and BVAS score that represents the deficiency of chronic diseases，rheumatic disease relative activity of the certificate on behalf of acute lesions，while the turbid stasis disease represents relative chronic lesions.

ANCA associated small vessel vasculitis with renal damage TCM dialectical type Renal pathology

311500 浙江省桐廬縣第一人民醫(yī)院（王芝芩）310007 杭州市中醫(yī)院（李亞妤）